Fibronectina Laminina Le cellule aderiscono alle matrici
extracellulari mediante recettori per il collageno, lamininina,
fibronectina etc, per cui i segnali vengono trasmessi dalla matrice
alla cellula
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I recettori della famiglia delle integrine collegano le
molecole extracellulari con il reticolo citoscheletrico Stretto
rapporto tra cellule ed ambiente esterno. La matrice extracellulare
pu Influenzare adesione, forma, Movimento ed espressione genica
cellulare
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La matrice extracellulare Membrana basale Tessuto connettivo
Matrice provvisoria Servono allorganizzazione, alle propriet
fisiche e alla funzione dei tessuti
La patologia della matrice extracellulare: Comprende
modificazioni quantitative e qualitative dei suoi componenti ma
anche la comparsa di materiali anomali come Ac. Ialuronico, C3,
lipidi Le masse ialine possono essere costituite da fibrina,
collageno, mucopolisaccaridi o amiloide
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Patologia del collageno E la proteina pi abbondante Rappresenta
1/3 delle proteine dellorganismo Funzione: Garantire lintegrit
dellorganismo e di riparare le lesioni Le anomalie conclamate
generalizzate sono rare Possono essere congenite, nutrizionali,
tossiche Le patologie localizzate sono frequenti e riguardano la
riparazione delle ferite
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Struttura del collageno 20 tipi di collageno Ciascuna molecola
costituita da tre catene alfa avvolte tra loro come in una fune
Sono stati identificate 38 diverse tipi di catene
polipeptidiche
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Collageni Le variet fibrillari di collageno conferiscono
resistenza ai tessuti I tipo: il principale collageno fibrillare,
da forza tensile ai tessuti (cornea e tendini) II tipo: si trova
nella cartilagine ialina delle articolazioni III tipo: formato da
fibrille pi sottili e sostiene gli organi dilatabili (vasi
sanguigni) Variet non fibrillari IV tipo:. Le sue molecole formano
tetrameri a X. Costituisce lo scheletro delle membrane basali I
tipi V, VI, IX e XII rivestono le altre fibre collagene
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Associazione di collageno tipo II e tipo IX in una matrice
cartilaginea Organizzazione della maggior parte delle fibre
componenti della ME dei tendini
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Cellule che secernono collageno: Fibroblasti Cellule muscolari
lisce Cellule epiteliali
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Idrossilazione Glicosilazione Transferasi Procollageno
Aggregazione delle triple eliche Cross-linking Lisil-ossidasi
Deaminazione ossidativa di Lys e Hyl La sintesi avviene tramite la
secrezione di piccoli precursori in grado di auto- assemblarsi e
coinvolge 13 enzimi ed un numero doppio di cofattori Lintero
processo soggetto ad errori Alcuni avvengono allinterno della
cellula, altri riguardano la fibra che si trova allesterno
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Il successo della sintesi del collagene dipende da una serie di
modificazioni Post-traduzionali: Allineanento delle 3 catene
Formazione della tripla elica Clivaggio di peptidi terminali non di
natura collagene Legame crociato covalente mediato dalla lisil
ossidasi Cu dipendente
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Difetti Genetici Le malattie congenite possono originarsi da
difetti: in geni che codificano il collageno in geni che codificano
gli enzimi attivi negli eventi post- traduzionali Sintomi a carico
degli organi le cui funzioni meccaniche dipendono dal collageno:
Ossa Articolazioni Cute Grosse arterie Valvola mitralica
Cristallino
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Malattie congenite Osteogenesis imperfecta Sindrome di
Ehler-Danlos I difetti delle catene polipeptidiche del collageno la
rendono una proteina strutturalmente incompetente che viene
demolita rapidamente allinterno ed allesterno della cellula
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Osteogenesis-imperfecta ( Osteopsatirosi o malattia di Lobstein
tipo I A trasmissione autosomica dominante Mutazioni in uno dei
geni del procollageno (Col1 A1 e 2) variabilit del quadro clinico
(anche 70 mutazioni) Le molecole anomale non formano la tripla
elica Sindrome di Vrolik tipo II, Sindrome di van der Hoeve,
Sindrome di Eddowes)
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Osteogenesis-imperfecta Gravit di quadri clinici variabili
Bassa statura Fragilit ossea Sordit Denti opalescenti (al
transilluminatore Deformazioni delle ossa lunghe Sclere di colore
blu
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Osteogenesis-imperfecta Gravit di quadri clinici variabili
Bassa statura Fragilit ossea Sordit Denti opalescenti (al
transilluminatore) Altri tipi di OI, si verificano raramente, sono
sottotipi della forma moderatamente grave (tipo IV). Le
complicazioni sono connesse ai problemi con le ossa deboli e
fratture multiple e possono comprendere: Perdita di udito (comune
in tipo I e III); Insufficienza cardiaca (tipo II); Problemi
respiratori e polmoniti a causa della deformit della parete
toracica; Problemi al cavo spinale o tronco cerebrale; Permanente
deformit.
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Osteogenesis imperfecta Tipo I: ritardo di accrescimento nel
50%, fratture ossee; cifosi e scoliosi con iperestesibilit
articolare, sclere bluastre e perdita dell'udito sia a difetto
neurosensoriale che a causa di anomalie ossee dell'orecchio medio e
interno. Talora si associa a dentinogenesi imperfecta. Tipo II:
fatale durante la vita intrauterina o nel periodo perinatale.
Fragilit ossea grave con fratture multiple che si manifestano nel
feto in utero. Tipo III: fratture alla nascita con deformazioni
progressive degli arti e cifoscoliosi, sclere normali, bassa
statura, dentinogenesi imperfecta Tipo IV: la forma clinicamente
meno grave, con statura normale o poco ridotta, fragilit ossea
moderata, fratture postnatali, sclere normali, udito normale,
deformit variabili. Talora si associa a dentinogenesi imperfecta La
malattia colpisce maschi e femmine con rapporto 1:1 e con incidenza
di 1/20-50.000 nati vivi.
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Osteogenesis imperfecta Malati Famosi Michel Petrucciani
Pianista Jazz Michael J Anderson Attore Nabil Shaban Attore He
Pingping Guinness World Records
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Sindrome di Ehler-Danlos comprende un gruppo clinicamente e
geneticamente eterogeneo di patologie a carico del tessuto
connettivo 11 varianti Lassit delle articolazioni Ematomi cutanei
Cute sottile ed iper-estensibile Problemi agli organi interni
Lesioni gravi: Rottura dellaorta e di altri organi cavi
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Sindrome di Ehler-Danlos Difetto molecolare riguarda gli enzimi
necessari per le modificazioni post-traduzionali dei collageni di
tipo I e III Classificazione e Tipi di EDS Classica (ex I e II)
Ipermobile (ex III) Vascolare (ex IV) Cifoscoliotica (ex VI)
Artrocalasia (ex VII a, VII b) Dermatosparassi (ex VII c) N.B.: La
differenziazione tra le forme non sempre netta e definita, infatti
possono essere presenti sintomi sovrapposti tra le varie forme.
forme pi comuni forma pi grave
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Sindrome di Ehler-Danlos Tipo Classico I principali sintomi
sono: Cute iperestensibile, vellutata, traslucida e sottile.
Cicatrici estese e caratteristiche (a "carta di sigaretta").
Pseudotumori molluscoidi. Ipermobilit e lassit articolare.
Lussazioni ed instabilit articolare. Scarso tono muscolare.
Comparsa di lividi a seguito di traumi anche minimi. Ereditariet di
tipo autosomico dominante per un difetto nei geni COLA541,
COLA5A2.
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Sindrome di Ehler-Danlos Tipo Ipermobile I principali sintomi
sono: Lussazioni ed instabilit articolare accentuata. Dolore
cronico, diffuso alle maggior parte delle articolazioni e frequenti
lussazioni, anche per traumi di minima intensit. Scarso trofismo
muscolare. Iperstensivit della cute. Possono presentarsi anche
disturbi cardiaci quale il prolasso della valvola mitralica. Ha un'
ereditariet di tipo autosomico dominante, la causa di questa forma
non ancora conosciuta.
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Sindrome di Ehler-Danlos Tipo Vascolare I principali sintomi
sono: Rottura spontanea o eccessiva fragilit delle pareti delle
arterie, che risultano ben visibili attraverso la cute traslucida.
Facilit di ematomi, anche per minimi traumi. Cute sottile ed
iperestensibile. Ipermobilit articolare (solitamente lieve) e volto
caratteristico. Esoftalmo. Possibile rottura di organi interni
molto irrorati (es: utero). Pneumotoraci spontanei. E' la forma pi
grave: la rottura spontanea di un'arteria o di un organo interno pu
causare il decesso del paziente per emorragia. Ereditariet di tipo
autosomico dominante. Difetto nel gene COL3A1.
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Sindrome di Ehler-Danlos Tipo Cifoscoliotico I principali
sintomi sono: Grave scoliosi congenita progressiva. Fragilit della
sclera oculare. Lassit delle articolazioni. Ipotonia muscolare.
Perdita della capacit di deambulazione. Lividi. Fragilit tissutale
Ha un' ereditariet di tipo autosomico recessivo dovuta ad un
deficit dell'enzima lisil-ossidasi ( o protein-lisina 6- ossidasi )
coinvolto nelle modifiche post-traduzionali della lisina, nelle
procatene alfa del collagene. ), modificazione del gene PLOD1
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Sindrome di Ehler-Danlos Tipo Artrocalasia I principali sintomi
sono: Grave lassit delle articolazioni. Lussazioni frequenti.
Ipotonia muscolare. Scoliosi. Bassa statura Ha un' ereditariet ti
tipo autosomico dominante ed dovuta ad un difetto nel gene COL1A1,
COL1A2.
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Sindrome di Ehler-Danlos Tipo Dermatosparassi I principali
sintomi sono: Grave fragilit cutanea. Cute iperestensibile. Faclie
formazione di ecchimosi e lividi. Ha un' ereditariet di tipo
autosomico recessivo ed dovuta alla mancanza del procollagene 1
N-peptidase per alterazione del gene ADAMST2
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Altri Difetti Genetici Forme latenti, frequenti Prolasso
valvolare mitralico Aneurismi aortici Osteoartrite Certe forme di
osteoporosi
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Difetti acquisiti Carenze Nutrizionali: Deficiente
idrossilazione da carenza di Vit. C (scorbuto) Collageno con
emivita breve (cadute dentali, sanguinamenti, deiscenza delle
cicatrici) Vit C Cofattore in reazioni di idrossilazione
ProlinaLisina - Cross-linking Fibre collagene difettose <
Idrossilazione
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Difetti di cross-linking Diminuito cross-linking Omocistinuria
: malattia genetica autosomica recessiva per mutazione di un gene
sul braccio lungo del cromosoma 21. Manifestazioni cliniche: un
fenotipo "marfanoide", con corporatura alta e sottile,
aracnodattilia, pectus excavatum, cifoscoliosi ed osteoporosi;
Danni al cristallino con miopia per lussazione del cristallino
Ritardo mentale (60% dei pazienti) e comportamenti schizofrenici.
Danni cardiovascolari: trombosi arteriose e venose, degenerazione
dell'aorta e delle grandi arterie, iperplasia e fibrosi dello
strato intimale dei vasi arteriosi e venosi. trombosi venosa
profonda complicata spesso da embolia polmonare e trombosi
arteriosa a livello coronarico, cerebrale e periferico.
lomocisteina blocca la formazione di legami crociati stabili
Eccessivo cross-linking: invecchiamento e diabete
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Difetti di cross-linking Eccessivo cross-linking:
invecchiamento e diabete
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Digestione ad opera di enzimi Normalmente le collagenasi sono
sotto il controllo di potenti inibitori Intervengono nel
catabolismo nel ricambio del collageno: Guarigione delle Ferite
Riassorbimento dellosso Patologie: Collagenasi prodotte da
fibroblasti, cellule infiammatorie, batteri Osteoartrite o artrosi
distruzione della matrice cartilaginea ialina Malattie della cornea
Collagenasi batteriche. Es: Clostridium hystoliticum (cangrena
gassosa)
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Altre Patologie Calcificazione del collageno: invecchiamento
tendini Alcaptonuria (ocronosi) per carenza di omogentisinico
ossidasi accumulo di ac. omogentisinico che denatura il collageno
artrite cronica progressiva Malattia ereditaria. La carenza
dell'enzima omogentisinico ossidasi, bloccando la demolizione di
fenilalanina e tirosina determina l'accumulo di pigmenti detti
alcaptoni.fenilalaninatirosina I segni caratteristici sono: Aspetto
bruno-azzurro della pelle, evidente sulla punta del naso, alle
orecchie, alle sclere. Artropatie diffuse. Presenza degli alcaptoni
nelle urine (di colore scuro e diventano nere se esposte alla luce
(si pu riscontrare nei pannolini dei lattanti). L'alcaptonuria non
incide sulla durata media della vita; l'interessamento delle
articolazioni l'aspetto pi grave e invalidante.
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Altre Patologie Epidermolisi bollosa: mancanza di fibrille di
ancoraggio- filamenti di collageno di tipo VII- tra membrana basale
e derma: 10-14 malattie genetiche della cute e delle mucose
caratterizzate da sviluppo di bolle in seguito a traumi anche
minimi Cicatrici interdigitali Contrattura delle articolazioni
Cicatrici corneali Infezioni croniche
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E prodotta da: fibroblasti e cellule muscolari lisce
Elastina
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Il collageno una tripla elica, formata da tre catene proteiche.
Nello spazio extracellulare formano fibre inestensibili Le catene
polipeptidiche di elastina formano fibre elastiche estensibili. La
differenza dovuta alle differenti sequenze aminoacidiche (2 lisina
+ 2 lisina desmosina ) Condivide con il collageno il cross-linking
e lenzima responsabile lisil-ossidasi
Sindrome di Marfan E una malattia autosomica dominante legata
al gene FBN1 sul cromosoma 15, che codifica per una proteina la
fibrillina, essenziale per la formazione delle fibre elastiche.
Senza il supporto della fibrillina molti tessuti sono deboli
(rottura dei vasi) Le manifestazioni sono a carico dello: Scheletro
(deformit della colonna vertebrale) Ipermobilit articolare Polmoni
Cuore e vasi sanguigni (prolasso mitralico) Caratterizzata da arti
insolitamente lunghi (aracnodattilia) Disturbi oculari
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Difetti acquisiti Elastosi solare o dermatoeliosi o dermatosi
attinica Invecchiamento Digestione ad opera di elastasi Enfisema
Veleni di serpenti Batteri (clostridium hystoliticum)
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Digestione ad opera di elastasi Enfisema Veleni di serpenti
Batteri (clostridium hystoliticum)
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Membrane basali Sono strati sottili di matrice extracellulare
specializzata che separano le cellule che la sintetizzano dal
tessuto connettivo: Epitelio Adipociti Cell. Muscolari Cell.di
Schwann Endotelio capillare
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Membrane basali
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Ispessimento patologico Riflette uno stato irritativo delle
cellule che producono la membrana basale Mucosa bronchiale dei
soggetti asmatici lamina vitrea Soggetti diabetici (mb
pericapillari) si formano prodotti della glicosilazione avanzata
(AGE Advanced glycosylation end-products) a carico delle
macromolecole della MB Soggetti affetti da porfiria Eccessive
assunzioni di Fenacitina ispessimento dei tessuti renali e
pararenali
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Proteoglicani Componenti di: Interstizio connettivale Membrane
basali Membrane cellulari Coinvolti nel: Riconoscimento cellulare
Adesione Crescita Mantengono liquidi nel Comp. Interstiziale
Proteggono le cartilagini dal carico meccanico Sintetizzati da
condrociti
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Patologia dei proteoglicani Patologia delle articolazioni
Degenerazione extracellulare della cartilagine: Artrite
degenerativa o artrosi Riduzione di proteoglicani Mixedema o edema
mucoso: dovuto allaccumulo di proteoglicani Ipotiroidismo avanzato
(accumulo di ac. Ialuronico nellinterstizio dei tessuti) Ma anche
nella malattia di Graves (mixedema pretibiale)