METODI STATISTICI PER LO STUDIO DELL’ASSOCIAZIONE
TRA DATI QUALITATIVI
Le tabelle rxc
Si consideri una popolazione le cui N unità siano classificate secondo le r modalità di un carattere X (esempio sesso) e le c modalità di un carattere Y (classi di età)
Y1 Y2 … Yj Yc
X1 p1.
X2 p2.
…
Xi pij pi.
…
Xr pr.
p.1 p.2 p.j p.c 1
jiij YXp Pr
Estraiamo da questa popolazione un campione di n unità e si ha
jiij YXfreqn
Y1 Y2 … Yj Yc
X1 n1.
X2 n2.
…
Xi nij ni.
…
Xr nr.
n.1 n.2 n.j n.c 1
Sulla base delle osservazioni campionarie vogliamo sapere se i
due caratteri X ed Y sono indipendenti
Observed
Peso assenza presenza Totale complessivo
normale 67 65 132
sovrappeso 21 23 44
obeso 9 26 35Totale complessivo 97 114 211
Reflusso gastro-esofageo
Esempio:Verificare l’ipotesi nulla di indipendenza tra reflusso gastro-esofageo e peso corporeo al livello di significatività dell’1%.
Distribuzione marginale di rigapi.
Distribuzione marginale di colonna p.j
Test di indipendenza
2
11
1 1
2
2 .~
cr
r
i
c
j ij
ijijn
Si utilizza una statistica test che è una sorta di distanza tra la tabella delle frequenze osservate nij e la tabella delle frequenze attese υij
nell’ipotesi di indipendenza
jiij
jiij
pppH
pppH
..1
..0
*:
*:
Per la legge del prodotto di due eventi indipendenti, la probabilità del prodotto pij è uguale al prodotto delle probabilità pi. per p.j
Generalmente le probabilità marginali non sono note. Occorre stimarle:
n
np
n
np j
ji
i.
..
. ˆ;ˆ
jiij ppn .. **Sotto H0:
r
i
c
j ji
jiij
jijiij
n
nnn
nnn
n
nn
n
n
n
nn
1 1 ..
2
..
2
....
*
*
*
Allora:
expectedassenza presenza Totale complessivo
normale 60.68246445 71.31753555 132sovrappeso 20.22748815 23.77251185 44obeso 16.09004739 18.90995261 35
97 114 211
(E-O) 2̂/Enormale 0.657706567 0.559627517sovrappeso 0.029503147 0.025103555obeso 3.124215287 2.658323534
7.054479607Chi quadrato(2)
non significativo v.critico 9.210.029385915
Reflusso gastro-esofageo
P-value
211
97132682.60
211
11444773.23
I gradi di libertà sono dati dal numero totale delle celle meno il numero di parametri stimati, ovvero 1 frequenza totale, r frequenze marginali di riga e c frequenze marginali di colonna:rc-1-r-c=r(c-1)-(c-1)=(r-1)(c-1)
Il chi quadro indica la misura in cui le frequenze osservate in ogni casella della tabella differiscono dalle frequenze che ci aspetteremmo se non ci fosse associazione fra i due caratteri.
Affinché si possa utilizzare il chi quadro e' indispensabile: a) che i dati siano indipendenti, cioe' nessun soggetto puo' apparire in più di una cella della tabella;b) che non più del 20 % delle frequenze attese nella
tabella può essere < 5 (altrimenti si deve usare il test esatto di Fisher);
c) nessuna cella deve avere una frequenza attesa < 1 (altrimenti si deve usare il test esatto di Fisher).
d) Non c’è alcuna ipotesi di normalità sulla distribuzione della popolazione di provenienza del campione. Per questo fa parte della famiglia dei test non parametrici
Abbiamo detto che per una tabella rxc il test si distribuisce approssimativamente come un Chi-quadro. Questa approssimazione è valida purché vi siano un numero sufficiente di g.l. Per tabelle 2x2, con 1 solo g.l., è meglio utilizzare un fattore di correzione per la continuità:
Correzione di Yates: consiste nel sottrarre 0.5 alla differenza tra frequenze osservate e attese in valore assoluto
21
1 1
2
2 .~5.0
r
i
c
j ij
ijijn
Test esatto di Fisher
Quando le dimensioni campionarie sono piccole, è possibile elencare tutte le possibili combinazioni delle osservazioni e quindi calcolare le probabilità esatte associate a ogni possibile combinazione di dati.
La probabilità totale a una coda o a due code di ottenere la tabella osservata o una più estrema è il valore di P associato all’ipotesi che i due caratteri siano indipendenti
Si consideri il seguente esempio:
Obs b1 b2a1 1 8 9a2 10 4 14
11 12 23
Exp b1 b2a1 4,3 4,7 9a2 6,7 7,3 14
11 12 23
Si deve usare il test esatto di Fisher
. tabi 1 8\10 4, exact
| col row | 1 2 | Total-----------+----------------------+---------- 1 | 1 8 | 9 2 | 10 4 | 14 -----------+----------------------+---------- Total | 11 12 | 23
Fisher's exact = 0.009 1-sided Fisher's exact = 0.007
Misure di rischio
L'associazione e' il grado di dipendenza statistica tra 2 o piu' eventi variabili;
Infatti l'associazione puo' essere:- causale o eziologica (il fumo di tabacco provoca
il cancro);- secondaria o indiretta (la bronchite cronica, causata
dal fumo, e' associata al cancro);- non causale o spuria o artificiale: e' determinata da
una circostanza esterna: o un fattore di confon-dimento o una distorsione della metodologia statistica usata.
Misure di rischioFacciamo l'esempio di due gruppi di soggetti (ad es. quelli con colesterolo alto e quelli con colesterolo basso), inizialmente sani, che esposti ad un fattore di rischio (colesterolemia alta) dopo un certo tempo sviluppano una malattia (cardiopatia).
Al termine del periodo di follow-up si avranno 4 categorie di soggetti: malati esposti (a), malati non esposti (c), non malati esposti (b) non malati non esposti (d):
Malato (M+) Non malato (M-) TotaleEsposto (E+) a=50 b=450 500
Non esposto (E-) c=25 d=475 500
La probabilità che un soggetto esposto sia malato è detta Incidenza o rischio assoluto: a/a+b, cioe' 50/500
Si consideri uno studio prospettico (1)
… oppure i risultati di un Trial (2)
Morti Non Morti Totale
Terapia
tradizionale (TT) 35 41 76
Terapia
Sperimentale (TS) 49 26 75
Rischio attribuibile individuale (RA)o Riduzione del Rischio Assoluto (RRA)
Rappresenta la quantita' di rischio supplementare attribuibile al fattore di rischio ( o alla terapia tradizio-nale):
(1) RA = IE+ - IE- = 0.10 - 0.05 = 0.05(il fattore di rischio aumenta il rischio del 5%)
(2) RA = I(TT) - I(TS) = 0.46 - 0.65= -0.19 (la terapia sperimentale aumenta il rischio di morte del 19%: si noti il segno negativo di RA)
Rischio Relativo (RR o risk ratio) Rapporto fra incidenza negli esposti e incidenza nei non esposti, cioe':
a/(a+b) 50/500 0.10RR = ________ = _______ = ___ =2 (1) c/(c+d) 25/500 0.05(cioe' gli esposti hanno un rischio doppio dei non esposti).
Se il valore e' attorno a 1 indica che il fattore non ha influenza nello sviluppo della malattia; se e' <1 indica che il fattore ha un ruolo protettivo, se e' >1 indica che esiste un'associazione tra fattore e malattia.
Rischio Relativo (RR o risk ratio) Rapporto fra incidenza negli esposti e incidenza nei non esposti, cioe':
a/(a+b) 35/76 0.46RR = ________= _______ = ___ = 0.71
(2) c/(c+d) 49/75 0.65(cioe' i pazienti trattati con terapia tradizionale hanno un rischio minore rispetto ai pazienti trattati con terapia sperimentale)
Se il valore e' attorno a 1 indica che le due terapie sono equivalenti; se e' <1 indica che la terapia al numeratore è più efficacese e' >1 indica che è meno efficace
Riduzione del Rischio Relativo (RRR) Rapporto fra incidenza negli esposti e incidenza nei non esposti, cioe':
RRR = 1-RR = 1- 0.71=0.29 (2) (cioe' i pazienti trattati con terapia sperimentale hanno un rischio del 29% più alto dei pazienti trattati con terapia tradizionale)
Rischio Relativo (RR o risk ratio)
Gli intervalli di confidenza per RR possono essere ottenuti tramite una trasformazione logaritmica
dccbaa
RRES
1111ln
RRESzRR lnln 2
Odds ratio o rapporto crociato (“Crude” OR)
Casi Controlli TotaleFattore di rischio presente 19 3 22
Fattore di rischio assente 17 11 28
Totale 36 14 50Odds è il rapporto della probabilità di essere caso rispetto alla probabilità di essere controllo
Il RR puo' essere calcolato correttamente solo negli studi longitudinali (insorgenza di una malattia nel tempo).
Odds ratio o rapporto crociato (“Crude” OR)
Negli studi caso-controllo si puo' ottenere una stima del rischio con il c.d. odds ratio:
Odds (f.r.presente)=(19/22)/(3/22)=19/3=6.3Odds (f.r.assente)=(17/28)/(11/28)=17/11=1.5OR = Odds (f.r.presente)/Odds (f.r.assente)= (a/b) / (c/d) = a d/b c =6.3/1.5=4.2
Odds ratio o rapporto crociato (“Crude” OR)
dcba
ORES1111
ln
ORESzOR lnln 2
Statistica di Mantel-Haenszel
Quando nello studio osservazionale interviene una variabile di confondimento occorre stratificare casi e controlli in funzione delle sue categorie.
Tabella di contingenza relativa all’i-esima categoria della v. di confounding
Casi
D+
Controlli
D-
Tot
E+ ai bi ai+bi
E- ci di ci+di
ai+ci bi+di
ED
Per ogni categoria della variabile di confondimento abbiamo un OR
ii
iii cb
daOR
jiperORORH
ORORORH
ji
k
:
...:
1
210
11111
iiiii dcbaw
Occorre verificare l’ipotesi nulla
Si utilizza un test Chi-quadro:
con pesi dati dall’inverso della varianza stimata del log dell’ORi:
2)1(
2
1
1
12 .~
log
log
k
k
ik
ii
k
iii
ii
w
ORw
ORw
Test di omogeneità
Se il test risulta non significativo, possiamo calcolare un OR globale
k
iiii
k
iiii
ncb
nda
OR
1
1
Test di associazione:
0:
0:
1
0
ORH
ORH
Procedura
1. 1. Calcolare
2. 2. Calcolare
3. 3. Calcolare
i
iiiii n
cabae
i
iiiiiiiii n
dbcadcbav
2)1(
1
2
112 .~
k
ii
k
ii
k
ii
MH
v
ea
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