Dr. Francesco Di MasiDr. Giustino Parruti
U.O. Malattie InfettivePresidio Ospedaliero di Pescara
Avellino, 22 Ottobre 2009Avellino, 22 Ottobre 2009
STUDIO RETROSPETTIVO SULLA LEISHMANIOSI VISCERALE IN ITALIA NEL QUINQUENNIO
2004-2008: ANALISI PRELIMINARE SUI PRIMI 100
CASI RACCOLTI.
IntroduzioneIntroduzione
La Leishmaniosi è una parassitosi causata da protozoi del genere Leishmania (Regno: Protista, Phylum: Sarcomastigophora, Classe: Zoomastigophorea, Ordine: Kinetoplastida)
Serbatoi dei parassiti sono varie specie di mammiferi (cane, ratto, volpe) infettati cronicamente
I vettori sono ditteri ematofagi (pappataci) di generi diversi (Phlebotomus nel “Vecchio Mondo” e Lutzomya e Psychodopygus nelle Americhe)
L’uomo è ospite definitivo accidentale e, in alcuni casi, puo’ fungere anche da serbatoio (in India)
IntroduzioneIntroduzione
Si distinguono 3 forme cliniche di Leishmaniosi:• Cutanea (del Vecchio Mondo)• Muco-cutanea• Viscerale (Kala-azar)
IntroduzioneIntroduzione
I ceppi all’interno di una specie sono differenziati in base al patrimonio enzimatico (zimodemi)
Lo zimodema maggiormente responsabile della LV in Italia è il ZMON1.
IntroduzioneIntroduzione
Gli zimodemi possono essere viscerotropi e dermotropi
In Italia la LV è causata dagli zimodemi viscerotropi di L. d. infantum.
In Campania oltre al tipico zimodemaZMON1 è stato isolato un zimodema Variante ZMON72 (soprattutto nella
Zona Napoli-Caserta)
Ciclo vitaleCiclo vitale
Dimorfismo
vettore biologico ospite definitivo
promastigote-presente nell’apparato digerente del flebotomo
amastigotepresente nei macrofagi dell’ospite definitivo
Ciclo vitale della LeishmaniaCiclo vitale della Leishmania
Il flebotomo 1
• Insetti ematofagi (Or. Diptera, Fam. Phlebotominae) 2-3mm, giallo pallido o ruggine, andatura simile alle zanzare.• Uova - 5 stadi larvali - una pupa - adulto.• Le femmine si nutrono di sangue per lo sviluppo delle uova.• Per lo sviluppo delle larve: temperatura costante, oscurità completa, umidità relativa alta.• Habitat: spaccature della terra, fessure di muri, fogliame del sottobosco, tane di piccoli mammiferi.
Ciclo vitale della LeishmaniaCiclo vitale della Leishmania
Il flebotomo 2
• Sviluppo rallentato in inverno.• Stagione di rischio per la trasmissione di Leishmania: giugno-settembre (due cicli completi uova-adulto).• Insetti notturni: 2 picchi di attività (ore 24 e un’ora prima del sorgere del sole volo silenzioso e poco distante dal focolaio.
Ciclo vitale della LeishmaniaCiclo vitale della Leishmania
PatogenesiPatogenesi
I) Penetrazione del promastigote:
C3b
fucosio/mannosio
fibronectina
il lipofosfoglicano (LPG) protegge dalla lisi dal complemento
II) sopravvivenza all’interno del macrofago:
studi in vitro dimostrano:- che il parassita è in grado di bloccare la sintesi di NO e di perossidi dell’ O2 (es. H202);- prodotti delle gh. salivari del flebotomo inibiscono IFN-g;- amastigoti possono distruggere molecole di MHCII;
PatogenesiPatogenesi
III) induzione della risposta immunitaria:
- Risposta immunitaria che facilita eliminazione del parassita: - presentazione di antigene con stimolazione di Th1: IL-2, IL-12, IFN-gamma, ecc.
PatogenesiPatogenesi
- Risposta immunitaria che non facilita eliminazione del parassita: - presentazione di antigene con stimolazione di Th2: IL-4, IL-10
Il lento e continuo contatto dell’antigene parassitario conle cellule immunocompetenti è alla base della patogenesidella malattia.
PatogenesiPatogenesi
Leishmaniosi viscerale nel MondoLeishmaniosi viscerale nel Mondo
E’ la forma piu’ grave di parassitosi responsabile
di 50000 decessi all’anno.Ogni anno 500.000 casi nuovi (il 90% tra
India, Bangladesh, Nepal, Sudan e Brasile).
Leishmaniosi nelle aree del MediterraneoLeishmaniosi nelle aree del Mediterraneo
Leishmaniosi nelle aree del MediterraneoLeishmaniosi nelle aree del Mediterraneo
Leishmaniosi nelle aree del MediterraneoLeishmaniosi nelle aree del Mediterraneo
Leishmaniosi in ItaliaLeishmaniosi in Italia
Leishmaniosi canina in Italia nel 2008Leishmaniosi canina in Italia nel 2008
Leishmaniosi viscerale in ItaliaLeishmaniosi viscerale in Italia
Leishmaniosi-HIV nel MondoLeishmaniosi-HIV nel Mondo
Leishmaniosi-HIV in EuropaLeishmaniosi-HIV in Europa
ClinicaClinica
Clinica LVClinica LV
Clinica HIV-LVClinica HIV-LV
Clinica HIV-LVClinica HIV-LV
DiagnosiDiagnosi
DiagnosiDiagnosi
DiagnosiDiagnosi
DiagnosiDiagnosi
DiagnosiDiagnosi
DiagnosiDiagnosi
DiagnosiDiagnosi
DiagnosiDiagnosi
TrattamentoTrattamento
TrattamentoTrattamento
TrattamentoTrattamento
Nelle aree del Mediterraneo ci sono essenzialmente 3 aree di approccio terapeutico:
2) In Africa dove viene utilizzato esclusivamente antimonio-pentavalente, senza possibilità di trattamento con altre molecole dei Relapser,
2) In alcune Nazioni europee ed in Israele vengono utilizzati sia i derivati antimoniali che l’Amfotericina B in prima linea,
3) In altre Nazioni europee è permesso l’utilizzo solo dell’Amfotericina B.
TrattamentoTrattamento
TrattamentoTrattamento
• In Italia non sono piu’ reperibili i derivati antimoniali ed anche se ci sono precise linee di trattamento della Leishmaniosi con AmB liposomiale, il farmaco viene tuttora prescritto in “off label”.
Dosaggi delle molecole piu’ utilizzateDosaggi delle molecole piu’ utilizzate
Per FDA:Negli immunocompetenti: 3mg/Kg/die 1-5 poi 2 richiami 14-21,Negli immunocompromessi: 4mg/Kg/die 1-5 poi 5 richiami 10-17-24-31-38.
Obiettivi dello studio
Centri che hanno inviato informazioni.Centri che hanno inviato informazioni.
• ASTI• AVELLINO• BOLZANO• CATANIA• MILANO• NAPOLI• NICOSIA• PALERMO• RAGUSA• REGGIO CALABRIA• TREVISO
Centri che hanno inviato informazioni.Centri che hanno inviato informazioni.
• ASTI• AVELLINO• BOLZANO: no casi.• CATANIA• MILANO• NAPOLI• NICOSIA: no casi.• PALERMO: 20 casi pediatrici (in attesa file).• RAGUSA• REGGIO CALABRIA• TREVISO
Centri che hanno aderito allo studio.Centri che hanno aderito allo studio.
• FIRENZE• GENOVA• LECCE• LEGNANO• MESSINA• ROMA• SIENA• TERAMO• UDINE• VARESE
Distribuzione pazientiDistribuzione pazienti
Distribuzione pz. Coinfetti e nonDistribuzione pz. Coinfetti e non
6
43
4
2
1415
11
2019
0
5
10
15
20
25
2004 2005 2006 2007 2008
HIV + HIV -
Pazienti HIV positivi e negativiPazienti HIV positivi e negativi
7919
HIV +
HIV -
Età media con range minimo massimo
Variable | Obs Mean Std. Dev. Min Max------------+-------------------------------------------------------- age| 98 47.5102 16.7549 10 85
Età media degli HIV negativi ed HIV positivi
Group | Obs Mean Std. Err. Std. Dev. [95% Conf. ---------+-------------------------------------------------------------------- HIV- | 79 48.64557 2.011089 17.87495 44.6418 52.64934 HIV+ | 19 42.78947 2.283399 9.953106 37.99223 47.58672---------+--------------------------------------------------------------------Comb | 98 47.5102 1.692501 16.7549 44.15106 50.869
Pr(T < t) = 0.9137 Pr(|T| > |t|) = 0.1726 Pr(T > t) = 0.0863
Distribuzione dei sessi
6434
Uomini
Donne
Distribuzione dei pazienti per razza
87
11
Caucasica
Non caucasica
Distribuzione per regione di provenienzaDistribuzione per regione di provenienza
41
27
106
4 42 2 1 1
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Sic
ilia
Cam
pan
ia
Cal
abri
a
Pie
mo
nte
Lo
mb
ard
ia
Ab
ruzz
o
Lig
uri
a
Ven
eto
Pu
glia
Alb
ania
Analisi delle comorbilitàAnalisi delle comorbilità
61
19
7 53 2 1
0
10
20
30
40
50
60
70
Imm
un
oco
mp
tete
nti
HIV
Em
ato
log
ici
Tra
pia
nta
ti
Tra
t. S
tero
idi
Alt
ro
Tra
t. Im
mu
n.
Pazienti HIV+ in HaartPazienti HIV+ in Haart
16
3
Haart si
Haart no
CD4 all’esordio in 17 dei 19 pazienti HIV
Variable | Obs Mean Std. Dev. Min Max-------------+-------------------------------------------------------- cd4 | 17 94.94118 97.17733 8 389
Parametri laboratoristici osservati
Variable | Obs Mean Std. Dev. Min Max -------------+-------------------------------------------------------- Emoglobina| 98 9.713265 1.908237 6.1 16 Leucociti | 98 3004.184 1694.476 400 12700 Piastrine | 98 126.6071 60.06226 4.5 3 Albumina | 71 3.147887 .9454945 1.8 9.1 GOT | 82 51.73171 66.76549 10 473 GPT | 82 50.54878 46.41258 8 332
Parametri laboratoristici osservati Anti-Leish | Freq. Percent Cum. ------------+----------------------------------- Neg. | 18 19.78 19.78 Pos. | 73 80.22 100.00 ------------+----------------------------------- Totale | 91 100.00
Diag. Micr. | Freq. Percent Cum.------------+----------------------------------- No amastigoti | 8 8.33 8.33 Si amastigoti | 87 90.63 98.96 Si su fegato | 1 1.04 100.00------------+----------------------------------- Totale | 96 100.00
La PCR è stata impiegata in 32 pazienti (32.6%), sempre da sangue midollare. In 30 casi PCR qualitativa: sempre risultata positiva.
Trattamenti di supporto utilizzati
support | Freq. Percent------------+-----------------------------------Alb | 75 76.53 76.53Emazie | 21 21.43 97.96Alb+ Em| 1 1.02 98.98Altro | 1 1.02 100.00------------+----------------------------------- Total | 98 100.00
Farmaco utilizzato
drug | Freq. Percent Cum.-----------+-------------------------------------- Ambi. | 88 89.80 89.80 Anti. | 3 3.06 92.86 Abel | 7 7.14 100.00-----------+-------------------------------------- Total | 98 100.00
Distribuzione dei protocolli di trattamento utilizzati
Effetti collaterali segnalati
81
3 46
1 3
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Nes
sun
o
Esa
nte
ma IR
Nau
sea,
vom
ito
Dia
rrea
Cef
alea
Proporzione di successo terapeutico in prima linea
success | Freq. Percent Cum.------------+----------------------------------- SI | 85 86.73 86.73 NO | 13 13.27 100.00------------+----------------------------------- Total | 98 100.00
Proporzione di successo terapeutico in prima linea in base a sieropositività
12
73
6
7
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
HIV + HIV -
Pearson chi2(1) = 11.3871 Pr = 0.001
Recidiva
Guarigione
Trattamenti brevi e lunghi in hiv e non hiv
30
0
49
19
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
HIV + HIV -
Pearson chi2(1)= 23.5696 Pr = 0.000
49 trattamenti > 15 giorni
49 trattamenti < 15 giorni
Successi nei trattamenti brevi e lunghi
8
5
44
41
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Guarigione Recidiva
49 trattamenti > 15 giorni
49 trattamenti < 15 giorni
Pearson chi2(1) = 0.7982 Pr = 0.372
Successi nei trattamenti nei non HIV
5
44
1
29
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Guarigione Recidiva
30 trattamenti > 15 giorni
49 trattamenti < 15 giorni
Pearson chi2(1) = 1.2516 Pr = 0.263
Successi nei trattamenti negli HIV
7
12
0
2
4
6
8
10
12
14
Guarigione Recidiva
19 trattamenti > 15 giorni
Proporzione di effetti collaterali in prima linea in base a sieropositività
67
5
1214
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
HIV + HIV -
Pearson chi2(1) = 1.3223 Pr = 0.250
No effetti
Si effetti
Associazione durata trattamento e tossicità
| sidef01 dur01 | 0 1 | Total -----------+-----------------------+---------- 0 | 45 4 | 49 | 91.84 8.16 | 100.00 | 55.56 23.53 | 50.00 ----------- +-----------------------+---------- 1 | 36 13 | 49 | 73.47 26.53 | 100.00 | 44.44 76.47 | 50.00 ----------- +-----------------------+---------- Total | 81 17 | 98 | 82.65 17.35 | 100.00 | 100.00 100.00 | 100.00
Pearson chi2(1) = 5.7647 Pr = 0.016
Associazione tossicità ed effetto terapeutico
Pearson chi2(1) = 0.0403 Pr = 0.841
|success sidef01 | 0 1 | Total----------- +----------------------+---------- 0 | 70 11 | 81 | 86.42 13.58 | 100.00 | 82.35 84.62 | 82.65 ----------- +----------------------+---------- 1 | 15 2 | 17 | 88.24 11.76 | 100.00 | 17.65 15.38 | 17.35 -----------+----------------------+---------- Total | 85 13 | 98 | 86.73 13.27 | 100.00 | 100.00 100.00 | 100.00
Fattori associati al fallimento terapeutico
-----------------------------------------------------------------------------------failure| Odds Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]--------+---------------------------------------------------------------------- age | 1.052659 .0271864 1.99 0.047 1.0007 1.107315 sex | 2.398203 2.034625 1.03 0.303 .4547054 12.64858 hiv | 26.89697 32.68949 2.71 0.007 2.484205 291.2188Dur01| .3149617 .3595042 -1.01 0.311 .0336262 2.95010
La regressione logistica mostra che oltre all’HIV anche l’età risulta significativamente associata al fallimento terapeutico:circa un 5% di incremento di fallimento per ogni anno di età in più.
Ringraziamenti
• Dr. Nicola Acone (Avellino)• Dr.ssa Maria Donata Iannece (Napoli)• Dr. Leonardo Chianura (Niguarda-Mi)• Dr. Francesco Baldasso (Treviso)• Dr. Giuseppe Foti (Reggio C)• Dr. Di Gregorio Pietro (Catania)• Dr. Angelo Casabianca (Asti)• Dr. Nunzio Storaci (Ragusa)• Prof. Luciano Nigro (Catania)
Grazie
ADERITE ADERITE ADERITE
Top Related