I singoli geni che occupano solo 1% del
genoma rappresentano l’unità fisica di
trasmissione del patrimonio genetico
Il patrimonio genetico umano :
46 cromosomi
22 coppie di autosomi e una coppia di
cromosomi sessuali (X e Y)
Fenilchetonuria
Malattia metabolica
assenza dell'enzima epatico
fenilalanina—idrossilasi
Malattie Monogeniche Mendeliane
Autosomica Recessiva
25% rischio di ricorrenza
Neurofibromatosi tipo I
Anomalie di sviluppo
cutanee
Scheletriche e del SNC
Ereditarieta’ autosomica
dominante
50% rischio di ricorrenza
Malattie Monogeniche Mendeliane
Ipertensione arteriosa
Diabete mellito tipo II
Familiarita’
NON ereditarieta’ mendeliana
Predisposizione genetica
Esposizione ambientale
Dieta Ipercalorica Iperlipidica
Malattie Multifattoriali
Gemelli monozigoti
Patrimonio genetico identico
Esposizione ambientale
embriofetale identica
Gemelli Dizigoti
Patrimonio genetico 50%
Esposizione ambientale
embriofetale identica
Lo studio dei Gemelli
Studio della concordanza per una specifica patologia – labiopalatoschisi
tra i due gruppi permette di definirne la base genetica o ambientale
February 2001
Publication of Initial Working Draft Sequence
Science - Feb. 16, 2001
Nature - Feb. 15, 2001
Working draft of the
human genome sequence.
A scientific milestone of enormous
proportions, the sequencing of the human
genome will impact all of us in diverse ways-
from our views of ourselves as human beings
to new paradigms in medicine.
La dimensione fisica del genoma aploide
3000 milioni di basi nucleotidiche ( ATCG)
Sequenza dei circa 25000 geni
Del patrimonio genetico dell’uomo
Il patrimonio genetico umano :
46 cromosomi :
22 coppie di autosomi e una coppia di
cromosomi sessuali (X e Y)
Genoma Geni
• Saccharomyces cerevisiae 12.1 Mb 6,034
• Caenorhabditis elegans 97 Mb 19,099
• Arabidopsis thaliana 100 Mb 25,000
• Wolfang Amadeus Mozart 3000 Mb 25,000
Sindrome da iperaccrescimento
Descritta nel 1964 da
Beckwith e Wiedemann:
Macroglossia,
macrosomia
Onfalocele
Sindrome di Beckwith-Wiedemann
-Macroglossia
-Macrosomia (parametri auxometrici > 97%)
-Onfalocele/ernia ombelicale
-Visceromegalia - fegato, milza, reni, surrenali, pancreas
-Anomalie strutturali del rene, nefromegalia o nefrocalcinosi
-Emiperplasia - crescita asimmetrica di una o piu’ regioni del corpo
-Tumori embrionari nell’infanzia –
Wilms, epatoblastoma, rabdomiosarcoma
-Palatoschisi
Complesso Disturbo di sviluppo
Macrosomia - Macroglossia -Onfalocele
Sofferenza perinatale
Ipoglicemia neonatale da iperinsulinismo transitorio
La gravita’ del’Ipoglicemia neonatale correla con il Rit Mentale
Presentazione Neonatale
Iperaccrescimento raramente ad insorgenza post natale
Eta’ ossea avanzata
Iperaccrescimento caratterizzato
da emiperplasia
parziale o completa nel 12,5-25%
Sviluppo neuropsicomotorio:
normale nella maggior parte dei casi
Presentazione nell’Infanzia
10% dei casi BWS sviluppa neoplasie
Rischio correla :
Emiiperplasia (49% dei casi )
Nefromegalia
Rischio Neoplastico
Sorveglianza Oncologica
Lapunzina P. Risk of tumorigenesis in overgrowth syndromes: a comprehensive review. Am J Med Genet C . 2005 Aug 15;137C(1):53-71
• 80% =
• Tumore di Wilms
• Epatoblastoma
• Ca surrenalico
• Rabdomiosarcoma
• Neuroblastoma
Spettro Neoplastico
Descrizione casi familiari – circa il 10% delle casistiche
Anomalia dell’Imprinting genomico della
Regione cromosomica 11p15
Ereditarietà complessa – Non Mendeliana
Espressione monoallelica - paterna o materna - di un gene
Basi molecolari epigenetiche:
sequenza nucleotidica identica
l’ origine parentale differente
è responsabile di opposta regolazione di espressione
Fenomeno reversibile durante la meiosi
Imprinting Genomico
Maternal expressed genes red - Paternal expressed genes blue.
Genes shown in gray are not imprinted.
Differentially methylated regions (DMR1 and DMR2) are indicated
Methylation is indicated by a circle containing a methyl-group (CH3).
Non methylated DMR1 allows binding of CTCF zinc finger protein that insulates H19
Weksberg et al Hum Molec Genet.
Regione cromosomica 11p15
Numerose segnalazioni di aumento prevalenza BWS
nelle coorti di bambini nati con tecniche di
Procreazione medicalmente assistita
Maher et al, Hum Molec Genet 14, 133-138, 2005.
Manipolazione embrionale
Ipotizzata la manipolazione embrionale come
possibile causa di disturbo dell’imprinting per perdita
di metilazione KvDMR1
Cause ??
Waddington, 1940:
interazione di geni e ambiente che permette lo sviluppo del fenotipo
Holliday and Pugh, 1975:
modificazioni chimiche covalenti, compresa la metilazione dei dinucleotidi CpG
Inattivazione del cromosoma X e Imprinting genomico dimostrarono l’ereditarietà
dei meccanismi epigenetici coinvolti nella regolazione dell’espressione genica
Epigenomica: ulteriore sviluppo del concetto che comprende ora
anche il coinvolgimeto della struttura cromatinica e
le modificazioni covalenti degli istoni
Epigenetica
Apis mellifera:
Larve geneticamente identiche
NUTRITE in modo differente
pappa reale permette lo sviluppo dell’ Ape regina
Dimostrata induzione del fenotipo con
siRNA per Dnmt3 (DNA metil transferasi)
che modula l’ epigenotipo
Nelle fasi precoci dello sviluppo avvengono modificazioni
Nell’espressione espressione genica
che risultano in fenotipi diversi derivanti da un identico genotipo
Indotte dalle condizioni ambientali
Developmental Plasticity
da 1800 Kcal a 400-800 kcal
Adulti concepiti nel 1944-1945:
Obesita’,distubi dell’umore, anomalie metabolismo glicidico e lipidico
Carestia bellica in Olanda 1944-45
Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans
Hijmans et al, PNAS, 2008
A) Periconceptional exposure: Difference in methylation according to the mother's last menstrual period
before conception of the famine-exposed individual.
B) Exposure late in gestation: Difference in methylation according to the date of birth of the famine-exposed
individual. To describe the difference in methylation according to estimated conception and birth dates, a
lowess curve (red or blue) is drawn. The average distributed rations (in kcal/day) between December 1944
and June 1945 are depicted in green.
Anomalie Epigenetiche correlano con la carestia
Basso peso alla nascita correla con carestia nella fasi tardive della gravidanza
Ridotta metilazione IGF2 DMR correla con carestia nelle fasi precoci della gravidanza
Anomalie Epigenetiche correlano con la carestia
Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans
Hijmans et al, PNAS, 2008
Correlazione statisticamente significativa tra
Ridotto peso alla nascita (IUGR)
aumentato rischio di
patologia cardiovascolare ,
diabete mellito II, ipertensione e obesità
Le caratteristiche “ambientali” dello sviluppo embrio-fetale
condizionano lo sviluppo e le caratteristiche metaboliche
Sviluppo embriofetale e patologie croniche
2
Durante il Periodo della plasticità di sviluppo - periodo embriofetale e prime fasi post-natali -
epigenotipo induce un fenotipo indotto dalle condizioni ambientali
Maggiori le differenze tra ambiente durante la vita embrio-fetale ed eta’ adulta maggiori
saranno I rischi di patologia
Epigenotipo e Mismatch Concept
Mismatch concept:
origine delle patologie
croniche risiederebbe
squilibrio tra ambientale
embrio-fetale e post-
natale
Gofrey et al , Pediatric Research 2007
L’ambiente modula l’epigenotipo nelle prime fasi dello sviluppo
Developmental plasticity
Nutrienti
Tossici
Supplementazioni vitaminiche
Manipolazione embrionale (?)
Mismatch embrio-fetale / vita adulta
Developmental origin of adult diseases
Conclusioni
Ringraziamenti
Prof Margherita Silengo
Dott Alessandro Mussa
Dott Nicoletta Chiesa
Università di Torino
Prof Andrea Riccio
Università di Napoli
Prof Lidia Larizza
Università di Milano
Ringraziamenti
Prof Margherita Silengo
Dott Alessandro Mussa
Dott Nicoletta Chiesa
Università di Torino
Prof Andrea Riccio
Università di Napoli
Prof Lidia Larizza
Università di Milano
Distribution of the molecular functions of 26,383 human genes. Each slice lists the
numbers and percentages (in parentheses) of human gene functions assigned to a
given category of molecular function.
Citogenetica “classica”
limite di risoluzione
3 – 4 X 106 bp - 3-4 Megabasi
ovvero il
10% dei cromosomi
piu’ piccoli
Citogenetica molecolare
Aumenta il limite di risoluzione
20 – 40 X 103 bp
0.02-0.04 Megabasi
L’avvento della Citogenetica Molecolare
Cromosoma 7 normale
Cromosoma 7 deleto
FISH: ibridizzazione
in situ fluorescente
Conferma diagnostica di numerose
Sindromi da Microdelezione
Sindrome di Di George
Sindrome di Williams
Definizione di nuove Sindromi
Del 1p
Numero di casi % tumori Reference
17/178 9.6 % Sotelo-Avila and Gooch [1976]
20/200 10 % Sotelo-Avila et al. [1980]
29/388 7.5 % Wiedemann [1983]
1/10 10 % Shah [1983]
2/13 15 % Turleau and de Grouchy [1985]
1/22 5 % Pettenati et al. [1986]
6/25 24 % Schneid et al. [1993]
3/81 4 % Elliott and Maher [1994]
1/15 7 % Weng et al. [1995]
8/38 21 % Schneid et al. [1991]
5/66 7.6 % Wiedemann [1997]
8/38 21 % Schneid et al. [1997]
13/183 7.1 % De Baun and Tucker [1998]
2/32 6.2 % Lapunzina et al. [1999]
1/27 3.7 % Borer et al. [1999]
22/159 14 % Goldman et al. [2002]
Lapunzina P. 2005 – Rump P. 2005
Totale:
122/1297 (10%)
Rischio Neoplastico
The KCNQ1OT1 Imprinting Control Region and non-coding RNA:
new properties derived from the study of Beckwith-Wiedemann
syndrome and Silver-Russell syndrome casesNChiesa1¶, A De Crescenzo2¶, KMishra3, L Perone4, MCarella5, O
Palumbo5, A Mussa1, A Sparago2,6, FCerrato2, SRusso7, E Lapi8, M V
Cubellis9, C Kanduri3,10, M Cirillo Silengo1, A Riccio2,6*, GB Ferrero1
Human Molecular Genetics : in press
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