Corrado Vitale
S.C. Nefrologia e DialisiA.O. Ordine Mauriziano
Direttore: dr M. Marangella
Fisiopatologia dell’Iperparatiroidismo
Secondario
Eziologia
• HPT secondario ad insufficienza renale– In corso di insufficienza renale cronica– In emodialisi
• HPT secondario a patologia non renale– Sindromi da malassorbimento – Ipovitaminosi D– Farmaci
L’assorbimento del Calcio è influenzato dai livelli di Calcitrioloin pazienti con IRC di diverso grado
Gutierrez et al. JASN 2005
0
20
40
60
80
100
120
0,4 0,7 1 1,3 1,6 2 2,3 2,6 Ca2+, mMRila
scio
PTH
(% d
ella
sec
r. m
assi
mal
e) Normali
PHPTSHPT
L’increzione di PTH dipende dai livelli sierici di calcio ionizzato
Curva del set-point Ca 2+ / PTH
1.25
Ramirez JA. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1489–1494.
I livelli di PTH aumentano prontamente quando il Ca ionizzato siericoviene ridotto mediante infusione endovenosa di citrato.
Pazienti con IRC
Controlli
Moallem et al. J Biol Chem 1998; vol 273: N° 9, 5253-9.
Dieta ipocalcica, livelli calcemici e attivazione del PTH nel ratto
William G. Goodman and LD. Quarles. Kidney International (2008) 74, 276–288
Regolazione pre trascrizionale dell’increzione del PTH
DNA
Justin Silver and Tally Naveh-Many Kidney International 2009
Regolazione post trascrizionale dell’increzione del PTH
AUF 1 : Adenosine Uridine rich factor
UNR: Upstream N-ras
KSRP: KH- splicing regulating protein (m-RNA decay-promoting protein)
RNA
In ratti uremici, l’iperplasia paratiroidea precede la riduzione di espressione del CaSR
Ritter et al, Kidney Int 2001
In corso di iperplasia paratiroidea, la sostituzione di cellule principali (ricche di CaR) con cellule ossifileriduce l’espressione del CaSR
Proliferating
CellN
uclearAntigen
PCNA
CaSR
Dieta standard + Ca
Acqua + Ca
Dieta standard
Dieta standard e acqua deionizzata
Un’alimentazione ipocalcica protratta causa un’iperplasia paratiroidea
Drueke et al. NDT, 2007
Pro
lifer
atin
gC
ellN
ucle
arA
ntig
en
Dieta ipocalciche o iperfosforiche inducono una proliferazione cellulare in paratiroidi di ratti uremici
Cozzolino et al. Am J Physiol, 2005
Low dietary High dietary High dietary PO4 PO4 PO4 + EGFR blockers
High Calcium Low Calcium
PCNA: proliferating cell nuclear antigenTGFα: transforming growth factor αEGFR: epidermal growth factor receptor
In vitro, l’espressione del gene per il CaSRsul tessuto paratiroideo è indipendente dalla concentrazione del Calcio
Carrillo-Lopez, NDT 2008
In vitro, l’incubazione con Calcitriolostimola l’espressione del gene per il CaSR
Carrillo-Lopez, NDT 2008
Holick M. N Engl J Med 2007;357:26-281
Synthesis and Metabolism of Vitamin Din the Regulation of Calcium, Phosphorus, and Bone Metabolism
Holick M. N Engl J Med 2007;357:266-281
Metabolism of 25 OH Vit D to 1,25 (OH)2 Vit Dfor nonskeletalfunctions
Fasi della vita Fabbisogno giornaliero (UI)
0 – 6 mesi 300
6 mesi – 24 aa 400
Adulti > 24 aa 200
Gravidanza e allattamento 400
Adulti 600-800non esposti ai raggi solari
Fabbisogno di Vitamina D (D2-D3)
Livelli ematici normali delle Vitamine D
25 OH D3 15-80 ng/mL(estate) 37-200 µmol/L
25 OH D3 14-42 ng/mL(inverno) 25-105 µmol/L
1,25 (OH)2 D3 25-45 pg/mL12-46 nmol/L
Ipovitaminosi D e iperparatiroidismo secondarioin donne in postmenopausa nel Nord America. Holick et al, JCEM 2005
“SHPT “: PTH > 40 ng/mL
020406080
100120140160180
0 20 40 60 80
PTH
Adva
ntag
e (p
g/m
L)
ng/mL
r = - 0.210p < 0.025.
Dipendenza del PTH dai livelli sierici di 25(OH) Vit D3
25(OH)D3Vitamin D levelsin 825 incident dialysis patients
0
5
10
15
20
25
%
0-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
25(OH)D3 ng/mL
Wolf et al. 2007Insufficiencydeficiency
0
10
20
30
40
50
60
ng/m
LLivelli di 25(OH) vitamina D3 nei pazienti in Emodialisi
c/o S.C. Nefrologia Osp. Mauriziano
Insufficienza = 17%
Stato carenziale = 78%
Andress, KI 2006
Progression of 1,25-dihydroxyvitamin D deficiencyand hyperparathyroidism among patients with CKD stages 1–4.
1,25(OH)2D3 Vitamin D levelsin 825 incident dialysis patients
0
5
10
15
20
25
30
%
0-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
1,25(OH)2D3 pg/mL
Wolf et al. 2007
KI 2007
PTH
Ca
PO4
1.25D3
IRC in Stadio II:
Deficit di VitD
con sviluppo di S-HPT
anche se Ca e P sierici
sono in limiti di norma
Assorbimento intestinale di Calcio in relazione ai livelli di Calcitriolo in pazienti con IRC di diverso grado
Gutierrez et al. JASN 2005
William G. Goodman and LD. Quarles. Kidney International (2008) 74, 276–288
Regolazione pre trascrizionale dell’increzione del PTHda parte del Calcitriolo
Garfia B et al, JASN 2003
L’ipocalcemia riduce l’espressione del VDR sulle cellule paratiroidee
HyperCa
NormoCa
HypoCa
Calcitriolo (CTR) pg/ml
In vitro, l’espressione genica del VDR cresce all’aumentaredei livelli di calcio, significativamente per valori ≥ 2 mM
Carrillo-Lopez, NDT 2008
PTH
1.25 D3
Ipocalcemia+
-
PTH
1.25 D3
Normocalcemia+ -
In condizioni di ipocalcemia, la capacità di sopprimere il PTH da parte del calcitriolo è meno efficace
parathyroid glands after 48 h in culture with calcitriol
Il Calcitriolo aumenta l’espressione del VDR sulle cellule paratiroideeCarrillo-Lopez, NDT 2008
Calcio e calcimimeticiaumentano l’espressione del VDR sulle paratiroidi di ratto.
Calcitriolo e calcimimeticihanno effetti additivi sull’ espressione del VDR in paratiroidi di ratto.
“…reduced expressions of VDR and p21 preceded the start of parathyroid cell proliferation, during the course of renal failure in the 5/6 nephrectomized rats”.
“…significant decreases of both VDR and p21 expressions occurred 1 day after 5/6 nephrectomy, while the PT hyperplasia started at day 3.
These results suggest that the downregulation of both VDR and p21 may play a crucial role in the pathogenesis of PT hyperplasia during S-HPT…
The reduction of CaSR may be the result of PT cell phenotypic change and might contribute to further PT growth”.
M. Taniguchi et al, KI 2006
NR: normal rats ; UR: uremic rats fed high-P diet ; d : day
“Vit D3 administration reduced the volume of the enlarged parathyroid glands and restored the diminished VDR, CaSR, and p21 expression levels... during the course of renal failure”.
M. Taniguchi et al, KI 2006
Sx: sham-operated ratsUR: uremic rats fed high-P dietUVD : uremic rats given VitD3W: weeks
Un recettore paratiroideo per il fosforo non è ancora stato identificato
Vitamina D
Fosforo
Calcio
?
In IRC, l’insorgenza dell’iperfosforemia è assai più tardiva rispetto al deficit di sintesi di Calcitriolo.
Portale, J Clin Invest 1989
L’iperfosforemia è un ulteriore fattore di inibizione della sintesi del Calcitriolo
Justin Silver and Tally Naveh-Many Kidney International 2009
Regolazione post trascrizionale dell’increzione del PTH
AUF 1 : Adenosine Uridine rich factorUNR: Upstream N-rasKSRP: KH- splicing regulating protein (m-RNA decay-promoting protein)
Un nuovo attore: FGF-23
Fibroblast growth factor –23.
E’ una Fosfatonina composta da 251 aminoacidi
Peptide attivo: porzione N-terminale
Prodotto a livello osseo
Recettori su molti organi, in particolare rene e intestino
Induce : aumento della fosfaturia e riduzione di attività di 1α-idrossilasi renale (feed-back negativo su 1.25D3)
Lievelli sierici aumentati in: rachitismo ipofosfatemicoX-linked (XLH) e autosomico dominante (ADHR), e in osteomalacia tumore-indotta
Aumento in corso di IRC
Justin Silver and Tally Naveh-ManyKidney International 2009
FGF23 acts on the parathyroid to decrease PTH synthesis and secretion:a novel bone-parathyroid axis.
+ +
-
(The effects of calcium to increase serum FGF23 levels, a low Pi level to increase serum 1,25(OH)2D, and a high Pi level to decrease serum 1,25(OH)2D are not shown.
Effetti Renali del PTH
Aumento carico filtrato di Calcio
Aumento RT di Calcio
Riduzione RT Fosforo
Aumento produzione di Calcitriolo
Riduzione RT bicarbonato
Release rapido di Ca2+ e alcali dall’osso
Stimolo attività osteoblastica
Aumento turn-over scheletrico
Aumento di riassorbimento minerale
Ipercalcemia-ipercalciuria riassorbitiva
Effetti ossei del PTH
Extraskeletalcalcification
Immune system
Nervous system
CV system
Bone
Endocrine system
Muscle weakness
Erythropoiesis
Iperparatiroidismo secondario: malattia sistemica
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