Epatopatia medicamentosa R. Bertoli Caso della settimana 15
novembre 2006 Centro Regionale di Farmacovigilanza Ospedale
Civico
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Caso clinico
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Uomo, 1928 Noto per cardiopatia ischemica, diabete mellito tipo
II, ipotireosi, BPCO, dislipidemia, obeso 2.3.06: ricovero per
nausea, vomito, anoressia, urine ipercromiche, feci acoliche,
ittero da 2 sett sindrome influenzale con mialgia e febbre in
peggioramento negli ultimi giorni Labor: bili 157.5umol/l, gGT
154U/L, ALAT 364U/L, ASAT 110U/L, FA 136U/L Sierologie virali:
negative per epatite C, pregressa epatite B, sierologie per EBV e
CMV negative Tac addome: fegato senza lesioni focali, vie biliari
non dilatate Funzione tiroidea nella norma
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Danno epatico dorigine medicamentosa? Terapia allentrata del
paziente: Glucovance (glibenclamide, metformina) Terapia da 1 anno,
recente aumento del dosaggio Da anni sotto: Tenormin (atenololo),
Fositen (fosinopril), Aspirina Cardio (acido acetilsalicilico),
Plavix (clopidogrel), Euthyrox (levothyroxin) Nitrolingual
(nitroglicerina) Stop Glucovance -> progressivo miglioramento
test epatici, regressione nausea, feci e urine normocromiche,
Dimesso l8.3.06
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stop aumento dosaggio
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Glibenclamide - epatotossicit Glibenclamide - epatotossicit
Rischio epatotossicit per le sulfoniluree varia da farmaco a
farmaco e in funzione del dosaggio, in genere rara Glibenclamide:
rialzo transitorio test epatici, epatite citolitica anitterica,
ittero colestatico, epatiti granulomatose - Colestasi: INCIDENZA:
Rara (meno del 0.1%) OUTCOME: Anche grave, casi di mortalit (Krivoy
et al, 1996; Clarke et al, 1974) In genere per i pazienti si
riprendono dopo sospensione del trattamento nel corso di alcune
settimane (Tholakanahalli et al, 1998) SINTOMI ASSOCITI:
stanchezza, malessere, nausea, ittero, urine scure, perdita peso,
epatomegalia,.. ONSET: 4 sett - 4 anni CORRELAZIONE CON IL
DOSAGGIO: si (Krivoy et al, 1996)
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Glibenclamide - epatotossicit Glibenclamide - epatotossicit In
alcuni casi la reazione si sviluppata diversi anni dopo linizio del
trattamento con glibencalmide e si manifestata dopo un aumento del
dosaggio. (Tholakanahalli et al, 1998; Krivoy et al, 1996)
MECCANISMO PROBABILE: Idiosincrasia (Tipo B) Il meccanismo non
chiaro (Tholakanahalli et al, 1998) Alcuni casi di ittero
colestatico sono accompagnati da ipersensibilit generalizzata
(rash, febbre, eosinofilia,..) -> ci suggerisce una componente
immunoallergica Un allergia pu essere responsabile del danno
epatico da glibencalmide -> Reazioni crociate e farmaci
sulfamidici !
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e gli altri farmaci? e gli altri farmaci? Metformina Anche per
la metformina sono descritti rari problemi epatici, tuttavia dai
dati sembra essere un danno indotto nelle settimane seguenti
linizio della terapia Fosinopril Gli ACE-inibitori sono noti per
causare danni epatici di tipo colestatico o misto, piu raramente
epatocellulare. I tempi di latenza descritti variano da 5 giorni a
3 anni; non sembra trattarsi di un danno dose correlato. In alcuni
reports il danno epatico era accompagnato da febbre, rash ed
eosinofilia Acido acetilsalicilico I FANS sono noti per causare dei
danni a livello epatico. In genere si tratta di un danno
epatocellulare acuto, ma sono stati descritti anche casi simili a
delle epatiti croniche; meno del 5% dei casi sono di tipo
colestatico. In genere i pazienti si riprendono rapidamente dopo
linterruzione della terapia. Danni epatici indotti da Aspirina si
manifestano soprattutto nei bambini. In genere si ha un rialzo
delle aminotransaminasi reversibile dopo sospensione del farmaco,
ma sono descritti anche gravi casi di necrosi epatiche. Sono stati
pure riportati alcuni casi depatiti croniche. Clopidogrel Vengono
descritti rari casi di rialzo della bilirubina, rialzo delle
transaminasi e fegato grasso non meglio specificati Levotyhroxin,
atenololo e nitroglicerina non sono stati descritti danni di questo
tipo
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e gli altri farmaci? e gli altri farmaci? Metformina Anche per
la metformina sono descritti rari problemi epatici, tuttavia dai
dati sembra essere un danno indotto nelle settimane seguenti
linizio della terapia Fosinopril Gli ACE-inibitori sono noti per
causare danni epatici di tipo colestatico o misto, piu raramente
epatocellulare. I tempi di latenza descritti variano da 5 giorni a
3 anni; non sembra trattarsi di un danno dose correlato. In alcuni
reports il danno epatico era accompagnato da febbre, rash ed
eosinofilia Acido acetilsalicilico I FANS sono noti per causare dei
danni a livello epatico. In genere si tratta di un danno
epatocellulare acuto, ma sono stati descritti anche casi simili a
delle epatiti croniche; meno del 5% dei casi sono di tipo
colestatico. In genere i pazienti si riprendono rapidamente dopo
linterruzione della terapia. Danni epatici indotti da Aspirina si
manifestano soprattutto nei bambini. In genere si ha un rialzo
delle aminotransaminasi reversibile dopo sospensione del farmaco,
ma sono descritti anche gravi casi di necrosi epatiche. Sono stati
pure riportati alcuni casi depatiti croniche. Clopidogrel Vengono
descritti rari casi di rialzo della bilirubina, rialzo delle
transaminasi e fegato grasso non meglio specificati Levotyhroxin,
atenololo e nitroglicerina non sono stati descritti danni di questo
tipo -> Tuttavia la correlazione causale con questi farmaci da
giudicare improbabile visto il miglioramento dei parametri epatici
malgrado che la terapia sia stata proseguita
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Allergia ai sulfamidici Allergia ai sulfamidici antiinfettivi
Anamnesi dallergia ai sulfamidici in genere si usa per riferire
unipersensibilit agli antiinfettivi sulfamidici con amina aromatica
al N4. Incidenza dallergia agli antiinfettivi sulfamidici: ca. 3%
della popolazione in USA, mentre tra i pazientei HIV positivi
stimata al 60%. In genere i pazienti si presentano con febbre e
rash maculo- papulare 7-14 giorni dopo linizio della terapia.
Reazioni piu gravi come sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi
epidermica tossica sono rare.
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Reazioni crociate Farmaci sulfamidici Reazioni crociate Farmaci
sulfamidici uno stato da reazione d ipersensibilit e quindi una
predisposizione ad allergie di certi pazienti, il fattore pi
importante per la probabilit di nuove reazioni allergiche che non
un analogia strutturale chimica anche chimicamente strutturalmente
diverso ! ->Pazienti che hanno presentato reazioni allergiche ad
antiinfettivi hanno un rischio di 10 volte maggiore di ripresentare
una reazione ad un altro antibiotico anche chimicamente
strutturalmente diverso ! Un allergia agli antiinfettivi
sulfamidici non implica un allergia allo zolfo, solfati inorganici
o sulfiti Fonti comuni di sulfiti nel cibo e bibite: avocado,
birra, cocco, frutta secca, succo limone, lattuga, succo d
uva,...
Reazioni crociate Farmaci sulfamidici Reazioni crociate Farmaci
sulfamidici classibassaLincidenza di reazioni crociate tra classi
di sulfamidici bassa, probabilmente per via delle differenze
strutturali e delle differenze nel metabolismo delle diverse
classi. -> Importante tener conto della bassa incidenza e bassa
probabilit di reazioni crociate tra antiinfettivi sulfamidici e
altre classi di sulfamidici e valutare il rischio/beneficio nel
singolo caso prima di scartare un trattamento con un farmaco
contenente un sulfonamide. -> Ricordarsi che pazienti con un
anamnesi di allergia a farmaci presentano un rischio elevato di
nuova allergia ad altri farmaci anche non sulfamidici. Strom BL; et
al., N Engl J Med 2003 Oct 23;349(17):1628-35.
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Epatotossicit da farmaci
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1 reazione avversa su 10 colpisce il fegato In USA > 50%
delle insufficienze epatiche acute sono dovute a farmaci
paracetamolo: il farmaco pi implicato con un overdose intenzionale
o non Incidenza generale 1:10000 - 1:100000 pazienti esposti
Epatotossicit -> principale motivo del ritiro di farmaci dal
mercato ricordate: troglitazone, ximelagatran, kava-kava,
trovafloxacina.. Ostapowicz G, et al. J Gastroenterol Hepatol
2000;15:4808 Larrey D, J Hepatol 2000;32:77-88
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Top 10 farmaci riportati nella bancadati WHO associati con
danno epatico letale (WHO databases 1968-2003) Bjornsson E, et al.
Dig Liver Dis 2006;38(1):33-8
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Meccanismi di tossicit TIPO A: tossicit intrinseca prevedibile
dose dipendente ad alta incidenza Necrosi epatocellulare, causata
direttamente dal farmaco o da metaboliti per es. paracetamolo:
formazione di un metabolita epatotossico reattivo, che a dosi
terapeutiche il fegato riesce a detossificare, mentre a dosi
elevate eccede la sua capacit di detossificazione In genere
individuabili durante gli studi preclinici
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Meccanismi di tossicit TIPO B: tossicit idiosincratica
imprevedibile spesso indipendente dal dosaggio bassa incidenza,
-> se lincidenza pari o superiore a 1:1000 difficilmente
individuabili durante gli studi clinici nella fase pre-marketing
Diversi quadri clinici: necrosi acuta epatocellulare, epatite
acuta, steatosi, colestasi con o senza epatite, epatite cronica
attiva, fibrosi e cirrosi, colestasi cronica, epatiti
granulomatose, sindrome di budd-chiari e tumori epatici
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Meccanismi di tossicit TIPO B, idiosincratica: Metabolica:
formazione metabolita tossico Es. isoniazide, acido valproico
Immunoallergica Immunoallergica: spesso accompagnata da
eosinofilia, rash e febbre, a volte anche da anticorpi contro
proteine modificate dal farmaco Es. halotane, fenitoina
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I danni farmaco indotti possono mimare tutto lo spettro delle
malattie epatiche! I danni farmaco indotti possono mimare tutto lo
spettro delle malattie epatiche!
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Tempo di latenza molto variabile tossicit pu comparire anche
dopo mesi o anche con farmaci gi sospesi da qualche tempo (es
epatite colestatica da Augmentin , 14 giorni dopo sospensione)
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Definizione del tipo di danno epatico medicamentoso Alterazione
test epatici: aumento isolato dell ASAT, bilirubina o FA Danno
epatocellulare: ALAT >2 x ULN (limite superiore della norma)
oppure ALAT/FA >5 Danno colestatico: PA > 2 x ULN oppure
ALAT/FA 2 2 x ULN Riconoscere il tipo di danno importante poich
alcuni farmaci sono noti per un certo tipo di danno pi che per un
altro J Hepatol 1990; 11:272-276
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(Navarro VJ et al., NEJM,2006)
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Il danno epatico generalmente viene indicato con il rialzo
delle transaminasi, ma questo rialzo, anche pi di 3 volte il valore
norma, non sempre correlato con un danno epatico clinicamente
rilevante -> questo dovuto alle buone capacit di rigenerazione
del fegato I test epatici non sempre sono utili per la prognosi del
danno epatico e non sempre ne rappresentano la gravit Daiuto
possono essere: la bilirubina totale o coniugata che riflette le
capacit del fegato di rimuovere la bilirubina dal plasma nella bile
sintesi proteica, riflessa nella concentrazione dellalbumina e nel
tempo di protrombina (INR)
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Diagnosi desclusione Flow-chart per la diagnosi (Navarro VJ et
al., NEJM,2006) la comparsa di sintomi, da una anoressia aspecifica
alla stanchezza o alla comparsa di ittero in un paziente che assume
farmaci da prescrizione, da banco o anche erbe medicinali o
supplementi dietetici, deve far sospettare una epatotossicit da
farmaci importanza di un anamnesi medicamentosa dettagliata !
escludere una causa virale, ricerca di anticorpi IgM per epatite A,
antigene di superficie per epatite B, anticorpi o RNA per epatite C
escludere unostruzione o uninfezione biliare
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Diagnosi desclusione (2) escludere una tossicit epatica etilica
escludere una malattia autoimmune, sospettata se la tossicit
epatica insorge in associazione ad anticorpi antinucleari, anti-
muscolo liscio o ad aumento delle gammaglobuline accertarsi che il
paziente non abbia disordini genetici o metabolici che possano aver
causato lepatotossicit: innalzamento dei livelli di ferritina e di
ferro, livelli bassi di ceruloplasmina o di alfa-1 antitripsina
escludere cause emodinamiche: ipotensione, shock, insufficienza
cardiaca
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Fattori di rischio et: incidenza pi elevata negli anziani e le
reazioni sono pi gravi sesso: donne pi suscettibili dell'uomo
fattori genetici interazioni tra farmaci: es. rifampicina e
isoniazide patologie concomitanti: insufficienza renale, diabete,
HIV/AIDS,.. alcol: tossicit epatica da paracetamolo, metotrexate e
isoniazide aumenta negli alcoolisti cronici stato nutrizionale:
maggior rischio di epatotossicit negli obesi patologia epatica
pre-esistente abilit del paziente di riprendersi non sulla
probabilit -> Le malattie epatiche pre-esistenti possono
contribuire maggiormente sullabilit del paziente di riprendersi dal
danno epatico che non sulla probabilit di svilupparlo
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Trattamento Nella maggior parte dei casi non esiste un
trattamento efficace se non quello di sospendere la terapia con il
farmaco sospettato ed effettuare una terapia generale di supporto
Eccezioni: - N-acetilcisteina nell'overdose da paracetamolo -
Somministrazione endovenosa di carnitina nel danno mitocondriale da
valproato Corticosteroidi per la maggiorparte dei danni non hanno
effetto, anche se sembra possano per giocare un ruolo nelle
reazioni dipersensitivit
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Concludendo Se un paziente in trattamento con un farmaco
lamenta sintomi vaghi quali nausea, anoressia, malessere,
affaticamento e dolore addominale nel quadrante superiore dx, ma
anche sintomi specifici quali prurito e ittero pensare
allepatotossicit -> effettuare i test di funzionalit epatica
Importanza di unanamnesi dettagliata sulluso di farmaci da
prescrizione e da banco, erbe medicinali, specificando le date di
somministrazione Navarro VJ et al., NEJM,2006
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Concludendo Sospendere la terapia con i prodotti sospettati, in
particolar modo se ci sono sintomi o se la bilirubina o il tempo di
protrombina sono elevati Littero che compare in seguito a danno
epatico di tipo epatocellulare suggerisce che si di fronte ad un
problema epatico grave e potenzialmente fatale ! Segnalare la
reazione ai centri di farmacovigilanza Navarro VJ et al.,
NEJM,2006