Droghe di sintesi (designer drugs)/amfetamine
Droghe di sintesi (designer drugs)/amfetamine
Simona PichiniDipartimento del Farmaco
Istituto Superiore di Sanitá
In cooperazione con
Cosa sono le “designer drugs”?
Sostanze che non si trovano in natura Prodotte artificialmente dall’uomo Sostanze sintetizzate da chimici clandestini per
essere vendute nel mercato di droghe illegali. L’ obbiettivo é di conseguire prodotti che non
siano inclusi nelle liste delle sostanze controllate o proibite (stupefacenti o psicotrope)
A volte si sintetizzano sostanze totalmente nuove o poco conosciute. Molte di esse non sono mai state provate negli animali o nell’uomo
Cosa sono le “designer drugs”?
Cosa sono le “designer drugs”?
DROGHE DI SINTESI (DESIGN) Feniletilamine (simili alla mescalina): anfetamine
entactogene ed allucinogene Derivati 1-aril-piperazine Derivati di pirrolidinofenoni Derivati degli oppioidi (analoghi del fentanil e
metadone Arilcicloesilamine (analoghi della fenciclidina) Derivati del metaqualone Altre:
gammaidrossibutirrato derivati efedrina ed anfetamina (aminorex,
efedrone o metcatinone)
Nuove droghe de sintesi: Piperazine
• Derivati di1-aril-piperazina: – azione serotoninergica– effetti simili all’ MDMA– metaboliti de alcuni antidepressivi
• 1-benzilpiperazina (BZP o A2)• 1-[3-clorofenil] piperazina (mCPP)• 1-[3,4-metilenodioxibenzil] piperazina (MDBP)• 1-[3-trifluorometilfenil] piperazina (TFMPP o
Molly)• 1-[4-metoxifenil] pipezina (pMeOPP)
Nuove droghe de sintesi: Piperazine
Nuove droghe de sintesi: Piperazine
Nuove droghe de sintesi: Pirrolidinofenoni
• Derivati pirrolidinofenoni• Effetti tipo anfetamina (?)• Non ci sono studi né nell’animale né nell’uomo• Vendita per internet
– R,S—pirrolidinopropiofenone (PPP) – R,S-4-metoxi—pirrolidinopropiofenone (MOPPP) – R,S-3,4-metilenodioxi—pirrolidinopropiofenone
(MDPPP)– R,S-4-metil—pirrolidinopropiofenone (MPPP), – R,S-4-metil—pirrolidinohexanofenone (MPHP)
Nuove droghe de sintesi: Pirrolidinofenoni
Classificazione: amfetamine
In maggioranza sintetiche e poche le naturali (efedrina, catinone) Alcune legali e commercializzate (poche attualmente). Alcune prodotte illegalmente
(droghe di sintesi)- anfetamina e derivati:
- destroanfetamina, metanfetamina, efedrina (Ephedra vulgaris, estasi verde), catina e catinone (khat)
- metilfenidato, fenilpropanolamina- droghe di sintesi (“designer drugs”):
- anfetamine “entattogene”: - 3,4-metilendiossianfetamina (MDA, “pillola dell’ amore”), - 3,4-metilelendiossimetanfetamina (MDMA, “ecstasy”, “Adam”), - 3,4-metilendiossietilanfetamina (MDEA o MDE, “Eva”)- 2-metilamino-1-(3,4-metilenediossifenil)butano (MBDB, “Eden”)
- anfetamine allucinogene:- 4-bromo-2,5-dimetossianfetamina((DOB),4-metil-2,5-dimetossianfetamina (DOM),
2,4,5-trimetossianfetamina (TMA-2) y la parametossianfetamina (PMA)
Che cosa é la MDMA?
É la 3,4-metilendiossimetanfetamina (MDMA) Detta anche ecstasy, XTC, Adam, ... La struttura chimica ricorda alcuni neurotrasmissori,
la anfetamina (feniletilammine) e la mescalina Sostanze simili:
MDA: 3,4-metilendiossianfetamina (pillola dell’ amore)
MDE: 3,4-metilendiossietilanfetamina (Eve)
Chimica anfetamine e droghe di sintesi• I derivati della feniletilamina possono presentare una
struttura tra la anfetamina e la mescalina.• Possono produrre
– effetti psicostimolanti – effetti entattogeni– effetti allucinogeni
• Proprietá fisico-chimiche MDMA: – Presenta una elevata liposolubilitá– Come tutte le anfetamine é una base debole (pKa
9.9)– Attraversa con facilitá le membrane biologiche– Alcune anfetamine presentano enantiomeri: p.e: d-
anfetamina ed l-anfetamina o S-MDMA e R-MDMA
Struttura chimica della MDMA
m
Struttura chimica della MDMA
O
O
CH3
NHCH3
H
O
O
CH3
NHCH3
H
Che cosa é la MDMA?
Si classifica come: una droga di design o di sintesi un allucinogeno un entattogeno una “club drug” (“dance drug”) Uno stimolante derivato dalle
amfetamine
Che cosa é la MDMA? un allucinogeno
Non é un allucinogeno a dosi abituali. Peró esistono amfetamine allucinogene.
Sono le metossiamfetamine. Per esempio: DOM (4-metil-2,5-dimetossianfetamina) DOB (4-bromo-2,5-dimetossianfetamina) PMA (parametossianfetamina) 2-CB ((2,5-dimetossi-4-bromo-feniletilamina) 2-C-I (2,5-dimetossi-4-iodofeniletilamina) 2C-T-2 (2,5-dimetossi-4-etiltiofeniletilamina) 2C-T-7 (2,5-dimetossi-4-(n)-
propiltiofeniletilamina) TMA-2 (2,4,5-trimetossiamfetamina)
Che cosa é la MDMA? un entattogeno
Aumento empatia e capacitá di contattare intimamente con gli altri, maggior facilità per la comunicacione
una “club drug” Se riferisce all’ambiente de consumo
(club, party, rave, festa). Altre droghe: ketamina, GHB, LSD, ...
(www.clubdrugs.org) uno stimolante
Simile all’ anfetamina o metanfetamina Energia, stimolazione, euforia
Storia anfetamine• 1923: Lab. Lilly isoló l’efedrina dal ma huang (Ephedra vulgaris): medicina
tradizionale cinese per l’sma.• Nel 1927 Gordon Alles sintetizzó la anfetamina: Alpha-Methyl-Phenyl-Ethyl-
AMINA. Nel 1934 si sintetizzó la metanfetamina. Inizialmente l’anfetamina si commercializzó in forma di inalatore nasale nel 1932 (USA)
• Apparizione di quadri psicotici tra 1938 e 1939• Uso militare nella seconda guerra mondiale• Dopo la guerra, in Giappone si promossero per “guarire l’apatia” e si
provocó la prima epidemia di abuso massivo di anfetamine (nel 1948 più dell’ 1%)
• Epidemie di abuso/dipendenza in paesi scandinavi nella metà degli anni cinquanta
• Anni 70: hippies di San Francisco metanfetamina per via endovenosa.• Anni 90: metanfetamina cristallina denominata ice (via inalata)• MDMA:
– Scoperta nel 1912 e patentata en 1914 dalla compagnia Merck che cercava un vasocostrittore
– Possibile uso militare nel 1953– Riscoperta negli anni 70. Si ri-inizia l’uso agli inizi degli annis novanta
MDMA si sintetizza pel la prima volta ( Merck) insieme alla MDA
Alexander Shulgin sintetizza la MDMA e spiega isuoi effettiai colleghi
1912
1976
Primo lavoro pubblicato di MDMA in psicoterapia
1978
MDMA disponibileNegli USA
1980
1985-6
Proibizione USA-ONU
1914
MDMA patentata dalla Merck
1953
Esercito USA studia la tossicità negli animali
MDMA nel tempo
2004
Continua l’ incremento del consumo?
1987
Acid-house a Chicago
“Ruta del bakalao”
1989
Chi la consuma e come si consuma?
Prodotta in laboratori clandestini di paesi Europei (Olanda, Spagna, ...)
Chi la consuma e come si consuma?
• Consumo sociale (gruppo)• P.L.U.R. - Peace, Love, Unity, & Respect (pace,
amore, unità e rispetto)• Fine settimana o ricorrenze• In feste o clubs (raves)• Associato alla musica electtronica
– Il DJ come maestro di cerimonia– Ritmi repetitivi (120-150 battiti al minuto)– Dance, Techno, Acid-house
Chi la consuma e come si consuma?
• Consumo in luoghi affollati, balli durante ore, calore
• Una proporzione importante di soggetti assume più di una dose durante la stessa festa (media 1.5-2.5 pasticche)
• Elevato uso simultaneo di altre droghe– in inchieste demoscopiche/scolari: alcol: 64%, cannabis: 60%,
cocaina: 34%, allucinogeni: 31%– Realmente: “club drugs”: ketamina, GHB
Modalità di consumo con rilevanza farmacologica e tossicologica
• Ambiente– Agglomerazione + esercizio + disidratazione = calore
(ipertermia)– Musica a volume molto elevato
• Consumo– Dosi ripetute:
• numero medio di pasticche per sessione: 1.7 a 2.5 (intervallo tra 1/2 fino a 20).
• Intervallo variabile tra le dosi: 1-4 ore– Non si conosce la composizione nè la dose. – Contenuto MDMA per pasticca: 80 mg (50-100 mg)
• Combinazione con altre sostanze: – alcol, tabacco, cannabis, cocaina, allucinogeni, ketamina,
GHB• Intenti ridurre rischio neurotossicità:
• triptofano, idrssitriptofano• inibitori selettivi ricaptazione serotonina
Che effetti produce?
• Effetti psicostimolanti: – euforia, benestare, piacere – aumento dell’ energia– diminuzione del sonno e dell’ appetito– non migliora il rendimento psicomotore e
incluso lo peggiora (non è come l’anfetamina)
Che effetti produce?
Effetti entattogeni: – stato emozionale positivo– empatia– Vicinanza con gli altri
Effetti sulla percezione – cambi nella brillantezza e intensità dei
colori– maggiore acutezza visuale ed auditiva– normalmente non si verificano allucinazioni
•eccetto a dosi tossiche
Che effetti produce?• Effetti cardiovascolari e SN autonomo:
– aumento pressione arteriale
– aumento frequenza cardiaca
– aumento diametro pupillare
– sudorazione, aumento temperatura corporale
– Secchezza delle fauci, sete
– bruxismo, tensione muscolare, tremore
• Inizio degli effetti a 45’, massimi 1-2 ore e durano fino 4-6 h.
• Crash allo scomparire degli effetti o il giorno seguente e durante 2-3 giorni
Tiempo (h)
0 1 2 3 4 6 8 10
l.p.m
.
-5
5
15
25
35
Frequenza cardiaca
placebo MDMA 75 mg MDMA 125 mg ANF40 mg
placebo MDMA anfetamina
75 mg 125 mg 40 mg
l.p.m
.
-5
5
15
25
35
a
a
a
amfetamina
Come produce i suoi effetti?
Azione farmacologica facilita la liberazione sinaptica de neurotransmissori
come- SEROTONINA (5-HT)
- DOPAMINA (DA)- NORADRENALINA (NA)
inizialmente si produce una grande stimolazione di recettori postsinaptici
Meccanismo inversione del flusso del transportatore 5-HT, DA e NA
in membrana presinaptica e di vescicole sinaptiche Inibe la monoaminossidasi (MAO)
Come produce i suoi effetti?
Altre azioni• Inibe la ricaptazione di 5-HT, DA e NA
• Agonista specifico dei recettores 5HT2, 2 ed M1
• Inibe la monoaminossidasi o MAO (MAO-A >> MAO-B)
• Riduce l’attività triptofano-idrossilasi (formazione 5-HT), metanfetamina reduce attività tirosina-idrossilasi (formazione NA-DA)
Neurone postsinaptico
Neurone presinapticoa
Assone
Vesciculesinaptiche
fendidura sinaptica
Molecule neurotransmissore
liberateMembrana postsinaptica
Sinapsi
Come agisce la MDMACome agisce la MDMA
Neurone presinaptico
Transportatore serotonina
S S SS
SS
S
Fendidura sinaptica
Senza MDMA
S
S
SS
S
S
S
S
S
R
R
Neuronepostsinaptico
Neuronepresinaptico
Inverte direzione transportatore
S S SS
SS
S
Più serotonina nella fendidura sinaptica
Con MDMA:
S
SS
S
S
S
S
S
Se libera toda la serotonina disponible
R
R
Neuronepostsinaptico
Come agisce la MDMACome agisce la MDMA
Come produce i suoi effetti?• Effetti acuti (24 ore):
• Incremento immediato delle concentrazioni sinaptiche di serotonina (principalmente), di dopamina e di noradrenalina. •Produce stimulazione dei recettori postsinaptici
•A poche ore dall’assunzione produce esaurimento della serotonina facilitando lo svuotamento delle vescicole sinaptiche e impedendo la sua sintesi. Diminuzione di serotonina e metaboliti. Recupero in 24h. Tolleranza acuta
• Effetti a lungo termine (>1-7 giorni): neurotossicità• Diminuzione di serotonina e metaboliti
• Diminuzione densità trasportatore
• Diminuzione densità terminali assonici fini (neurodegenerazione)
Farmacocinetica MDMA• Buon assorbimento orale. Tmax = 1-2 ore• Buon distribuzione. Vd elevato. Presente: saliva, sudore• Metabolismo:
• Si trasformano nel fegato grazie al citocromo P450
– MDMA a MDA (10%)
– Metaboliti multipli
– MDMA e metanfetamina: demetilenazione in parte grazie al citocromo P450 2D6 (30%). Esiste un 5-10% di metabolizzatori lenti
– MDMA: Possibile farmacocinetica non lineare (inibizione CYP 2D6)
• Escrezione:
• Eliminazione renale. Aumenta all’ acidificare il pH urinario.
• Emivita di eliminazione: MDMA (8 h)
Concentrazioni plasmatiche di MDMA ed MDA dopo somministrazione di una dose unica de MDMA (75 y 125 mg). Mas et al. J Pharmacol Exp Ther 1999.
Plasma concentrations
time (h)
0 5 10 15 20 25
ng
/mL
0
50
100
150
200
250
0 5 10 15 20 25
ng
/mL
0
5
10
15
20
25MDMA MDA
MDMA 125 mgMDMA 75 mg
Farmacocinetica MDMA: Distribuzione
• Basso legame proteine plasmatiche (20%: animali)
• Elevato volume di distribuzione (6.4 l/kg)
• Entra nel SNC e attraversa la placenta
• Elevate concentrazioni in– saliva– si determina nel sudore– si determina nel capello
0,0
0,4
0,8
1,2
1,6
Vol.1 Vol.2 Vol.3 Vol.4 Vol.5 Vol.6 Vol.7 Vol.8 Vol.9
mg
MD
MA
/24
h
Vol. 1
0
250
500
750
1000
0 4 8 12 16 20 24
Time (h)
ng
/pat
chVol. 3
0
400
800
1200
1600
0 4 8 12 16 20 24Time (h)
ng /p
atch
Vol. 4
0
200
400
600
800
0 4 8 12 16 20 24Time (h)
ng /p
atch
Vol. 5
0
100
200
300
0 4 8 12 16 20 24Time (h)
ng /p
atch
Vol. 6
0
100
200
300
400
0 4 8 12 16 20 24
Time (h)
ng /p
atch
Vol. 7
0
15
30
45
60
0 4 8 12 16 20 24
Time (h)
ng /p
atch
mm
Vol. 8
0
350
700
1050
0 4 8 12 16 20 24
Time (h)
ng /p
atch
Vol. 9
0
100
200
300
0 4 8 12 16 20 24
Time (h)
ng /p
atch
Vol. 2
0
100
200
300
0 4 8 12 16 20 24Time (h)
ng /p
atch
La MDMA nel sudore
Modelos Animales
Humanos
Compuestos neurotoxicos
HHMAHHA MAOMAO
MDMA
HMA
MDA
glucuronideconjugates
conjugates
sulphateglucuronide
CYP2B6
CYP2D6CYP1A2
CYP3A4
COMT
CYP2B6
g
deamino -oxometabolites
+lycine conjugation
deamino -oxometabolites
+lycine conjugation
SULT
UDGPT
UDGPT
UDGPTN-acetyl -cystein -der iv.N-acetyl -cystein -der ivatives
conjugatesglutathione conjugatesglutathione
NH
CH3
CH3O
O
NH2
CH3
O
O
NH
CH3
CH3
OH
OH
NH2
CH3
OH
OH
NH
CH3
CH3
O
OH
CH3
HMMA
NH2
CH3
O
OH
CH3
SULT
UDGPTg
deamino -oxometabolites
+lycine conjugation
deamino -oxometabolites
+lycine conjugation
N- acetyl - cystein - deriv.N- acetyl - cystein - deriv atives
NH2
CH3
O
O
NH
CH3
CH3
O
O
Modello Animale
Uomo
HHMAHHA MAOMAO
MDMA
HMA
MDA
glucuronideconjugates
conjugates
sulphateglucuronide
CYP2B6
CYP2D6CYP1A2
CYP3A4
COMT
CYP2B6
g
deamino -oxometabolites
+lycine conjugation
deamino -oxometabolites
+lycine conjugation
SULT
UDGPT
UDGPT
UDGPTN-acetyl -cystein -der iv.N-acetyl -cystein -der ivatives
conjugatesglutathione conjugatesglutathione
NH
CH3
CH3O
O
NH2
CH3
O
O
NH
CH3
CH3
OH
OH
NH2
CH3
OH
OH
NH
CH3
CH3
O
OH
CH3
HMMA
NH2
CH3
O
OH
CH3
SULT
UDGPTg
deamino -oxom etabolites
+lycine conjugation
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
N-acetyl -cystein -der iv.N-acetyl -cystein -der ivatives
NH2
CH3
O
O
NH
CH3
CH3
O
O
HHMAHHA MAOMAO
MDMA
HMA
MDA
glucuronideconjugatesglucuronideconjugates
conjugates
sulphateglucuronide
conjugates
sulphate
conjugates
sulphateglucuronide
CYP2B6
CYP2D6CYP1A2
CYP3A4CYP2B6
CYP2D6CYP1A2
CYP3A4
COMT
CYP2B6
g
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation g
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
SULT
UDGPT
UDGPT
UDGPTN- acetyl - cystein - deriv.N- acetyl - cystein - deriv ativesN- acetyl - cystein - deriv.N- acetyl - cystein - deriv atives
conjugatesglutathione conjugates conjugatesglutathioneconjugatesglutathione
NH
CH3
CH3O
O
NH2
CH3
O
O
NH
CH3
CH3
OH
OH
NH2
CH3
OH
OH
NH
CH3
CH3
O
OH
CH3
HMMA
NH2
CH3
O
OH
CH3
SULT
UDGPTg
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation g
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
N-acetyl-cystein-deriv.N-acetyl-cystein-derivativesN-acetyl-cystein-deriv.N-acetyl-cystein-derivatives
quinonequinone
NH2
CH3
O
O
NH
CH3
CH3
O
O
Metabolismo della MDMA
Compuestos neurotoxicos
Polimorfismo CYP2D6
MDMA: cinetica non lineare Cinetica non lineare:
• Aumento Cmax ed AUC non proporzionale alla dose
• La concentrazione di HHMA ed HMA non aumentano all’ incrementare della dosi, la HMMA si
• Possibile spiegazione– la MDMA o un metabolita
sono inibitori del CYP 2D6
La MDMA e l’immunitàLa MDMA e l’immunità
Time (h)
0 1.5 4 5.5 24
CD
4 (c
ell/
l)
-500
-400
-300
-200
-100
0
100
**
**
Time (h)
0 1.5 4 5.5 24
CD
4/C
D8
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0.0
0.2
**
**
Time (h)
0 1.5 4 5.5 24
NK
(ce
ll/ l
)
-50
0
50
100
150
200
250
**
*
Time (h)
0 1.5 4 5.5 24
S.I.
(%
)
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
**
**
Blood donors (n=24) Recreational MDMA users (n=30)
Mean + SD Median Mean + SD Median
Total lymphocytes (cell/l) 2199.7+918.4 2061.0 2022.9+391.2 1864.0
Lymphocytes T (cell/l) 1694.4+ 664.0 1525.5 1577.0+311.0 1441.3
CD4 T cells (cell/l) 1004.6+443.8 936.5 977.4+240.0 919.0
CD8 T cells (cell/l) 559.6+270.1 551.5 588.4+146.6 570.4
Lymphocytes B (cell/l) 233.2+134.9 191.0 241.4+102.7 215.9
NK (cell/l) 246.6+ 180.3 217.0 89.4+68.7** 70.7
Pacifici et al, 2002 Annals New York Academy of Science
Qual’è la sua tossicità acuta?
Pronto Soccorso per ecstasy: 0.1-0.2% visite al PS ed un 12% delle visite per droghe.
Alcuni effetti tossici son in relazione con una esagerazione della risposta farmacologica Psichiatrici:
- Agitazione, nervosismo, ansia, panico- Psicosi, paranoia
Cardiovascolari: - Palpitazioni, aritmie, ipertensione arteriale
Generali:- Ipertermia (aumento temperatura). Confusione
Poca tossicità in relazione al número di usuari Bassa mortalità. Falsificazioni letali (PMA, DXM) In Inghilterra-Galles (1996-2002): 202 morti (in solo un 17%
MDMA sola, nel resto combinata con altre droghe)
Qual’è la sua tossicità acuta?Qual’è la sua tossicità acuta? Effetti tossici gravi e potenzialmente
mortali– Colpo di calore (ipertermia).
– Emorragie ed infarti cerebrali
– Epatite acuta
– Insufficienza multiorgano, coagulazione vascolare disseminata
– Rabdomiolisi
– Convulsioni
– Iponatremia (secrezione inadeguada di ADH). Può causarla un consumo massivo di acqua
– Sindrome serotoninergica
Sindrome serotoninergica
Sindrome serotoninergica
Interazioni farmacologiche MDMA
Pochi studi di interazioni
Farmacocinetiche• Possibile inibizione metabolica del CYP2D6:
– INIBITORI CYP2D6 SULL’ MDMA: »ritonavir (interazione fatale)» ISRS: fluoxetina, paroxetina (?)
– MDMA SU FARMACI METABOLIZZATI CYP2D6• Alcol: incrementa 10% concentrazioni MDMA
Interazioni farmacologiche MDMA
Pochi studi di interazioni• Farmacodinamiche
• Sindrome serotoninergica: IMAO, antidepressivi• ISRS: paroxetina, fluoxetina, citalopram
– blocco effetti soggettivi– blocco neurotossicità (?) – aumento rischio sindrome serotoninergica (?)
• Aloperidolo (Ant. D2) (riduce effetti positivi e mania)
• Ketanserina (Ant. 5HT2) (riduce cambi percezione)
• Alcol: aumenta euforia. La MDMA non migliora il rendimento psicomotore alterato dall’alcol
Intossicazione da anfetamine
Diagnosi
Clinica:
• Segni vitali, esplorazione fisica
• In funzione della clinica: ECG, analisi del sangre (CPK, creatinina, enzimi epatici, sodio), RX torace, TAC cerebrale
• Determinazione tossici nel sangue / urina: i metodi immunologici possiedono reattività crociata variabile tra anfetamina, metanfetamina, MDMA o MDA
• Diagnosi differenziale con intossicazione da cocaina ed allucinogeni, astinenza da sedanti
Intossicazione da anfetamine ed MDMA
Trattamento• Misure generali di supporto
• Non esiste un antidoto
• Se è trascorso poco tempo:
- Decontaminazione GI: carbone attivato 1 g/kg - lavanda gastrica
• Terapia sintomatica
- Benzodiazepine per ridurre iperattività simpatica e sintomi psichiatrici lievi - moderati (diazepam 10 mg orale, 5 mg IV)
- Antipsicotici (aloperidolo)
- Ipertensione elevata: nitroprussiato, captopril
- Ipertermia: raffreddamento, benzodiazepine, dantrolene
- Non raccomandabile diuresi forzata acida: precipita mioglobina
Qual’è la sua tossicità a lungo termine?
Disturbi causati dall’ uso di sustanze Abuso Dipendenza
- No è stata descritta in forma chiara- Sembra svilupparsi una tolleranza e si abbandona il
consumo progressivamente- Numero molto basso di consumatori
Astinenza- No è stata descritta in forma chiara
Neurotossicità Disturbi psichiatrici e neurologici
Disturbi relazionati con anfetamine(o sostanze con azione simile)
Criteri nel DSM IV per astinenza da anfetamina [F15.3]
• A. Interruzione (o diminuzione) del consumo da anfetamina (o sostanze affini) dopo il suo consumo prolungato e in grandi quantità.
• B. Stato d’animo disforico e due (o più) dei siguenti cambi fisiologici, che appaiono ore o giorni dopo il Criterio A:(1) fatica(2) sogni vividi, sgradevoli(3) insonnia o ipersonnia(4) aumento dell’appetito(5) ritardo o agitazione psicomotori
• C. I sintomi del Criterio B causano un malestare clinicamente significativo o un deterioramento lavorativo o sociale, o di altre aree importanti dell’attività dell‘ individuo.
• D. I sintomi non sono dovuti a infermità medica né si spiegano meglio per la presenza di altri disturbi mentali.
Disturbi relazionati con anfetamine(o sostanze con azione simile)
• Disturbi dovuti al consumo de anfetamina• F15.2x Dipendenza da anfetamina
– Nel caso di ecstasy la tendenza é ad abbandonare progressivamente il consumo (tolleranza agli effetti cercati?)
• Trattamento:– Come nel caso della cocaina non esiste un trattamento
farmacologico specifico per la dipendenza da anfetamine.
– I disturbi indotti da anfetamine si trattano di forma sintomatica con i farmaci adeguati. Gli antipsicotici per le manifestazioni psicotiche e gli ansiolitici per l’ansia.
Le anfetamine e soprattutto la MDMA sono neurotossiche?
Criteri di neurotossicitá
1. Calo duraturo di 5-HT o DA2. Diminuzione dei trasportatori de
membrana (luoghi di recaptazione) della 5-HT o DA
3. Diminuzione dell’ attivitá degli enzimi di sintesi della 5-HT o DA
4. Alterazioni nella morfologia neuronale
Le anfetamine e soprattutto la MDMA sono neurotossiche?
Neurotossicitá- Animalis (ratti, scimmie)- Uomo (?)- MDMA - MDA - MDE
Alterazioni morfologiche: alterazioni degli assoni larghi dei neuroni serotonergici e rigenerazione anomala
Metanfetamina- Alterazione neuroni dopaminergici
Resultati erronei: i ricercatori ammisero di aver somministrato la metanfetamina invece
dell’ MDMA. Gli autori ritrattarono in settembre 2003
Le anfetamine e soprattutto la MDMA sono neurotossiche?
Neurotossicitá negli animali: MDMA• Induzione
– Dosi multiple: 2 somministrazioni giorno/4 giorni– Nelle scimmie non si recupera (7 anni)– Ipertermia– Aggregazione
• Prevenzione (in animali)– ISRS: fluoxetina, citalopram– Antiossidanti / radicali liberi– Ipotermia
• Estrapolazione dose tossica nell’uomo: – 1.4-4.6 g/4 giorni (14-56 pasticche)– Secondo alcuni autori: 1.7 mg/kg (125 mg)
La MDMA é neurotossica?• Fattori rilevanti per interpretare i resultati degli
studi in animali– La MDMA solo é neurotossica se si amministra per via orale e parenterale. – Per via intracerebrale non produce neurotossicitá– Sembra che formi una specie tossica a partire da un metabolita (HHMA)
formato per la azione del citocromo P-450-2D6.– Questo HHMA (catecolo) si converte in un chinone, che é altamente reattivo
e genera radicali liberi. – Quindi si coniuga con il glutatione per formare i prodotti neurotossici, che
sono derivati dalla acetilcisteina ed N-metil-alfa-metildopachinone– La MDA segue una via simile per formare i suoi metaboliti
neurotossici(dopachinone)– Differenze tra specie
• Possibilmente relazionate con metabolismo (formazione di MDA ed HHMA)
– Dose• Dose unica elevata vs ripetuta
– Condizioni ambientali
Modelos Animales
Humanos
Compuestosneurotóxicos
Compuestosneurotóxicos
HHMAHHA MAOMAO
MDMA
HMA
MDA
glucuronideconjugates
conjugates
sulphateglucuronide
CYP2B6
CYP2D6CYP1A2
CYP3A4
COMT
CYP2B6
g
deamino -oxometabolites
+lycine conjugation
deamino -oxometabolites
+lycine conjugation
SULT
UDGPT
UDGPT
UDGPTN-acetyl -cystein -der iv.N-acetyl -cystein -der ivatives
conjugatesglutathione conjugatesglutathione
NH
CH3
CH3O
O
NH2
CH3
O
O
NH
CH3
CH3
OH
OH
NH2
CH3
OH
OH
NH
CH3
CH3
O
OH
CH3
HMMA
NH2
CH3
O
OH
CH3
SULT
UDGPTg
deamino -oxometabolites
+lycine conjugation
deamino -oxometabolites
+lycine conjugation
N- acetyl - cystein - deriv.N- acetyl - cystein - deriv atives
quinone
NH2
CH3
O
O
NH
CH3
CH3
O
O
Modello Animale
Uomo
Compuestosneurotóxicos
Compuestosneurotóxicos
HHMAHHA MAOMAO
MDMA
HMA
MDA
glucuronideconjugates
conjugates
sulphateglucuronide
CYP2B6
CYP2D6CYP1A2
CYP3A4
COMT
CYP2B6
g
deamino -oxometabolites
+lycine conjugation
deamino -oxometabolites
+lycine conjugation
SULT
UDGPT
UDGPT
UDGPTN-acetyl -cystein -der iv.N-acetyl -cystein -der ivatives
conjugatesglutathione conjugatesglutathione
NH
CH3
CH3O
O
NH2
CH3
O
O
NH
CH3
CH3
OH
OH
NH2
CH3
OH
OH
NH
CH3
CH3
O
OH
CH3
HMMA
NH2
CH3
O
OH
CH3
SULT
UDGPTg
deamino -oxom etabolites
+lycine conjugation
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
N- acetyl - cystein -der iv.N-acetyl -cystein -der ivatives
equinone
NH2
CH3
O
O
NH
CH3
CH3
O
O
HHMAHHA MAOMAO
MDMA
HMA
MDA
glucuronideconjugatesglucuronideconjugates
conjugates
sulphateglucuronide
conjugates
sulphate
conjugates
sulphateglucuronide
CYP2B6
CYP2D6CYP1A2
CYP3A4CYP2B6
CYP2D6CYP1A2
CYP3A4
COMT
CYP2B6
g
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation g
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
SULT
UDGPT
UDGPT
UDGPTN- acetyl - cystein - deriv.N- acetyl - cystein - deriv ativesN- acetyl - cystein - deriv.N- acetyl - cystein - deriv atives
conjugatesglutathione conjugatesglutathione conjugatesglutathione conjugatesglutathione
NH
CH3
CH3O
O
NH2
CH3
O
O
NH
CH3
CH3
OH
OH
NH2
CH3
OH
OH
NH
CH3
CH3
O
OH
CH3
HMMA
NH2
CH3
O
OH
CH3
SULT
UDGPTg
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation g
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
deamino - oxom etabolites
+lycine conjugation
N-acetyl -cystein -der iv.N-acetyl -cystein -der ivativesN-acetyl -cystein -der iv.N-acetyl -cystein -der ivatives
quinonequinone
NH2
CH3
O
O
NH
CH3
CH3
O
O
Metabolismo della MDMA
Differenze nel metabolismo della MDMA
ND
NA
Rata (n=5)MDMA 5 mg/kg(x3 cada 2h)conc a las 6 horasNA=no analizado
Hombre (n=8)MDMA 1.4 mg/kg (100 mg) (Cmax)
Ratón (n=5)MDMA 30 mg/kg(x3 cada 2h) conc a las 6 horasND=no detectado
0
1000
2000
3000
40005000
6000
7000
8000
9000
MDMA MDA HHMA HMMA HMA
ng/m
L
0
100
200
300
400
500
600
MDMA MDA HHMA HMMA HMA
ng/m
L
0
50
100
150
200
250
MDMA MDA HHMA HMMA HMA
ng/m
L
ND
NA
Ratto (n=5)MDMA 5 mg/kg(x3ogni 2h)conc a 6 oreNA=non analizzato
Uomo (n=8)MDMA 1.4 mg/kg (100 mg) (Cmax)
TOPO (n=5)MDMA 30 mg/kg(x3 ogni 2h) conc a 6 oreND=not detected
0
1000
2000
3000
40005000
6000
7000
8000
9000
MDMA MDA HHMA HMMA HMA
ng/m
L
0
100
200
300
400
500
600
MDMA MDA HHMA HMMA HMA
ng/m
L
0
50
100
150
200
250
MDMA MDA HHMA HMMA HMA
ng/m
L
La MDMA é neurotossica? Neurotossicità nell’uomo I• Solo esistono dati indiretti che potrebero suggerire neurotossicità
• Gli studi presentano alcune deficienze metodologiche e perciò non sono totalmente conclusivi
- Policonsumo: cannabis
- Selezione inadeguata dei controlli
• Criticati da molti autori
• Sembra esistere una relazione tra il grado di consumo e il danno
• Grande preoccupazione per il futuro dei consumatori
La MDMA é neurotossica? Neurotossicità nell’uomo II
I cambi suggestivi della neurotossicità descritti sono:
• riduzione della densità del trasportatore della serotonina (PET)
• Si interpreta come una alterazione degli assoni
• riduzione della concentrazione di serotonina nello striato (solo in un cadavere nella necropsia. Era policonsumatore)
• Riduzione della concentrazione di serotonina e del metabolita (5-HIAA) nel liquido cefalorachidiano dei consumatori
• riduzione della captazione cerebrale di glucosio
• alterazione della secrezione di prolattina e cortisolo
Neurotossicità: PET - reduzione trasportatore 5-HT in consumatori
ecstasyMinore densità trasportatore (- 20%)
Correlazione tra uso e reduzione densità (r=0.5)
Control
MDMAMcCann et al. Lancet 1988; 352: 1433-1437
La MDMA é neurotossica? Neurotossicità nell’uomo III
I cambi suggestivi della neurotossicità
descritti sono:
• alterazione lieve di alcuni componenti della memoria in consumatori (lavoro, attenzione)
• maggior tendenza nei consumatori a presentare psicopatologia e disturbi
psichiatrici
Ha qualche possibile utilità terapeutica?
Si utilizzó a principio degli anni ottanta in sessioni di psicoterapia utilizzando il suo potenziale entattogeno
Bassa qualità delle ricerche. Non controllati. Problemi metodologici
Sono stati autorizzati in Spagna (sospeso attualmente) e USA nel trattamento della síindrome da stress postraumatico (PTSD) in donne che hanno subito abuso sessuale e non rispondono ad altri trattamenti
Si stanno preparando possibili studi per il dolore in pazienti con cancro
Ha qualche possibile utilità terapeutica?
Limitazioni per il possibile uso terapeutico
Effetti corporali molto intensi Presenza de una farmacocinetica non lineare. Le concentracioni nel sangue aumentano in forma
non-proporzionale con la dose amministrata. Si accumula.
E’ un inibitore del suo proprio metabolismo e del metabolismo di altre sostanze (citocromo P-450 2D6)
Non si conosce la dose capace di produrre neurotossicità
E’ una droga d’ abuso E’ illegale
Farmacologia clinica MDMA - IMIM
Farmacologia clinica MDMA - IMIM
• IMPORTANZA DELLA DOSE– Effetti acuti della MDMA– Valutazione degli effetti soggettivi– Studi di linearità farmacocinetica e dinamica a dose unica– Eftetti inmunologici della MDMA
• IMPORTANZA DEL TIPO DI DOSIFICAZIONE– Dosi ripetute di MDMA (3 studi)
• IMPORTANZA DELLE INTERAZIONI– Maggiore tossicità conduttuale: Interazione MDMA - alcohol– Prevenzione della neurotossicità: Interazione MDMA-
paroxetina• NEUROTOSSICITA’
– Studio ENTE: Follow-up durante 2 anni di una cohorte di consumatori di ecstasy, cannabis e controlli non consumatori
Interazione MDMA ed alcol
Interazione MDMA + etanolo Interazione MDMA + etanolo
• Dose: 0.8 g/kg etanol o+ 100 mg MDMA
• Etanolo aumenta le concentrazioni di MDMA (+10%)
• Etanolo aumenta gli effetti della MDMA in PA/FR/T
• Etanolo incrementa gli effetti euforizzanti di MDMA
• MDMA riduce la sensazione di sedazione dell’ alcol
• La alterazione del rendimento psicomotore non si modifica grazie all’ MDMA anche se i soggetti credono di migliorare
Somministrazione ripetuta MDMA
Somministrazioni ripetute MDMA
Schema di trattamento: prima dose (0h) + seconda dose (+2h o +4h o +24h)
Valutazioni (fisiologiche, rendimento, effetti soggettivi, concentrazioni plasmatiche)
0 h 2 h 4 h 6 h 8 h 12 h 24 h
1ª 2ª somministrazione MDMA
Farmacocinetica dosi repetute MDMA: intervallo 4h
Inibizione transformazione metabolica HMMA
Time (h)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12MD
MA
plas
ma
conc
entra
tion
(ng/
ml)
0
100
200
300
400
500
Aumento dell’ MDMA basato sul principio della superposizione (+20%)
Time (h)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12HM
MA
pla
sma
conc
entr
atio
n (n
g/m
l)0
100
200
300
400
500
600
Aumento dell’ HMMA basato sul principio della superposizione
Non si osserva aumento HMMA dopo una seconda dose
Farmacocinetica dosi repetute MDMA: intervallo 24h
Inibizione transformazione metabolica HMMA
Aumento dell’ MDMA basato sul principio della superposizione(+30%)
Aumento dell’ HMMA basato sul principio della superposizione Non si osserva aumento HMMA dopo una seconda dose
Farmacocinetica dosi repetute MDMA: intervallo 2h
Inibizione transformazione metabolica HMMA
Time (h)
0 1 2 3 4 5 6 8 10 12
MD
MA
pla
sma
conc
entr
atio
n (n
g/m
l)
0
100
200
300
400
500Placebo + 100 mg MDMA
50 mg MDMA + 100 mg MDMA
Time (h)
0 1 2 3 4 5 6 8 10 12
HM
MA
pla
sma
conc
entr
atio
n (n
g/m
l)
0
100
200
300
400
500
Aumento dell’ HMMA basato sul principio della superposizione
Si osserva un leggero aumento HMMA dopo una seconda dose
• Concentrazioni nel plasma:–MDMA: Le concentrazioni nel plasma dopo
la seconda somministrazione sono superiori a quelle attese considerando la somma delle dosi•aumento medio di 15-20% nella Cmax ed AUC nell’intervallo di 4h tra le dosi
•aumento medio de 30-40% nella Cmax ed AUC nell’intervallo di 24h tra le dosi
Risultati. Farmacocinetica MDMA
• Concentrazioni nel plasma:–HMMA: Le concentrazioni nel plasma dopo
la seconda somministrazione sono molto minori di quelle aspettate considerando la somma delle dosi
•diminuzione media del 50% nella Cmax ed AUC agli intervalli di 4h e 24h tra le dosi
Resultati. Farmacocinetica MDMA
Esiste tolleranza o sensibilizzazione dopo somministrazione ripetuta?
• Nel modello umano appare tolleranza acuta agli effetti fisiologici e soggettivi dopo somministrazione di stimolanti come la cocaina, nicotina ed anfetamina
• Non esistono studi pubblicati nell’uomo riguardo alla somministrazione ripetuta di MDMA o altre anfetamine di sintesi
Time (h)
00 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12H
eart
rate
(bpm
)-10
-5
0
5
10
15
20
25
30 Placebo FirstSecondMultiple
*
*
Somministrazione ripetuta:
effetti fisiologici
Time (h)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12MDMA
plasm
a conc
entrati
on (ng
/ml)
0
100
200
300
400
500
Somministrazione ripetuta: effetti fisiologici
Time (h)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12MDMA
plasm
a conc
entrati
on (ng
/ml)
0
100
200
300
400
500
Time (h)
00 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12
Ora
l tem
pera
ture
(ºC
)
-0.4
-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0 Placebo FirstSecondMultiple
****
Somministrazione ripetuta: rendimento
Time (h)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12MDMA
plas
ma co
ncen
tratio
n (ng
/ml)
0
100
200
300
400
500
Time (h)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12
Mad
dox-
wing
(dio
pter
s)
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
Placebo FirstSecondMultiple
****
****
**
Somministrazione ripetuta: effetti soggettivi
Time (h)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12MDMA
plasm
a conc
entrati
on (ng
/ml)
0
100
200
300
400
500
Inibizione CYP2D6 da parte della paroxetina
Inibizione CYP2D6 da parte paroxetina:cinética
Paroxetina 20 mg/3 giorni o placebo/3 giorni + MDMA 100 mg a dose unica 3 ore dopo la terza
dose di paroxetina o placebo (terzo giorni)
Tiime(h)0 1 2 3 4 5 6 8M
DM
A p
lasm
a co
ncen
trat
ion
(ng/
ml)
0
50
100
150
200
250
300
MDMAMDMA + Paroxetine
Time (h)0 1 2 3 4 5 6 8H
MM
A p
lasm
a co
ncen
trat
ion
(ng/
ml)
0
50
100
150
200
250
300
MDMAMDMA + Paroxetine
Influenza della paroxetina negli effetti MDMA
Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11
Pre
sió
n ar
teria
l sis
tólic
a (m
m H
g)
-10
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Placebo+MDMA Paroxetina+MDMA
Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11
Pre
sió
n ar
teria
l dia
stól
ica
(mm
Hg)
-10
-5
0
5
10
15
20
25
30
Placebo+MDMA Paroxetina+MDMA
Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11
Fre
cuen
cia
card
íaca
(lp
m)
-10
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Placebo+MDMA Paroxetina+MDMA
Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11
Tem
per
atur
a or
al (
ºC)
-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8 Placebo+MDMA Paroxetina+MDMA
Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11
Ala
de
Mad
dox
(dio
ptrí
as)
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
Placebo+MDMA Paroxetina+MDMA
Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11
Diá
met
ro p
upila
r (m
m)
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0 Placebo+MDMA Paroxetina+MDMA
paroxetina 20 mg + MDMA 100
mgo
placebo + MDMA 100 mg
Influenza della paroxetina negli effetti MDMA
paroxetina 20 mg + MDMA 100
mgo
placebo + MDMA 100 mg
Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11
EA
V-e
stim
ula
do
(m
m)
0
10
20
30
40
50
60
70
Placebo+MDMA Paroxetina+MDMA
Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11
EA
V-c
olo
cad
o (
ir a
gu
sto
) (m
m)
0
10
20
30
40
50
60
70
Placebo+MDMA Paroxetina+MDMA
Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11
EA
V-a
lgu
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fect
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mm
)
0
10
20
30
40
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70
Placebo+MDMA Paroxetina+MDMA
Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11
EA
V-b
ue
no
s e
fect
os
(mm
)
0
10
20
30
40
50
60
70 Placebo+MDMA Paroxetina+MDMA
Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11
EA
V-m
alo
s e
fect
os
(mm
)
0
10
20
30
40
50
60
70
Placebo+MDMA Paroxetina+MDMA
Tiempo (h)0 1 3 4 5 6 7 8 9 11
EA
V-l
e g
ust
a e
l fá
rma
co (
mm
)
0
10
20
30
40
50
60
70
Placebo+MDMA Paroxetina+MDMA
• Farmacocinetica–MDMA: concentrazioni più elevate
–HMMA: concentrazioni minori
• Farmacodinamica–Diminuzione importante degli effetti
soggettivi della MDMA
–Diminuzione importante degli effetti fisiologici
Inibizione CYP2D6 da parte della paroxetina
• L’inibizione si prolunga più di 24 ore dopo la somministrazione di una dose di MDMA
• Le concentrazioni di MDMA aumentano con una relazione non-lineare con la dose
• L’ inibizione metabolica prodotta dalla MDMA si osserva nei seguenti casi:
– Una dose previa di MDMA (dosi ripetute)
– Metabolizzatore lento del CYP2D6
– Inibizione del CYP2D6 da parte della paroxetina
• Possibile rilevanza:
– rischio di interazioni: antidepressivi (fluoxetina, paroxetina), neurolettici (aloperidolo, risperidone), popioidi (codeina, metadone)22
La MDMA é inibitore metabolico del CYP2D6
Conclusioni
• FARMACOCINETICA
– MDMA mostra una farmacocinetica non-lineare con una tendenza ad accumularsi dopo amministrazione ripetuta
– MDMA e/o alcuno dei suoi metaboliti inibe la formazione dell’HMMA. L’ inibizione permane per più di 24 ore
– Nell’uomo il CYP2D6 è solo responsabile di una parte della trasformazione della MDMA. Altre vie metaboliche sono anche importanti
GHB: ecstasy liquida • Commercializzata come
specialità farmaceutica in diversi paesi europei (Italia, Austria, Germania)
• Recentemente (2002) la FDA lo ha approvato (Xyrem®) per il trattamento delle crisi catalettiche nella narcolessia
BiberónBiberón
GAMMAIDROSSIBUTIRRATO
Ossibato sodico, GHB • Si presenta in piccole fiale come liquido incolore
(biberòn). • Può ottenersi come tale o da precursori che una volta
ingeriti si transformano in GHB (1,4 butanediolo e gammambutirrolattone, entrambi solventi industriali).
• Si inserisce tra le droghe denominate “club drugs” : consumate nelle feste e durante gli eventi aggreganti.
• Culturisti: lo utilizzano per aumentare la massa muscolare (secretore dell’ ormone della crescita)
GAMMAIDROSSIBUTIRRATO• E’ naturalmente presente nel cervello dei mammiferi.
Può comportarsi come un neurotrasmettitore• Benchè simile al GABA, del quale è un precursore e un
metabolita, non possiede attività a livello del recettore GABA. Non si conosce con esattezza il suo meccanismo d’azione.
• I suoi effetti iniziano 20-60 minuti dopo l’assunzione e durano da una a 5 ore.
• Piacevole sensazione di rilassatezza e tranquillità• Gli effetti indesiderati più frequenti sono: sonnolenza,
vertigini, nausea e vomito. • E’ stata descritta la comparsa di dipendenza da GHB e
manifestazioni d’astinenza
KIT per la preparazione del GHB
Epidemiologia dell’abuso di GHB
Anni ‘90: droga di abuso in UE
Epidemiologia dell’abuso di GHB
• Apparizione come droga consumata nella cultura denominata “rave” (1995)
• Aumento dei casi presi in cura nei Servizi di Urgenza negli ultimi anni
• Irruzione nei mass-media
• Pubblicazione della prima serie di casi: (Abanades y cols 2001; Espinosa y cols 2001)
Farmacologia: proprietà
• Acido grasso a catena corta• Compie i criteri come
neurotrasmettitore del SNC• Struttura molecolare simile
all’ NT GABA
Meccanismo di azione
• Stimolazione del recettore GHB accoppiato alla proteina G (GHB endogeno)
• Azione sul recettore GABA B (GHB esogeno)• Inibitore/agonista dopaminergico• Interazione con il sistema oppioide e colinergico
Farmacocinetica
• Assorbimento rapido per via orale• Concentrazione massima 20-45 min (tmax)• Emivita di eliminazione plasmatica: 20-50 min• Cinetica non lineare a dosaggi elevati• Coniugazione con le proteine plasmatiche <1%
SSR
SSA
GABA aminotransferasi
GHB desidrogenasi
ciclo de Krebs
GABA
butirrolattone butandiolo
GHB
SUCCINATO
Metabolismo GHB
SSADH
Tessuti periferici
SNCGHB
Effetti farmacologici
• Sedativo ed ipnotico• Mantenimento di sonno profondo• Strimolante la secrezione di GH • Analgesico debole• Ansiolitico
Effetti dose-dipendenti
• 10 mg/kg: Amnesia. Ipotonia del muscolo scheletrico
• 20-30 mg/kg: Normale alternanza di sonno REM e non REM
• 40-50 mg/kg: Anestesia
• >50mg/kg: Coma. del consumo cardiaco. Depressione respiratoria
Effetti indesiderati
• Sonnolenza. Ipnosi
• Nausea e vomito
• Depressione respiratoria. Apnea
• Bradicardia
• Amnesia
• Atassia e nistagmo
• Movimienti muscolari clonici
• Dipendenza ed astinenza
Utilizzo in medicina
• Narcolessia• Disuassefazione alcolica• Anestesico• Epilessia• Depressione
Intossicazione: quadro clinico tipico
• Diminuzione del livello di coscienza nel paziente giovane
• Depressione respiratoria
• Recupero spontaneo della coscienza in maniera improvvisa “sudden awakening”
• Concomitante consumo di altre droghe d’abuso
Sono stati descritti casi di intossicazione mortale
Trattamento
• Supporti vitali
Posizione di sicurezza, aspirazione delle vie respiratorie, apporto di ossigeno, flebo, stimolazione, monitoraggio
Se si manifesta bradipnea e diminuzione della PO2 arteriosa:
(Livello sulla scala Glasgow <10, FR <15, FC 40-100 lpm)
Valutazione della Fisostigmina (sindrome anticolinergica)
1mg (<60kg) 2mg(>60kg) i.v en 3min.
monitoraggio emodinamico
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