Diagnosi e terapia del diabete di tipo 2.
Prevenzione obesità e DMT2. Alessandro Salvatoni
Responsabile UOS di Diabetologia e Metabolsmo
Clinica Pediatrica Università degli Studi dell’insubria - Varese
Corso di aggiornamento in diabetologia pediatrica Milano, 14 marzo 2009
Centro Congressi San Raffaele - Via Olgettina, 58 - 20132 Milan
• Cenni epidemiologici
• Diagnosi e diagnosi differenziale– DMT2
• Relazione tra obesità e rischio di DMT2
• Terapia
• Prevenzione
Per il pediatra di dieci anni fa ....
Diabete Mellito tipo 2 ?
Negli ultimi dieci anni
• Forte aumento dell’incidenza di DMT2 in adolescenti e giovani adulti in nord America . Gli incrementi maggiori tra gli Ispanici (20>42%), gli asiatici (38-73%), ma anche i bianchi non ispanici (7>14%). (ADA. Diabetes Care, 2000; Fagot-Campagna A et al. J Pediatr. 2000)
• I dati Europei parlano di prevalenza dello 0,5-1,5% di DMT2 tra i diabetici di età inferiore a 20 anni. (Herder et al.
Int.J.Ob.2007; Rami et al. Eur.J.Pediat, 2003). • Correlato con il parallelo aumento dell’obesità
(Globesity). In Giappone parallelamente all’aumento dell’obesità infantile dall’ 1 all’8% vi e stato un aumento dell’incidenza di DMT2 da 2 a 7 casi per 100.000 abitanti/anno (Kitagawa T et al., Clin Pediatr (Phila) 1998)
Prevalenza 12-19 anni(USA)
• NHANES 1988-1994– Diabetici 0,13%
• NHANES 1999-2002– Diabetici 0,5%
• 0,20% dieta/ado• 0,05% insulina + ado• 0,25% insulina
• Scuole con alta prevalenza di gruppi etnici a rischio (Ispanici)
• 6,2% IFG• 2,3% IGT• 0,4% Diabete non diagnosticato
La situazione in Italia
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Circa 100 casi
segnalati
Anagrafica del GDS DIABETE DELLA SIEDP - CIRCA 7000 CASI
PREVALENZA DEL DMT2: 1,4% dei diabetici.
<10 anni
Caucasico
5-6 Kg
BMI
Chetonuria ++++
Glicosuria+++
DMT1
ICA/GADAb/IA2/IAApeptide C HLA
40 anni
Sovrappeso
Sedentaria
Ipertesa/Dislipidemica
Familiarità per diabete
Glicemia postprandiale 200 mg/dl
DMT2
ICA/GADAb/IA2/IAApeptide C e insulina
Peso
C-peptide/Insulina
Età
IR
Perdita di peso
Ab anti ICA, GAD, IA2, IAA
Chetonuria
DMT1DMT2
Peso
C-peptide/Insulina
Età
IR
Perdita di peso
Ab anti ICA, GAD, IA2, IAA
Chetonuria
DMT1DMT2
Fattori diagnostici confondenti
• Positività degli anticorpi in pz con DMT2 (da <10 a >73% a seconda dei criteri diagnostici e delle etnie) (Hathout EH et al, Pediatrics, 2001; Brooks-Worrel JCEM,2004; Umpachitra V, JPEM 2002)
• Persistenza di C-peptide nel periodo di remissione nel DMT1 o Glucotossicità transitoria con ipoinsulinismo in DMT2 (Pinhas-Hamiel O et all. Pediatric Diabetes 2007)
• Pazienti sovrappeso con DMT1 (acceleration hypothesis ? ) (Betts P, Diabetes Medicine, 2004)
Quando pensare al DMT2 in un giovane
• Glicemia superiore a 200mg/dl, oppure glicemia superiore a 126 a digiuno o superiore a 200 dopo carico di glucosio C-peptide elevato
• Assenza di Ab anti GAD, ICA, IA2. • Non insulino-dipendenza• Acanthosis Nigricans• Familiarità per DMT2
• SGA• Etnia latino-america o asiatica• Obesità/sovrappeso
DD con MODY:– Familiarità per iperglicemia a digiuno senza obesità– Indagine genetica
Obesity and the Metabolic Syndrome in Children and Adolescents
Weiss, et al NEJM 2004
Nonobese (N= 20)
Overweight (N=31)
Moderately Obese (N=244)
Severely Obese (N=195)
BMI (kg/m2) 18.4 24.5 33.4 40.6
Glucose (mg/dl) 87.4 86.8 90.5 90.2
Insulin (mU/ml) 10.3 14.6 31.3 38.6
HOMA 2.2 3.1 7.0 8.7
Triglycerides (mg/dl) 48 83 105 96
HDL ch. (mg/dl) 58 47 41 40
LDL ch. (mg/dl) 92 96 98 97
Systolic pressure (mmHg) 106 116 121 124
Impaired glucose tolerance (%) 0 3 14 20
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STIMA DEL GRASSO
• DXA
• BIA
• PLICOMETRIA
• CIRCONFERENZA ADDOMINALE (Superiore a metà dell’altezza in un soggetto sovrappeso)
Grasso Addominale (ipotesi infiammatoria)
• Il grasso addominale induce un’infiammazione sistemica attraverso la secrezione di adipochine nella circolazione portale. L’eccessiva produzione di IL-6 a sua volta, stimola il fegato a produrre la proteina C-reattiva, altro marker-chiave di infiammazione.I dati suggeriscono che il grasso addominale è una causa importante della produzione di IL-6 che causa l’infiammazione sistemica alla base di disturbi gravi come diabete e infarto.
Grasso Addominale (ipotesi metabolica)
• Gli adipociti addominali sono resistenti all'azione anti-lipolitica dell'insulina; di conseguenza immettono in circolo elevate quantità di acidi grassi liberi. L'immissione avviene a livello portale direttamente nel fegato, il quale interpreta la presenza di acidi grassi liberi come un segnale di scarsità energetica ed avvia la produzione di glucosio attraverso la via biochimica della gluconeogenesi. L'accumulo di elevate quantità di glucosio determina un sovraccarico di produzione di insulina; la persistenza nel tempo di questo stimolo può causare in definitiva insulino-resistenza e diabete di tipo 2.
Grasso miocellulare
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Perseghin. Curr Opin Lipidol, 2005.
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Allostasi glicemica
Stumvoll M. et al., Diabetes 52:903–909, 2003
Allostasi glicemica
Stumvoll M. et al., Diabetes 52:903–909, 2003
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Modello “idraulico”
Come misurare l’insulino resistenza
Indice 1° terzile 3° terzile
HOMA
QUICKIISI(Matsuda)
<1,82
<0,33
<5,9
>2,96
>0,35
>9,0A B C
BG0 mg/dl 90 90 100BG30 mg/dl 140 150 180BG60 mg/dl 130 140 170BG90 mg/dl 120 130 150BG120 mg/dl 110 120 145IRI0 mcUI/ml 7,5 15 30IRI30 mcUI/ml 40 80 90IRI60 mcUI/ml 30 60 120IRI90 mcUI/ml 20 40 95IRI120 mcUI/ml 10 20 70
BW Kg 40 40 40FGIR BG0/IRI0 12 6 3,33IR-HOMA BG0*IRI0/22,5/18 1,67 3,33 7,41Secr-HOMA IRI0*20/((BG0/18)-3,5) 100,00 200,00 291,89QUICK 1/(LOG(IRI0)+LOG(BG0)) 0,35 0,32 0,29ISI-Matsuda 10000/(RADQ(BG0*IRI0*MEDIA(BGogtt)*MEDIA(IRIogtt))) 7,64 3,70 1,66ISI-Cederholm (75000+((BG0/18)-(BG120/18))*1,15*180*0,19*BW)/(120*((MEDIA(BGogtt)/18))*LOG(MEDIA(IRIogtt)))69,88 52,75 37,49ISI-Stumvol 0,157-0,00004576*BG120-0,00519*(BG90/18)-0,000299*IRI0 0,15 0,14 0,12
Possibili cause di sottostima
- Casi non diagnosticati- Diagnosi di DMT1 errata
Trattamento
• Obiettivo: normoglicemia e HbA1c<7%
• 1° livello: norme dietetiche, esercizio fisico, controllo del peso
• Terapia medica, indicata se il trattamento di primo livello risulta inefficace:– Metformina– Sulfanilurea o altro antidiabetico orale– Insulina
Farmaci ipoglicemizzanti oraliCategoria Principi attivi Uso
pediatricoAzione
Biguanidi Metformina >10 anni Aumenta la sensibilità all’insulina
Sulfaniluree Acetoesamide
Clorpropamide
Glipizide
Glyburide
Tolbutamide
Non stabilito Aumentano la liberazione di insulina dal pancreas
Meglitinidi Repaglinide Non stabilito Stimolano la liberazione di insulina a breve termine
Inibitori dell’alfa glucosidasi
Acarbose Non stabilito Rallentano l’assorbimento degli zuccheri
Tiazolinedioni Rosiglitazone
Pioglitazone
Non stabilito Aumentano la sensibilità insulinica
Follow-up
• Automonitoraggio glicemico• Controllo ambulatoriale ogni 2-3 mesi con
misurazione della PA e valutazione neurologica• Monitoraggio di statura e peso e promozione
dell’attività fisica• HbA1c• Microalbuminuria, lipidogramma, fundus oculi
(annualmente)
Patologia associata
• Ipercolesterolemia
• Ipertensione
• Iperandrogenismo
• Pseudotumor cerebri, narcolessia (nei soggetti con obesità grave)
Complicanze
• Minore incidenza di complicanze nei bambini che negli adulti
• Acute: Iperglicemia, chetoacidosi, coma iperosmolare, ipoglicemia
• Croniche: – Nefropatia– Neuropatia– Retinopatia– Malattia cardio-vascolare
Prevenzione
• Tutti I soggetti sovrappeso con almeno uno dei seguenti fattori di rischio:– Familiarità per diabete– Etnia Ispano-americana, asiatica– Acanthosis nigricans e/o ipertensione e/o dislipidemia
e/o PCOSDevono essere screenati per DMT2
• Lo screening (glicemia a digiuno) deve iniziare a 10 anni e quindi essere ripetuto ogni due anni
• Scoraggiare stili di vita sedentari e abitudini alimentari scorrette
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