Ziconotide nel trattamento del dolore cronico nel … · volume 18 pathos nro 2-3 (suppl.), 2011 3...

Ziconotide nel trattamento del dolore cronico

nel paziente oncologico e non oncologico: stato dell’arte

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Volume 18 PATHOS Nro 2-3 (suppl.), 20112

Direzione scientifi caRenato ColucciaDario CovaMarco LacerenzaSergio MameliPaolo MarchettiniElsa MargariaGuido OrlandiniMaria Luisa Sotgiu

CorrispondentiAnestesiaF. Bruno (Bari)S. Codeleoncini (Milano)A. Marchi (Cagliari)P. Notaro (Milano)V.A. Peduto (Perugia)G. Savoia (Napoli)Anestesiaostetrico-ginecologicaB. Pagnoni (Milano)Anestesie loco-regionalie blocchiV. Moschini (Milano)G. Ramella (Milano)CefaleeC. Caputi (Ancona)M. Lacerenza (Milano)D. Moscato (Roma)F. Rizzi (Milano)E. Sternieri (Modena)Dolore da cancro e cure palliativeA. Caraceni (Milano)L. Piva (Milano)Dolore neuropaticoP. Marchettini (Milano)C. Mattia (Roma)A. F. Sabato (Roma)Dolore postoperatorioM. Berti (Parma)A. Severgnini (Milano)

Farmacologia A. Gennazzani (Novara)E. Molina (Parma)Fisiatria e RiabilitazioneV. Santilli (Roma)FisiologiaA. Aloisi (Siena)G.E.M. Biella (Milano)Fisiologia clinicaR. Casale (Montescano)M.A. Giamberardino (Chieti)Geriatria D. Cova (Milano)IpnositerapiaP. Mariconti (Milano)Medicina del doloreM. Bevilacqua (Venezia)C. Bonezzi (Pavia)G. Colini Baldeschi (Roma)A. Costantini (Chieti)L. Follini (Parma)V. Iorno (Milano)G. Pari (Rimini)P. Poli (Pisa)G. Varrassi (L’Aquila)NeurochirurgiaI. Dones (Milano)NeurologiaG. Cruccu (Roma)F. Nicoletti (Roma)OrtopediaG. Peretti (Milano)M. Porta (Zingonia)PediatriaF. Benini (Padova)A. Clerico (Roma)Potenziali evocatied elettromiografi aG. Pastorino (Milano)ReumatologiaM. Broggini (Varese)Scienze InfermieristicheD. Manara (Milano)

Rivista Uffi cialeS.I.C.D.Società Italiana dei Clinici del Dolore

Consiglio Direttivo SICDPresidenteSergio Mameli Incoming PresidentSergio Chisari Past PresidentGuido OrlandiniPresidente onorarioEmilio Sternieri TesoriereClaudio Lo Presti SegretarioGiovanni Maria Pisanu Vice Presidente area NordMarco La Grua Vice Presidente area CentroPasquale De Negri Vice Presidente area SudCarmelo Costa ConsiglieriPaolo MarchettiniAlfonso PapaMaurizio PintoreGiovanni RomanottoGerardo SerraGiuseppe SorrentinoRevisori dei contiAlessandro Calafi orePaola Del ChiaroSalvatore SalisProbiviriGiuseppe PietroforteGiuseppe PulitoSandro Sensini

In copertina:Immagini dal mondo. Villaggio portoghese.Archivio fotografi co Publiediting-Fotolia.

Direzione, Redazione e PubblicitàPublieditingVia degli Orombelli 7a20131 [email protected] 02 93887520Direttore responsabile:Mara Sala

è una rivista edita da PublieditingRegistrata al Tribunale di Milano al numero 666 - 210905

www.pathos-journal.com

Volume 18 PATHOS Nro 2-3 (suppl.), 2011 3

Ziconotide

ZICONOTIDE NEL TRATTAMENTODEL DOLORE CRONICO

NEL PAZIENTE ONCOLOGICO E NON ONCOLOGICO: STATO DELL’ARTE

COLLABORATORI

Filippo Bellinghieri UOC di Anestesia, Rianimazione e Terapia Antalgica,

PO S. Vincenzo, Taormina (ME)

Giuseppe Bova UOC di Anestesia, Rianimazione e Terapia Antalgica,


Francesco Bruno Anestesia e Rianimazione 2,

Azienda Ospedaliero-Universitaria Consorziale, Policlinico di Bari

Sergio Chisari Unità Operativa di Medicina del Dolore, Azienda Ospedaliera Universitaria

Vittorio Emanuele-Ferrarotto-Santo Bambino di Catania

Amedeo Costantini UO di Terapia del Dolore e Cure Palliative,

Ospedale Clinicizzato SS. Annunziata, Chieti

Laura Demartini Unità di Chirurgia Mininvasiva, Medicina del Dolore

Fondazione Salvatore Maugeri IRCCS, Pavia

Pasquale De Negri Dipartimento di Chirurgia Oncologica e Terapia del Dolore

IRCCS Centro di Riferimento Oncologico della Basilicata, Rionero in Vulture (PZ)

Sergio Mameli UO di Medicina del Dolore,

Ospedale Oncologico, Cagliari

Alfonso Papa UOC di Anestesia-Terapia Intensiva e Postoperatoria,

AORN Monaldi, Napoli

Domenico Quattrone UOC di Anestesia, Rianimazione e Terapia Antalgica,


Claudio Reverberi UO di Terapia del Dolore, Ospedale “Oglio-Po”,

Vicomoscano di Casalmaggiore (CR)

Marzia Rocco Centro di Terapia Antalgica e Cure Palliative di Castelfranco,

Azienda USL di Modena

Rosario Russo SOD Terapia del Dolore,

AO “Pugliese Ciaccio”, Catanzaro

Lara Tollapi UO di Terapia Antalgica e Cure Palliative,

Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, Ospedale Santa Chiara

Renato Vellucci SOD Cure Palliative e Terapia del Dolore

Dipartimento Oncologico AOU Careggi, Firenze


INTRODUZIONE

Si stima che il dolore cronico o persistente interessi il 15 per cento della popolazione mondiale1 e il 15-30 per cento della popolazione nei soli USA.2 L’elevata prevalenza del dolore cronico sottolinea la necessità di poter disporre di terapie antalgiche effi caci.2

La gestione del dolore cronico è complessa e costituisce a tutt’oggi una sfi da per il clinico.1 Essa prevede l’utilizzo di strategie terapeutiche farmacologiche, interventistiche e psicofi siche in un continuum che, partendo da un approccio non invasivo (counseling psicologico, terapie fi siche e trattamenti topici), procede verso l’impiego di terapie via via più invasive.1, 2

Il trattamento farmacologico di prima linea prevede la somministrazione di analgesici per os, ivi compresi farmaci antinfi ammatori non steroidei (FANS), oppioidi o, per il dolore neuropatico, alcuni antidepressivi e anticonvulsivanti specifi ci, o altri adiuvanti analgesici.

Tuttavia, nel 10-30 per cento dei pazienti la somministrazione di analgesici per os, come pure attraverso altre vie di somministrazione sistemica (es. transdermica, parenterale), ottiene un effetto antalgico insuffi ciente o induce la comparsa di eventi avversi seri.1 Quando l’effi cacia analgesica è insuffi ciente o gli eventi avversi che insorgono sono inaccettabili, devono

essere presi in considerazione approcci terapeutici alternativi e più invasivi, come i blocchi nervosi, gli interventi chirurgici o l’iniezione intratecale di farmaci come morfi na, idromorfone, fentanyl, clonidina o anestetici locali, da soli o in combinazione.1

I dispositivi impiantabili per la somministrazione intratecale di farmaci vengono utilizzati da circa tre decenni. Rispetto ad altre vie di somministrazione, l’infusione intratecale di farmaci consente di ottenere un effetto analgesico equivalente (o migliore) con dosaggi inferiori e con un profi lo di tollerabilità più favorevole in alcuni pazienti. Inoltre, il diretto accesso allo spazio intratecale rende possibile l’impiego di farmaci che, per la loro inattivazione sistemica o per la loro scarsa capacità di passare la barriera emato-encefalica, non possono essere somministrati per altre vie.3

Nell’ambito della terapia intratecale, ziconotide, conopeptide sintetico, rappresenta un’opzione terapeutica innovativa: approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) negli USA nel dicembre 2004 e dall’European Medicines Agency (EMA) in Europa nel febbraio 2005, è indicato per il trattamento del dolore severo, cronico, in adulti che richiedono analgesia intratecale.


Capitolo I

ZICONOTIDE: ASPETTI FARMACOLOGICI

Struttura molecolare I conopeptidi (o conotossine) costitui-scono una classe di più di 70.000 com-posti derivati da circa 700 specie di gaste-ropodi marini del genere Conus. Ogni specie Conus produce 100-200 piccoli peptidi velenosi che, una volta sintetizzati, vengono secreti attraverso un dotto specifi co. 1 Negli ultimi decenni, lo studio dei cono-peptidi ha identifi cato un’ampia gamma di funzioni farrmacologiche e di poten-ziali applicazioni cliniche. I bersagli farmacologici dei conopeptidi comprendono diverse famiglie di canali ionici (es. canali del calcio, del potassio e del sodio), diversi recettori (es. recettori nicotinici, α-adrenergici e serotoninergi-ci) e trasportatori di membrana.1

Ziconotide, inizialmente noto come SNX-111, è l’analogo sintetico di un omega-conopeptide (o omega-conotossi-na MVIIA) presente in natura, estratto dal veleno del gasteropode marino Co-nus magus.4,5 Tale peptide è uno dei componenti del veleno che il gasteropode utilizza per im-mobilizzare la sua preda.4 L’omega-conotossina MVIIA viene sinte-

tizzata come precursore peptidico e pre-senta un residuo C-terminale di glicina che, dopo la traduzione, viene convertito in un gruppo amidico. 5

La molecola di ziconotide (C102

H-

172N

36O

32S

7), peptide polibasico costitui-

to da 25 aminoacidi, ha un peso moleco-lare di 2639 Da ed è caratterizzata dalla

presenza di 6 residui di cisteina uniti da 3 ponti disolfuro (Figura 1), che contri-buiscono alla stabilizzazione della ben defi nita struttura tridimensionale di zi-conotide.4,5 Ziconotide è una molecola idrofi la libe-ramente solubile in acqua e praticamente insolubile in metil t-butil etere. 4

STRUTTURA MOLECOLARE E MECCANISMO D’AZIONE

Tabella 1Canali del calcio voltaggio-dipendenti: tipi e rispettivi ligandi di rilevanza farmacologica

Tipo Subunità α Modulatori utilizzati in terapia

Tipo L α1C

, α1D

, α1S

, α1F

(Cav1.1, Ca

v1.2, Ca

v1.3, Ca

v1.4) Verapamil, diltiazem,

diidropiridine (es. nifedipina)

Tipo P/Q α1A

(Cav2.1)

Tipo N α1B

(Cav2.2) Ziconotide

Tipo R α1E

(Cav2.3)

Tipo T α1G

, α1H

, α1I (Ca

v3.1, Ca

v3.2, Ca

v3.3) Etosuccimide, zonisamide, mibefradil*

Subunità acessorie

α2δ Gabapentin, pregabalin

β

γ

* Ritirato dal commercio a seguito delle importanti interazioni farmacologiche

(Modifi cata da: Schmidtko A, et al. Lancet 2010;375(9725):1569-77)

Figura 1Ziconotide: sequenza aminoacidica e rappresentazione dei ponti disolfuro


Meccanismo d’azioneIl fl usso transmembranale degli ioni calcio rappresenta una componente im-portante del funzionamento del sistema nervoso; il rilascio di neurotrasmettitori risulta, infatti, accoppiato all’attivazione della conduttanza, voltaggio-dipendente, a questo ione a livello delle membrane dei neuroni.6 Nel sistema nervoso dell’uomo sono sta-ti identifi cati 6 tipi di canali del calcio voltaggio-dipendenti: i canali di tipo L, N, P/Q, R e T, con proprietà elettrofi -siologiche e farmacologiche distinte (Ta-bella 1).1,2,5 I canali di tipo L sono localizzati prin-cipalmente nei corpi cellulari e nei den-driti, mentre i canali N, P/Q ed R sono disposti a livello sinaptico e sono coinvol-ti nel rilascio di neurotrasmettitori eccita-tori e inibitori. Molti studi hanno dimostrato che i ca-nali del calcio di tipo L, N, P/Q ed R sono coinvolti nella nocicezione, mentre il ruolo dei canali di tipo T non è noto.2

I canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo N appartengono alla famiglia Ca

v2 e

alla sottofamiglia Cav2.2.

Sono strutturalmente costituiti dalla su-bunità α

1B, associata a una o più subunità

ausiliarie (Figura 2). Sono canali ad alto voltaggio, implicati nei processi correlati al trasporto degli stimoli dolorosi. Sono localizzati nei terminali presinaptici dei neuroni e l’entrata di calcio attraverso questi canali appare fondamentale per il rilascio di neurotrasmettitori. Essi sono espressi in elevata densità nei terminali presinaptici dei neuroni affe-renti primari che terminano nelle corna posteriori del midollo spinale e, come di-mostrato da studi sull’animale, risultano essere iperespressi a questo livello in caso di infi ammazione dei tessuti periferici o danno nervoso.1 Ziconotide si lega in maniera selettiva, reversibile e con elevata affi nità ai canali del calcio voltaggio-di-pendenti di tipo N dei neuroni afferenti primari nocicettivi (Aδ e C) localizzati

negli strati superfi ciali (lamine I e II sec. Rexed) delle corna posteriori del midollo spinale (Figura 3). 2,4 Le corna posteriori del midollo spinale rappresentano la sede della prima sinapsi sulle vie del dolore. La stimolazione, alla periferia dei nocicettori, attiva le fi bre Aδ e C del primo neurone afferente dal qua-le lo stimolo viene trasferito, attraverso la sinapsi descritta, al secondo neurone collocato negli strati più superfi ciali delle corna posteriori. Da qui le fi bre si sposta-no controlateralmente e salgono attraver-so il tratto spino-talamico fi no al talamo e, di seguito, fi no alla corteccia cerebrale, dove il dolore viene avvertito ed elabora-to. Il rilascio dei neurotrasmettitori delle fi bre Aδ e C, che consentono il passaggio dello stimolo doloroso a livello della pri-

ma sinapsi midollare, è fortemente con-dizionato dai canali del calcio di tipo N. Dopo la depolarizzazione della mem-brana cellulare, i canali vengono attivati e consentono la penetrazione del calcio all’interno della cellula: come conse-guenza aumenta la liberazione di neuro-trasmettitori del dolore, tra cui in parti-colare il glutammato, e di neuropeptidi (es. sostanza P e peptide correlato al gene della calcitonina [CGRP]) nello spazio intersinaptico. Legandosi ai canali di tipo N, ziconotide blocca l’entrata del calcio nella cellula e, di conseguenza, la libera-zione di neurotrasmettitori e neuropepti-di nonché l’attivazione dei relativi recet-tori postsinaptici AMPA e NMDA (Figu-ra 3). In sostanza, inibisce la trasmissione del dolore a livello spinale,1 con conse-

Figura 2Rappresentazione schematica della presunta struttura dei canali del calcio

voltaggio-dipendenti di tipo N. Tali canali sono formati da una componente monomerica α

1B a una o più subunità accessorie. La subunità α

1B forma il poro del canale

e contiene la maggior parte dei determinanti delle sue proprietà biofi siche e farmacologiche. Le subunità accessorie, più piccole, comprendono la subunità α

2δ

(che lega gabapentin e pregabalin), ancorata alla membrana, e la subunità β, citosolica. (Modifi cata da: McGivern JG)5


le, il basso legame alle proteine plasma-tiche e l’assenza di biotrasformazione da parte del citocromo P450 e di altri pro-cessi di biotrasformazione di fase I sono tutte caratteristiche che contribuiscono a rendere poco probabile l’insorgenza di interazioni farmacocinetiche in corso di co-somministrazione di ziconotide con altri farmaci. Non sono stati condotti studi formali per valutare l’impatto di una disfunzione renale o epatica. Non si prevede che una disfunzione renale o epatica possa avere un effetto signifi ca-tivo ai fi ni dell’esposizione sistemica di ziconotide.1,9

È noto che la stabilità dei farmaci per uso IT a temperature prossime a quella corporea è importante ai fi ni di un buon esito della terapia. In modo analogo, alcuni agenti non mantengono la loro stabilità chimica a

guente effetto analgesico potente.3,4 Il legame di ziconotide ai canali del cal-cio voltaggio-dipendenti di tipo N porta alla formazione di una compatta strut-tura ripiegata, caratterizzata da un’ansa tra i residui Cys8 e Cys15 e che contiene anche Tyr13, un importante residuo ami-noacidico localizzato al sito di legame.4

Ziconotide sembra legarsi alla regione del poro della subunità α

1B: di conseguenza,

il farmaco interferirebbe con il passaggio del calcio occludendo fi sicamente il ca-nale.4

Ziconotide può anche legarsi ai recettori δ per gli oppioidi; tuttavia, la sua affi ni-tà per questi recettori è 5 volte inferiore rispetto a quella per i canali del calcio voltaggio-dipendenti.4 Inoltre, ziconotide non interagisce con altri canali ionici o con i recettori coli-nergici, monoaminergici, o µ o k per gli oppioidi.7

Tali meccanismi d’azione di ziconotide, comunque, devono ancora essere com-pletamente confermati nell’uomo.8

Le caratteristiche farmacocinetiche di ziconotide nel liquido cerebrospinale (LCS) sono state studiate dopo infusione intratecale (IT) di 1 ora di 1-10 µg in pa-zienti con dolore cronico.4,7,9 Dopo infusione IT di 1 ora (dosi com-prese tra 1 µg e 10 µg), l’area sottesa dalla curva concentrazione-tempo (AUC: ran-ge 83,6-608 ng · h/ml) e la concentra-zione plasmatica massima (C

max: range

16,4-132 ng/ml) risultano essere varia-bili e dose-dipendenti, ma sono apparse proporzionali alla dose solo in misura approssimata.7,9 Dopo infusione IT con-tinua (≥ 48 h, dose ≤ 21,6 µg/die), le concentrazioni plasmatiche di ziconotide risultano basse e tipicamente inferiori al limite di rilevamento di 0,04 ng/ml in circa l’80 per cento dei campioni pre-

levati dai pazienti.9 Dopo infusione IT, la mediana del volume di distribuzione (Vd) nel LCS di ziconotide è di 99,2 ml, mentre la clearance (Cl) e l’emivita di eli-minazione (t1/2) medie sono pari rispet-tivamente a 0,38 ml/min e 4,6 ore.2,4,7,9 La clearance di ziconotide si avvicina pertanto ai valori del turnover per il LCS dell’uomo adulto (0,3-0,4 ml/min), in-dicando che, probabilmente, il farmaco è eliminato dal LCS principalmente per fl usso del LCS dal SNC attraverso i villi dell’aracnoide con successivo passaggio alla circolazione sistemica.2,9 Dopo il suo passaggio alla circolazione sistemica, ziconotide si lega alle proteine plasmatiche soltanto per il 53% e viene metabolizzato da peptidasi/proteasi ubi-quitarie; il farmaco non sembra essere metabolizzato in misura apprezzabile nel LCS.9 È improbabile che i metaboliti di ziconotide possano avere un’attività bio-logica signifi cativa.9 Le basse concentrazioni plasmatiche rin-venute dopo somministrazione intrateca-

Figura 3Meccanismo d’azione di ziconotide. (Modifi cata da: Schmidtko A et al)1

CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE

STABILITÀ CHIMICA

Ganglio della radice dorsale

Neurone afferenteprimario (fi bre Aδ/C)

Nocicettori della cute e dei tessuti profondi

Encefalo

Neuronedelle corna posteriori

corna posterioricorna anteriori

Fibre Aδ/C)


determinate concentrazioni o quando miscelati con altri agenti, aspetto di non scarsa rilevanza quando si decida di uti-lizzare farmaci in combinazione per la terapia IT nella pratica clinica10. La stabi-lità chimica di soluzioni di ziconotide da solo o in combinazione con altri farmaci è stata studiata in corso di somministra-zione intratecale simulata.11-15

Ziconotide non miscelatoNel 2008, Shields e collaboratori11 hanno passato in rassegna e combinato i risultati dei 15 studi di stabilità che hanno por-tato all’elaborazione delle attuali indica-zioni prescrittive riportate nell’RCP 9con quelli di 6 studi di stabilità aggiuntivi, al fi ne di fornire una più completa caratte-rizzazione della stabilità chimica di zico-notide in corso di uso clinico simulato. Gli studi, condotti con soluzioni di zi-conotide da 100 µg/ml e 25 µg/ml non diluite e con soluzioni di ziconotide da

25 µg/ml dopo diluizione con soluzio-ne fi siologica, hanno previsto ciascuno 2 esperimenti: il primo con pompe non preventivamente esposte a ziconotide e il secondo con pompe precedentemente esposte al farmaco. La stabilità è stata defi nita come l’inter-vallo di tempo nel corso del quale i cam-pioni prelevati dalla pompa presentavano una concentrazione di ziconotide pari ad almeno il 90% di quella misurata alla set-timana 0 (basale). La stabilità di ziconotide stimata è stata calcolata come il periodo di tempo nel corso del quale il limite inferiore dell’in-tervallo di confi denza al 95% per la per-centuale media della concentrazione di ziconotide predetta risultava ≥ 90% ri-spetto a quella iniziale. Sulla base di questa revisione, sebbene riconoscendo il limite derivante dal tipo di studio (in vitro), gli autori hanno con-cluso che le stime della stabilità di zico-

notide riportate a tutt’oggi – sulla base delle quali sono stati peraltro defi niti gli intervalli di ricarica attualmente racco-mandati - rappresentano in realtà stime conservative, dal momento che la stabi-lità di ziconotide è risultata eccedere i valori calcolati.11 Sono tuttavia necessari ulteriori studi di approfondimento al fi ne di meglio defi -nire la stabilità del farmaco anche quan-do utilizzato in monoterapia IT.

Ziconotide + morfi na solfato o idromorfoneQuando ziconotide (25 µg/ml) è stato miscelato con morfi na (35 mg/ml) in pompe SynchroMed® a 37° C,12 la sua concentrazione nella pompa è risultata ridursi al 79,2% della concentrazione iniziale al giorno 17 (Tabella 2). Il limite inferiore dell’IC al 95% è risultato su-periore al 90% e superiore all’80% della concentrazione iniziale rispettivamente

Tabella 2Stabilità chimica di ziconotide in combinazione con altri farmaci in corso di somministrazione intratecale simulata

Ziconotide Morfi na solfato Idromorfone Clonidina Morfi na solfato Baclofen Baclofen Bupivacaina(25 µg/ml) (35 mg/ml) (35 mg/ml) (2 mg/ml) (35 mg/ml) + (1,5 mg/ml) (polvere (5 mg/ml) clonidina (2 mg/ml) 2,5 mg/ml)

Percentuale rispetto 79% 88% ≥ 97% 72,4% 82,2% 87,4% 86,9%al basale (giorni) (17) (25) (28) (20) (30) (30) (30)

Stabilità 90% 8 19 > 60 6 12 20 22(giorni)

Stabilità 80% 15 40 - 13 29 41 45 (giorni) (dato estrapolato) (dato estrapolato)

Le concentrazioni dei farmaci sono stati calcolati con HPLC


per 8 e 15 giorni. La riduzione percen-tuale della concentrazione di morfi na è risultata minima nel corso di tutto lo studio.12

Quando ziconotide (25 µg/ml) è stato miscelato con idromorfone (35 mg/ml) in pompe SynchroMed® a 37° C,12 la sua concentrazione nella pompa è risultata ridursi all’88,3% della concentrazione iniziale al giorno 25 (Tabella 2). Il limite inferiore dell’IC al 95% è risul-tato superiore al 90% e superiore all’80% della concentrazione iniziale rispettiva-mente per 19 e 40 giorni (dato estrapola-to ipotizzando una degradazione lineare del farmaco oltre il 25° giorno). La concentrazione di idromorfone è ri-masta invariata o quasi invariata nel corso di tutto lo studio.12 Morfi na e idromorfo-ne accelerano pertanto la velocità di de-gradazione di ziconotide a concentrazio-ne più elevata di quella normalmente uti-lizzata nella clinica, motivo per il quale è ragionevole ritenere che combinazioni di ziconotide con più basse concentrazioni di oppioidi presentino una maggiore sta-bilità.10

Ziconotide + clonidina ± morfi na solfatoQuando ziconotide (25 µg/ml) è stato miscelato con clonidina (2 mg/ml) in pompe SynchroMed® a 37° C,13 la sua concentrazione è risultata eccedere il 97% della concentrazione inziale in tutti i rilevamenti effettuati nel corso dei 28 giorni dello studio. Il limite inferiore dell’IC al 95% è risulta-to superiore al 90% della concentrazione iniziale per > 60 giorni. La concentrazio-ne di clonidina non si è ridotta signifi -cativamente nel corso dello studio.13 Per contro, quando ziconotide (25 µg/ml) è stato miscelato con clonidina (2 mg/ml) e morfi na (35 mg/ml), sia le concentra-zioni di ziconotide sia quelle di clonidina si sono ridotte. Per quanto riguarda ziconotide, le sue concentrazioni sono risultate pari al

72,4% della concentrazione iniziale al giorno 20 (Tabella 2) e il limite inferio-re dell’IC al 95% è risultato superiore al 90% e superiore all’80% della concentra-zione iniziale rispettivamente per 6 e 13 giorni; per quanto riguarda invece clo-nidina, le sue concentrazioni sono risul-tate pari al 96,4% della concentrazione iniziale al giorno 20 e il limite inferiore dell’IC al 95% è risultato superiore al 90% della concentrazione iniziale per > 42 giorni. La concentrazione di morfi na è rimasta stabile in tutte le miscele.13

Ziconotide + baclofenQuando ziconotide (25 µg/ml) è stato miscelato con baclofen soluzione (1,5 mg/ml) o con baclofen polvere (2,0 mg/ml) in pompe SynchroMed® a 37° C,14 si sono ottenuti i seguenti risultati: con baclofen soluzione, la concentrazione di ziconotide nella pompa è risultata ridursi all’82,2% della concentrazione iniziale al giorno 30 (Tabella 2) e il limite inferio-re dell’IC al 95% è risultato superiore al 90% e superiore all’80% della concentra-zione iniziale rispettivamente per 12 e 29

giorni; con baclofen polvere, la concen-trazione di ziconotide nella pompa è ri-sultata ridursi all’87,4% della concentra-zione iniziale al giorno 30 (Tabella 2) e il limite inferiore dell’IC al 95% è risultato superiore al 90% e superiore all’80% del-la concentrazione iniziale rispettivamente per 20 e 41 giorni. La concentrazione di baclofen è rimasta stabile in tutte le miscele.15

Ziconotide + bupivacainaQuando ziconotide (25 µg/ml) è stato miscelato con bupivacaina (5 mg/ml) in pompe SynchroMed® a 37° C,15 la sua concentrazione è risultata in media pari all’86,9% della concentrazione iniziale a 30 giorni (Tabella 2). La valutazione statistica dell’IC al 95% per ziconotide ha indicato che la concen-trazione del farmaco si sarebbe mantenu-ta ≥ 90% e ≥ 80% rispetto alla concen-trazione iniziale rispettivamente per 22 e 45 giorni (dato estrapolato). La concentrazione di bupivacaina non si è ridotta signifi cativamente nel corso del-lo studio.15

Tabella 3Eventi avversi molto comuni (> 1/10) riportati in corso di somministrazione IT di ziconotide

(Modifi cata da: Prialt® Riassunto delle caratteristiche del prodotto, 2010)9

Eventi avversi Molto comuni

Disturbi psichiatrici Stato confusionale

Alterazione del sistema nervoso Vertigini, nistagmo, defi cit della memoria,

cefalea, sonnolenza

Altri Nausea, vomito, dispnea, offuscamento

della vista, andatura anomala, astenia


A differenza degli oppioidi, la sommini-strazione anche prolungata di ziconotide non risulta associata allo sviluppo di di-pendenza o tolleranza. 5,6,9 In modo analogo, la sospensione anche improvvisa di una terapia IT con zicono-tide non risulta associata a fenomeni di astinenza.1,2,4,8

A causa dell’ampia distribuzione dei ca-nali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo N a livello del sistema nervoso cen-trale (SNC), gli eventi avversi (EA) più frequentemente riportati in corso di trat-tamento con ziconotide sono appunto di tipo neurologico.1,16

La sicurezza di ziconotide somministrato in infusione IT continua è stata valutata in più di 1400 pazienti che hanno parte-cipato a sperimentazioni cliniche sul do-lore acuto e cronico. In tali sperimenta-zioni, la durata del trattamento variava da un’infusione di 1 ora di un bolo IT a un uso continuo per oltre 6 anni. Il tempo medio di esposizione è stato di 43 giorni. Il dosaggio dell’infusione era compreso fra 0,03 e 912 µg/die, con un dosaggio fi nale medio pari a 7,2 µg/die. Nelle sperimentazioni cliniche, l’88 per cento dei pazienti ha presentato EA al farmaco. Gli EA più comunemente se-gnalati hanno incluso vertigini (42 per cento), nausea (30 per cento), stato con-fusionale (25 per cento), nistagmo (23 per cento), andatura anomala (16 per cento), defi cit della memoria (13 per cento), visione offuscata (14 per cento), astenia (13 per cento), mal di testa (12 per cento), vomito (11 per cento) e son-nolenza (10 per cento). La maggior parte degli eventi avversi è ri-sultata essere di grado da lieve a moderato e si è risolta spontaneamente nel tempo.9 Gli EA segnalati con maggiore frequen-za nelle sperimentazioni cliniche con ziconotide somministrato per via IT(esposizione sia a breve sia a lungo termi-

ne) sono riportati nella Tabella 3. I disturbi cognitivi possono insorgere gradualmente dopo diverse settimane di trattamento e sembrano essere dose-di-pendenti. Sono generalmente reversibili entro 2 settimane dalla sospensione del farmaco. La latenza nella scomparsa de-gli EA a carico del SNC si deve possibil-mente al fatto che, sebbene ziconotide sia essenzialmente eliminato dal LCS entro 24 ore, la sua eliminazione dai tessuti ce-rebrali richiede probabilmente un tempo più prolungato. 2

Nel corso del trattamento con ziconotide sono stati riportati EA psichiatrici anche gravi, ivi compresi allucinazioni, reazioni paranoidi, ostilità, delirio e psicosi. Per-tanto, pazienti con anamnesi positiva per psicosi non andrebbero trattati con zico-notide. Ziconotide può inoltre causare un aggra-vamento o l’insorgenza di depressione, con rischio di suicidio in soggetti predi-sposti. 2

Incrementi dei valori plasmatici della creatinfosfochinasi (CPK) sono risultati frequenti (40 per cento dei pazienti, 11 per cento con incrementi sino a valori > 3 volte il limite superiore della norma) in corso di terapia con ziconotide; tuttavia, la maggior parte di tali pazienti, con in-crementi della CPK anche prolungati nel tempo, non ha presentato EA limitanti la dose. 2, 4

PROFILO DI TOLLERABILITÀ


Capitolo II

ZICONOTIDEUSO CLINICO

La somministrazione di farmaci nello spazio intratecale (IT) sta diventando una pratica sempre più comune per il trattamento di pazienti con dolore refrat-tario o con eventi avversi inaccettabili in corso di terapia sistemica. Sebbene morfi -na e ziconotide costituiscano al momento gli unici due farmaci analgesici approvati per l’uso IT dalle autorità regolatorie ne-gli USA (Food and Drug Administration [FDA]) e in ambito europeo solo zico-notide abbia ricevuto l’approvazione per l’uso IT da parte dell’European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, per questa via viene oggi somministrata un’ampia gamma di farmaci oppioidi e non oppioidi, da soli o in combinazione.3 Tuttavia, la mancanza di linee guida uffi ciali per la scelta dei farmaci o delle combinazioni di farmaci da utilizzare per via IT e la scarsità in letteratura di stu-di clinici randomizzati controllati a so-stegno della loro sicurezza ed effi cacia si rifl ettono in un utilizzo assai variabile, e spesso basato sull’esperienza individuale, dei farmaci attualmente disponibili per la somministrazione IT.3

Allo scopo di fornire al clinico un sup-porto pratico per la somministrazione degli analgesici per via IT, un gruppo multidisciplinare di esperti (Polyanalge-sic Consensus Conference) si è riunito nel 2000 e, successivamente, nel 2003 e nel 2007 al fi ne di:1 - proporre un algoritmo per la scelta dei farmaci o delle combinazioni di farmaci e2 - stilare raccomandazioni condivise re-lativamente a dosi e concentrazioni dei farmaci da utilizzare per via IT.10

Le raccomandazioni della Polyanalgesic Consensus Conference 2007 sono tutta-via basate principalmente sull’esperienza e sulla pratica clinica d’Oltreoceano e richiedono un adattamento per una loro implementazione in Europa, dove i siste-mi sanitari e le normative delle autorità

regolatorie sono diversi.3 Nel 2009 è stato, infatti, pubblicato un documento di consenso sull’utilizzo di zi-conotide in ambito europeo,3 i cui aspetti più salienti vengono riportati nei para-grafi che seguono.

L’effi cacia analgesica e il profi lo di tolle-rabilità di ziconotide IT sono stati stabi-liti nell’ambito di tre studi clinici rando-mizzati in doppio cieco, controllati con placebo, condotti su pazienti affetti da dolore severo dovuto ad AIDS, cancro o patologie non oncologiche.17-19

In due di questi studi,17,18 il regime di somministrazione di ziconotide ha previ-sto l’impiego di dosi iniziali alte (9,6 µg/die) e una titolazione rapida (5-6 giorni), mentre nel terzo studio19 la dose iniziale era più bassa (2,4 µg/die) e gli incrementi di dosaggio, ciascuno di 1,2-2,4 µg/die sino a un massimo di 21,6 µg/die, sono stati effettuati ogni 2-3 giorni (titolazio-ne lenta). I risultati di questi studi hanno dimo-strato come l’inizio del trattamento con ziconotide a dosaggi elevati e con una titolazione rapida risulti associato a una maggiore incidenza di eventi avversi (EA) e di interruzioni del trattamento rispetto all’impiego di dosaggi iniziali più bassi e di una titolazione più lenta.3 Altri Autori hanno, inoltre, riportato che la somministrazione di ziconotide IT a una dose iniziale massima di 0,5 µg/die con incrementi settimanali di non più di 0,5 µg/die può attenuare notevolmente l’insorgenza dei potenziali EA correlati alla somministrazione di questo farma-co.20

Sulla base dei tre studi randomizzati so-pracitati, viene oggi raccomandato che il trattamento con ziconotide sia iniziato a una dose bassa e che il farmaco venga ti-tolato lentamente. Le linee guida della Polyanalgesic Con-

sensus Conference 2007 avvalorano quanto riportato nell’RCP statuniten-se, che raccomanda l’impiego di una concentrazione massima di ziconotide in pompa di 100 µg/ml, con una dose giornaliera massima, dopo adeguata tito-lazione, non superiore a 19,2 µg;3,10 per contro, nell’RCP europea, ivi compresa quella italiana, la dose giornaliera massi-ma approvata è di 21,6 µg.3,10

In sintesi, sulla base delle evidenze degli studi clinici, nei Paesi europei si racco-manda attualmente che la somministra-zione di ziconotide venga iniziata a un dosaggio di 2,4 µg/die (0,1 µg/h) e che il farmaco venga titolato con incrementi del dosaggio ≤ 2,4 µg/die sino a un mas-simo di 21,6 µg/die (Tabella 4). L’intervallo minimo tra i singoli incre-menti deve essere di 24 ore, preferibil-mente pari o superiore a 48 ore.3,9 Circa il 75 per cento dei pazienti che rispondono in maniera soddisfacente al trattamento richiede una dose di zicono-tide pari o inferiore a 9,6 µg/die.3,9

Ziconotide deve essere somministrato sotto forma di infusione continua attra-verso un catetere intratecale mediante una pompa meccanica di infusione ester-na o impiantata internamente, capace di erogare un preciso volume di soluzione. Un sistema con catetere esterno deve, tuttavia, essere di norma utilizzato sol-tanto nei casi in cui non sia possibile im-piantare un sistema con catetere interno.9

Metodologia, vantaggi e svantaggi dell’impiego di un test con ziconotide pri-ma dell’inizio di una terapia con lo stesso farmaco sono stati recentemente valutati da Burton e collaboratori nell’ambito di una revisione della letteratura. 21

Delle tre metodiche utilizzate per il test negli studi passati in rassegna (infusione continua, infusione di durata limitata nel tempo, somministrazione in bolo),

INTRODUZIONE

POSOLOGIA

TEST CON ZICONOTIDE


l’infusione IT continua e la somministra-zione in bolo sono risultate avere entram-be vantaggi e svantaggi. Il test con infusione continua è parso in grado di simulare più fedelmente gli esiti di una terapia IT a lungo termine rispetto al test con somministrazione in bolo. D’altra parte, il test con sommini-strazione in bolo è risultato più semplice da eseguire e meno costoso rispetto al test con infusione continua, ma, per la sua brevità, può non aver consentito di valutare adeguatamente l’insorgenza di eventuali EA.

E ancora, il test mediante infusione di durata limitata nel tempo è parso in gra-do di ridurre il rischio di insorgenza di meningite e potrebbe essere quindi prefe-ribile, insieme al test con somministrazio-ne in bolo, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di me-ningite (es. diabete, malattie reumatiche gravi, neoplasie, condizioni patologiche associate a immunocompromissione).

Dalla revisione dei dati disponibili in let-teratura, gli Autori hanno concluso che: 1 - dal momento che tanto il test con in-fusione continua come il test con infusio-ne di durata limitata nel tempo e quello con somministrazione in bolo sono ri-sultati in grado di dare risposte analgesi-che signifi cative, tutte e tre le metodiche sembrano essere strategie utilizzabili per testare ziconotide; 2 - date le limitate dimensioni campiona-rie e la mancanza di studi controllati che abbiano valutato il test con ziconotide, al momento l’effi cacia e la sicurezza relativa di ciascuna metodica non possono essere stabilite in modo assoluto; 3 - in modo analogo, non può al momen-to essere stabilito se il test sia in grado di predire la risposta del paziente a una terapia a lungo termine con ziconotide.21

Tabella 4Uso di ziconotide nella pratica clinica: raccomandazioni europee3

Ziconotide può essere utilizzato per il trattamento di pazienti con dolore neuro-

patico, nocicettivo, misto o da deafferentazione

Prima della somministrazione di ziconotide è d’obbligo una valutazione psico-

logica del paziente, al fi ne di individuare condizioni psichiatriche o psicologiche

sottostanti

Nei pazienti probabili candidati a terapia IT per un periodo superiore a 4 mesi,

l’effi cacia di ziconotide andrebbe valutata attraverso l’impiego di un dispositivo di

infusione esterno, per poi procedere all’impianto di una pompa interna

Indipendentemente dal dispositivo di infusione utilizzato (pompa interna o ester-

na), la dose iniziale di ziconotide raccomandata è di 2,4 µg/die (0,1 µg/h)*

Ziconotide andrebbe titolato attraverso incrementi di dose pari a 1,2-2,4 µg/die

Le variazioni di dosaggio andrebbero effettuate a distanza di 24 ore una dall’altra,

preferibilmente ogni 48 ore

La dose giornaliera massima di ziconotide non dovrebbe eccedere i 21,6 µg

Gli eventi avversi (EA) andrebbero gestiti tramite riduzioni della dose di ziconotide;

l’entità e la velocità di riduzione del farmaco dipendono dalla gravità degli EA stessi

Qualora il trattamento con ziconotide venga interrotto per un periodo di tempo

qualsiasi, la sua reintroduzione dovrebbe essere effettuata alla dose iniziale e il farma-

co dovrebbe essere rititolato

In caso di switch a ziconotide in pazienti in trattamento con oppioidi IT, prima

dell’introduzione di ziconotide in terapia si dovrebbe procedere a uno svezzamento

dagli oppioidi IT (es. attraverso l’impiego di una via di somministrazione alternativa)

Risposte inattese al trattamento con ziconotide (es. aumento improvviso del do-

lore non responsivo a incrementi del dosaggio) possono essere dovute a un malfun-

zionamento del dispositivo di infusione, come disfunzione della pompa o rottura del

catetere

*N.d.R. In realtà tale dose iniziale corrisponde alla dose raccomandata in scheda tecnica e, alla luce delle abitudini prescrittive rilevate sul territorio europeo, non rifl ette necessariamente

la dose raccomandata dal gruppo di esperti. (Modifi cata da: Kress HG, et al.)3


Figura 4Algoritmo della Polyanalgesic Consensus Conference 2007 per l’uso dei farmaci a somministrazione intratecale.

Morfi na e ziconotide sono approvati dalla FDA statunitense per l’uso intratecale e sono raccomandati per il trattamento di prima linea del dolore nocicettivo, misto e neuropatico. Idromorfone è raccomandato come farmaco di prima linea sulla base

del suo ampio utilizzo nella pratica clinica e per la sua apparente sicurezza d’impiego10

Prima linea (a) (b) (c) morfi na idroformone ziconotide

Seconda linea (d) (e) (f ) fentanyl morfi na/idromorfone morfi na/idromorfone + ziconotide + ziconotide

Terza linea (g) (h) clonidina morfi na/idroformone/fentanyl + bupivacaina e/o clonidina + ziconotide

Quarta linea (i) (j) sufentanil sufentanil + bupivacaina e/o clonidina + ziconotide

Quinta linea (k) ropivacaina, buprenorfi na, midazolam, meperidina, ketorolac

Sesta linea Farmaci sperimentali gabapentin, octreotide, conopeptidi, neostigmina, adenosina, XEN2174, AM336, XEN, ZGX 160

andrebbe considerato il farmaco di prima scelta. Pertanto, l’individuazione del farmaco da utilizzare in prima battuta viene ri-mandata al clinico, che deve basare la sua scelta su diversi fattori, ivi compresi sicu-rezza, effi cacia, anamnesi farmacologica ed EA inaccettabili con farmaci per os (in particolare oppioidi), età del paziente, facilità d’impiego, esperienza dell’équipe curante e costi. Secondo il gruppo di esperti della Polya-nalgesic Consensus Conference, morfi na e idromorfone andrebbero impiegati per primi essenzialmente per il fatto che que-sti farmaci sono più maneggevoli e meno costosi. Tuttavia, la scelta dovrebbe ricadere su

La posizione intratecale ottimale della punta del catetere è ancora controversa. In linea generale, un posizionamento bas-so della punta del catetere, per esempio a livello lombare, può ridurre l’incidenza di reazioni avverse di tipo neurologico lega-te a ziconotide.9

Alcuni clinici esperti suggeriscono, tutta-via, che si valuti attentamente il posizio-namento della punta del catetere in modo da consentire una somministrazione a livello dei segmenti spinali coinvolti nel processo doloroso (sull’argomento si veda il Capitolo 4).

In tutti i casi è importante evitare la mi-grazione del farmaco a livello cerebrale.9

Sulla base dei dati disponibili in lettera-tura e dell’esperienza clinica, il gruppo di esperti della Polyanalgesic Consensus Conference ha sancito, nella revisione del 2007, l’uso di ziconotide come farmaco di prima linea, al pari di morfi na e idro-morfone (Figura 4).10 Questi tre farmaci sono considerati a priori equivalenti in termini di sicurez-za, effi cacia ed EA, tranne che in caso di dolore neuropatico, laddove ziconotide

(Modifi cata da: Prialt® Riassunto delle caratteristiche del prodotto, 2010)9

Seconda linea (d) (e) (f )a

Terza linea (g) (h)

Quarta linea (i) (j)

Quinta lineaa (k)

Sesta lineaa Farmaci sperimentali

(Modifi cata da: Prialt®tt Riassunto delle caratteristiche del prodotto, 2010)® 9))

ZICONOTIDE IN PRIMA LINEA

POSIZIONAMENTO DELLA PUNTA DEL CATETERE


ziconotide qualora la dose (o la concen-trazione) di oppioidi richiesta fosse eleva-ta o gli EA (soprattutto di natura ormo-nale) signifi cativi.3,10

In Europa, la posizione della Polyanal-gesic Consensus Conference è condivisa: morfi na e idromorfone andrebbero pre-feriti a ziconotide per il costo favorevole e la maggiore maneggevolezza, a fronte di una sovrapponibilità in termini di si-curezza, effi cacia ed effetti collaterali, mentre ziconotide dovrebbe costituire l’opzione di scelta nel paziente con do-lore resistente alle precedenti terapie e/o EA gravi derivanti dagli stessi trattamen-ti. Inoltre, il paziente candidato a terapia con ziconotide non deve presentare con-troindicazioni di ordine psichiatrico o neurologico all’impianto di una pompa. Per quanto riguarda quest’ultimo aspet-to, va sottolineato come nei Paesi europei si rilevi la pressoché assenza di controin-dicazioni assolute all’uso di ziconotide, mentre negli USA esso sia controindicato in presenza di comorbilità psichiatriche signifi cative.3

Dal momento che i meccanismi che sot-tendono a uno stato doloroso sono spes-so molteplici, l’impiego di un singolo farmaco in monoterapia può non essere suffi ciente per trattare effi cacemente tut-te le componenti di uno stato doloroso complesso. Inoltre, l’uso di una combina-zione di farmaci con meccanismo d’azio-ne diverso può consentire di interrompe-re la trasmissione dello stimolo doloroso a più livelli, con un conseguente effetto antalgico superiore rispetto a quello che si ottiene utilizzando un singolo farmaco. Infi ne, l’uso di una combinazione di far-maci può consentire di ridurre la dose di ciascun farmaco, riducendo dunque

la frequenza e/o l’intensità degli EA che possono insorgere a seguito del loro im-piego; a tale proposito non è tuttavia escludibile, dal punto di vista teorico, che quando i farmaci vengono utilizzati in combinazione si possano manifestare EA nuovi o inattesi per possibili intera-zioni, o EA più gravi, qualora il profi lo di EA dei farmaci utilizzati sia simile (effet-to additivo).22

Sebbene ziconotide sia stato approvato dalla FDA statunitense solo per la mo-noterapia IT, da un’ampia revisione della letteratura si rileva che, nella pratica cli-nica, esso viene spesso utilizzato in com-binazione con altri farmaci IT, tra cui morfi na, idromorfone, fentanyl, sufenta-nil, clonidina, bupivacaina e baclofen.22

Negli studi preclinici, è stato osservato un effetto antalgico additivo o sinergico quando ziconotide è stato utilizzato in combinazione con morfi na, clonidina o baclofen.22 In tali studi è stato altresì ri-levato che ziconotide non aggrava la de-pressione respiratoria indotta da morfi na, né l’ipotensione e la bradicardia indotte da clonidina; tuttavia, ziconotide può ag-gravare l’ipotensione e l’inibizione della motilità gastrointestinale indotte da mor-fi na.22 Nei paragrafi che seguono verranno passate in rassegna le evidenze cliniche relative alle principali combinazioni di farmaci utilizzate in clinica. Per le altre combinazioni, si rimanda il lettore a testi specializzati.

Ziconotide e morfi naDue studi clinici in aperto23,24 hanno av-valorato i risultati degli studi preclinici. Nel primo di questi studi, 23 condotto su 25 pazienti con dolore non oncologico in trattamento con dosi stabili di ziconotide IT (≥ 4,8 µg/die), ma con un pain relief subottimale (ossia, punteggio alla Visual Analogue Scale of Pain Intensity [VASPI] ≥ 40 mm o dolore residuo non alleviato da ziconotide e di una natura diversa dal dolore alleviato da ziconotide), l’aggiunta

di morfi na IT (a un dosaggio calcolato sulla base della dose media giornaliera di oppioidi sistemici assunta da ciascun paziente all’inizio dello studio) ha indot-to, dopo 4 settimane (fi ne della fase di titolazione, nel corso della quale la dose di ziconotide è stata mantenuta stabile), un miglioramento percentuale medio dei punteggi VASPI del 26,3% (IC al 95%, 15,6-37,1%) e una riduzione del con-sumo di oppioidi del 49,1% rispetto al basale. Nella fase di estensione dello studio, nel corso della quale i pazienti potevano sce-gliere se continuare la terapia di combi-nazione o passare alla monoterapia con ziconotide IT, il miglioramento percen-tuale medio dei punteggi VASPI è risul-tato variare da −0,4% alla 16ª settimana a 35% alla 72ª settimana, mentre il con-sumo di oppioidi si è attestato a –51,2% alla 56ª settimana. Gli EA correlati al trattamento (combi-nazione ziconotide/morfi na nella fase di titolazione o ziconotide in monoterapia nella fase di estensione) più comune-mente riportati (≥ 10% dei pazienti in entrambe le fasi dello studio) hanno in-cluso vertigini, edema periferico, prurito e nausea.23

Nel secondo di questi studi24 condotto su 26 pazienti con dolore non oncologico in trattamento con dosi stabili di morfi na IT (2-20 mg/die), ma con un pain relief subottimale (ossia, punteggio VASPI ≥ 40 mm o dolore residuo non alleviato da morfi na e di una natura diversa dal do-lore alleviato da morfi na), l’aggiunta di ziconotide (dose massima 7,2 µg/die) al regime terapeutico in atto è risultata asso-ciata, alla 5ª settimana (fi ne della fase di titolazione, nel corso della quale la dose di morfi na è stata mantenuta stabile), a un miglioramento percentuale medio dei punteggi VASPI del 14,5% (IC al 95%, –9,4-38,5%) e a una riduzione del con-sumo di oppioidi del 14,3% rispetto al basale. Nella fase di estensione dello studio, nel

ZICONOTIDEIN MONOTERAPIA O IN COMBINAZIONE IT


corso della quale i pazienti potevano sce-gliere se continuare la terapia di combi-nazione o passare alla monoterapia con ziconotide IT, tanto l’entità del migliora-mento percentuale del punteggio VASPI quanto l’entità della riduzione del consu-mo di oppioidi sono risultate variare con-siderevolmente (punteggi VASPI, range -0,4-42,8%). Gli EA correlati al trattamento (combi-nazione ziconotide/morfi na nella fase di titolazione o ziconotide in monoterapia nella fase di estensione) più comunemen-te riportati (≥ 15% dei pazienti in en-trambe le fasi dello studio) hanno incluso confusione, vertigini, andatura anomala, allucinazioni e ansia, e sono stati di nor-ma di entità lieve-moderata.24

Anche i risultati di un case report 25 sup-portano i risultati di effi cacia degli studi preclinici e suggeriscono che la combi-nazione ziconotide-morfi na possa essere effi cace.22

Va tuttavia ricordato che, sulla base dei risultati degli studi di stabilità,12 che di-mostrano che morfi na e idromorfone accelerano la velocità di degradazione di ziconotide - motivo per il quale è ra-gionevole ritenere che combinazioni di ziconotide con più basse concentrazio-ni di oppioidi presentino una maggiore stabilità -, il gruppo di esperti della Po-lyanalgesic Consensus Conference 2007 raccomanda di limitare la dose di oppio-idi IT quando questi vengano utilizzati in combinazione con ziconotide, ai fi ni di incrementare l’effi cacia della terapia. In modo analogo, quando si decida di aggiungere oppioidi al trattamento di pa-zienti refrattari a ziconotide, appare im-portante limitare dose e concentrazione dei primi allo scopo di ottenere risultati terapeutici più favorevoli.10

Ziconotide e baclofenSicurezza ed effi cacia di ziconotide in combinazione con baclofen sono state valutate attraverso la revisione delle car-telle cliniche di 7 pazienti con dolore

neuropatico refrattario e spasticità.26 Dei 7 pazienti arruolati nello studio, 5 stavano ricevendo baclofen IT al mo-mento dell’introduzione di ziconotide in terapia. Ziconotide è stato iniziato a una dose media di 1,7 µg/die ed è stato titolato sino a una dose media di 4,2 µg/die. La durata media del trattamento con ziconotide è stata di 8 mesi. La somministrazione di baclofen IT è stata mantenuta stabile a una dose media di 266 µg/die. Tutti i pazienti assumeva-no almeno un oppioide per via sistemica nel corso del trattamento. Il punteggio VASPI è migliorato in media del 50,3% dal basale all’ultimo rilevamento. Il tem-po all’insorgenza del pain relief è stato in media di 15 giorni (dose media di zico-notide di 3,7 µg/die). EA sono stati re-gistrati in un paziente (nausea e vomito con disidratazione), ma questi non sono stati considerati correlati al trattamento con ziconotide. Gli altri 2 pazienti stavano ricevendo ziconotide IT al momento dell’introdu-zione di baclofen in terapia: in uno dei 2 pazienti (donna di 48 anni), ziconoti-de è stato iniziato a una dose di 1,2 µg/die ed è stato aumentato sino a 1,6 µg/die all’ultima valutazione; dopo 3 mesi di terapia con ziconotide, è stato introdotto baclofen (110-115 µg/die) per il control-lo della spasticità. Dopo 8 mesi di terapia con ziconotide, il punteggio VASPI è migliorato del 75%. Il tempo all’insorgenza del pain relief è stato di 2 settimane (dose media di zico-notide di 2,4 µg/die). Gli EA registrati in questa paziente (se-dazione, esitazione minzionale, perdita del controllo vescicale e anoressia) si sono tutti risolti dopo riduzione delle dosi di baclofen per os o ziconotide IT. L’ultimo paziente (uomo di 73 anni) ha iniziato la terapia con ziconotide a un do-saggio di 2,4 µg/die e, nel corso di 2 anni, la dose è stata aumentata sino a 16 µg/die; dopo circa 6 mesi di terapia con zi-conotide, è stato introdotto baclofen (62

µg/die) per il controllo della spasticità. Il punteggio VASPI è migliorato del 30% dal basale all’ultimo rilevamento. Il tem-po all’insorgenza del pain relief è stato 1 settimana dall’inizio di ziconotide (dose media di ziconotide di 14,4 µg/die). Non sono stati registrati EA.26

Per quanto riguarda la stabilità di zico-notide con baclofen, va ricordato che la concentrazione di ziconotide nella pom-pa risulta ridursi maggiormente quando la miscela viene preparata utilizzando baclofen soluzione (riduzione all’82,2% della concentrazione iniziale al giorno 30) rispetto a quando essa viene prepara-ta utilizzando baclofen polvere (riduzione all’87,4% della concentrazione iniziale al giorno 30).14

Ziconotide e politerapia ITSicurezza ed effi cacia di ziconotide in combinazione con una politerapia IT sono state valutate nell’ambito di 3 studi clinici.27-29 In uno studio osservazionale retrospettivo,27 condotto su 16 pazienti con dolore non oncologico, ziconotide è stato aggiunto al regime terapeutico in atto, rappresentato da oppioidi IT (idro-morfone, morfi na, fentanyl e sufentanil) con o senza altri adiuvanti (bupivacaina, clonidina e baclofen). Ziconotide è stato iniziato a una dose di 0,5 µg/die e tito-lato sino a una dose media di 2,6 µg/die (range 0,6-5,7). Tra i 15 pazienti che hanno completato le 12 settimane di terapia di combinazione con ziconotide, 3 (20%) hanno riportato un pain relief consistente (≥ 4 punti alla VAS); in 3 dei 15 pazienti (20%) è stato inoltre rilevato un miglioramento della capacità funzionale. Sono stati registrati EA in 1 paziente, che ha presentato depressione e dolore nel corso della terapia di combinazione; ziconotide è stato sospeso e tutti gli EA si sono risolti nell’arco di 4 settimane.27

In un altro studio retrospettivo,28 condot-to su 37 pazienti, si è proceduto alla va-lutazione di ziconotide come adiuvante.


Dopo l’introduzione di ziconotide, l’83,3 per cento dei pazienti ha riportato un miglioramento dell’analgesia, il 24,3 per cento un aumento delle attività, il 10,8 per cento una riduzione del consumo di oppioidi IT, il 13,5 per cento una ridu-zione del consumo di adiuvanti IT (bu-pivacaina e clonidina) e il 16,2 per cento una riduzione del consumo di oppioidi sistemici. Non sono stati registrati EA.28

Nel 2006, Stanton-Hicks e Kapural29 hanno descritto il caso di una bambina di 13 anni con complex regional pain syn-drome (CRPS) in terapia con sufentanil e bupivacaina IT. Ziconotide è stato aggiunto a una dose iniziale di 0,5 µg/die e titolato lentamente verso l’alto sino a 24 µg/die. L’aggiunta di ziconotide è risultata asso-ciata a miglioramento del dolore, ripresa della deambulazione, riduzione o assenza dell’allodinia con assenza di iperalgesia, e miglioramento delle condizioni trofi che dell’arto (scomparsa di secchezza e desqua-mazione cutanea nonché dell’edema).29

La tossicità di ziconotide sembra essere correlata alla dose, alla velocità di infu-sione e quindi alla sua concentrazione, ed è reversibile alla sua sospensione.1

Di conseguenza, la maggior parte degli EA correlati alla somministrazione di zi-conotide può essere gestita secondo una regola generale, secondo la quale la dose deve essere ridotta proporzionalmente alla gravità degli EA. Così, in caso di EA lievi, che non richie-dono il ricovero ospedaliero o un moni-toraggio stretto, una riduzione del dosag-gio di ziconotide risulta essere di norma suffi ciente. Al contrario, in caso di EA gravi, come psicosi manifesta, ideazione suicidiaria o tentativi di suicidio, sedazione profonda o confusione grave, l’infusione del farma-

co deve essere immediatamente sospesa, procedura che peraltro non si associa a fenomeni di astinenza. Alla scomparsa degli EA, ziconotide può essere rititolato, possibilmente utilizzan-do dosaggi incrementali più bassi e/o tempi di titolazione più prolungati.3

Si noti che, quando ziconotide viene sospeso, a causa della lenta diffusione tessutale e della risultante latenza prima della scomparsa degli effetti del farmaco, gli EA si risolvono in genere lentamente e possono persistere anche diverse setti-mane.1 Gli effetti di ziconotide a livello cogniti-vo sono tipicamente reversibili entro 1-4 settimane dalla sospensione del farmaco, ma in alcuni casi possono persistere più a lungo.9

Al momento, non si dispone di un an-tagonista farmacologico in grado di con-trastare gli effetti tossici di ziconotide. Inoltre, sebbene un sovradosaggio dei calcio-antagonisti classicamente utilizza-ti in ambito cardiovascolare possa essere trattato attraverso la somministrazione endovenosa di calcio o glucagone, non è noto se tali sostanze potrebbero essere utili al fi ne di trattare gli effetti indeside-rati di ziconotide a carico del SNC, an-che in presenza di un defi cit intracellulare di calcio a questo livello.1

GESTIONE DEGLI EVENTI AVVERSI


Capitolo III

PRINCIPALI EVIDENZE CLINICHE E SETTING DI UTILIZZO

Ziconotide costituisce al momento uno dei farmaci a somministrazione intratecale (IT) più estensivamente studiati. Studi su modelli animali hanno suggerito che ziconotide sia dotato di effi cacia anal-gesica elevata e che il suo impiego non sia associato a fenomeni di tolleranza farma-cologica.30 Inoltre, l’effi cacia e la sicurez-za di ziconotide sono state dimostrate in studi clinici randomizzati controllati verso placebo,17-19 nonché in numerosi studi cli-nici in aperto condotti negli ultimi anni. Nelle pagine che seguono viene riportata una sintesi degli studi clinici più signifi -cativi con ziconotide nel trattamento del dolore cronico non oncologico e oncolo-gico attualmente disponibili in letteratura.

Effi cacia analgesica e sicurezza di zicono-tide sono state valutate nell’ambito di 3 studi clinici randomizzati in doppio cie-co, controllati verso placebo, condotti su un totale di circa 600 pazienti affetti da dolore cronico (oncologico e non oncolo-gico) refrattario ai trattamenti convenzio-nali17-19 (Tabella 5). In 2 dei 3 studi,17,18 il regime di sommi-nistrazione di ziconotide ha previsto l’im-piego di dosi più elevate e una titolazione rapida, mentre nel terzo19 le dosi sono state più basse e la titolazione più lenta. Oltre a questi studi pilota, un quarto stu-dio di dimensioni più piccole ha dimo-strato l’effi cacia analgesica di ziconotide nel trattamento del dolore postoperato-rio.6

Nello studio di Staats e collaboratori,17 111 pazienti (108 valutabili) affetti da cancro (n = 95) o AIDS (n = 13), con un punteggio medio VASPI basale ≥ 50 mm, sono stati randomizzati a ricevere zico-

notide (n = 71 [68 valutabili]) o placebo (n = 40). Ziconotide è stato inizialmente somministrato a un dosaggio basso (≤ 0,1 o 0,4 µg/h) e titolato nell’arco di 5-6 gior-ni (incrementi del dosaggio ogni 12 o 24 ore) sino all’ottenimento di un pain relief soddisfacente o al raggiungimento della dose massima di 2,4 µg/h (57,6 µg/die) o alla comparsa di EA.Nei pazienti responder, il trattamento è stato proseguito per ulteriori 5 giorni (fase di mantenimento). Dei pazienti va-lutabili, il 98,5% dei pazienti del gruppo ziconotide e il 95% di quelli del gruppo placebo assumevano oppioidi al basa-le (oral morphine equivalent daily dose [OMEDD] pari mediamente a 300 mg/die nel gruppo ziconotide e a 600 mg/die nel gruppo placebo; p = 0,63). Alla fi ne della fase di titolazione, nei pazienti va-lutabili i punteggi VASPI medi sono ri-sultati migliorati del 53,1% (IC al 95%, 44,0-62,2%) nel gruppo ziconotide e del 18,1% (IC al 95%, 4,8-31,4%) nel gruppo placebo (p < 0,001), senza perdita dell’effi cacia analgesica di ziconotide nel-la fase di mantenimento. Il pain relief è risultato moderato-completo nel 52,9% dei pazienti del gruppo ziconotide e nel 17,5% di quelli del gruppo placebo (p < 0,001). Cinque pazienti del gruppo zi-conotide hanno raggiunto un pain relief completo e il 50% dei pazienti del grup-po ziconotide ha risposto al trattamento, rispetto al solo 17,5% dei pazienti del gruppo placebo (p = 0,001). Nello studio di Wallace e collaboratori,18 pazienti con dolore cronico non oncologico sono stati trattati con ziconotide a un dosaggio ini-ziale basso (0,4 µg/h), titolato nell’arco di 6 giorni sino all’ottenimento di un pain relief soddisfacente o alla comparsa di EA (dose massima di 7,0 µg/h); tuttavia, a se-guito dell’insorgenza di EA agli alti dosag-gi, dose iniziale e dose massima sono state successivamente ridotte rispettivamente a 0,1 µg/h e 2,4 µg/h. Nei pazienti respon-der, il trattamento è stato proseguito per ulteriori 5 giorni (fase di mantenimento).

All’inizio dello studio, il 75% dei pazien-ti assumeva oppioidi. Alla fi ne della fase di titolazione, i punteggi VASPI medi sono risultati migliorati del 31,2% (IC al 95%, 24,6-37,9%) nel gruppo tratta-to con ziconotide rispetto al 6,0% (IC al 95%, 0,0-11,9%) nel gruppo placebo (p ≤ 0,001). Inoltre, una percentuale signifi -cativamente superiore di pazienti trattati è risultata responder al trattamento (33,7% ziconotide vs 12,8% placebo, p < 0,001); l’intensità del dolore è risultata lieve-mo-derata nel 43,8% dei pazienti del gruppo ziconotide, mentre tale percentuale ha raggiunto solo il 17,4% nel gruppo place-bo. Il consumo di oppioidi non si è modi-fi cato sensibilmente nel corso della breve durata della fase di titolazione.18

Entrambi questi studi sono stati gravati da EA frequenti e in alcuni casi seri. Ri-spetto al gruppo placebo, nel corso della fase di titolazione un numero signifi cati-vamente maggiore di pazienti trattati con ziconotide ha, infatti, presentato EA, tra i quali andatura anomala, ambliopia, ver-tigini, nistagmo, sonnolenza, confusione, nausea e vomito, dolore, ritenzione urina-ria, ipotensione e astenia. L’impiego di dosi iniziali più basse, incre-menti del dosaggio più bassi e titolazione più lenta ha tendenzialmente ridotto la frequenza di tali eventi. Gli EA in entrambi gli studi si sono co-munque risolti dopo sospensione del farmaco.17,18 Sulla scorta dell’elevata inci-denza e gravità degli EA nonché dell’ele-vato tasso di drop-out registrati nei due studi sopracitati, il disegno sperimentale del terzo studio registrativo19 ha previsto l’impiego di una titolazione più lenta e di una dose massima più bassa. In tale studio, pazienti affetti da dolore croni-co oncologico e non oncologico, con un punteggio VASPI basale pari a 80,7 (± 15 [DS]), sono stati randomizzati a ricevere ziconotide (n = 112) o placebo (n = 108). L’infusione IT di ziconotide è stata ini-ziata a un dosaggio di 0,1 µg/h (2,4 µg/die) ed è stata incrementata gradualmente

INTRODUZIONE

STUDI RANDOMIZZATICONTROLLATI VERSO PLACEBO


(incrementi di 0,05-0,1 µg/h a intervalli di almeno 24 ore) nell’arco di 3 settimane sino al raggiungimento di una dose me-dia di 0,29 µg/h (6,96 µg/die). Alla 3ª settimana, i punteggi VASPI medi sono risultati migliorati del 14,7% nel gruppo ziconotide e del 7,2% nel gruppo placebo (p = 0,036). A tale rilevamento sono inol-tre risultati signifi cativamente migliorati molti outcome secondari, ivi compresi i punteggi alla Clinical Global Impression e del controllo globale del dolore.

La titolazione lenta di ziconotide sino a una dose massima più bassa è risultata meglio tollerata rispetto alla titolazione rapida sino a una dose media più elevata. Il tasso di drop-out nel corso della fase di titolazione è risultato simile nei due gruppi di trattamento (ziconotide 8,0% vs placebo 7,4%) e molto più basso ri-spetto a quello registrato nei 2 studi con titolazione rapida (rispettivamente 32,4% e 28,4%).19

Sebbene ziconotide non sia approvato

dalla FDA statunitense per l’uso nel do-lore acuto, la sua effi cacia nel trattamen-to del dolore acuto postoperatorio è stata dimostrata nell’ambito di uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, su una casistica relativamente esigua.6

Complessivamente, 30 pazienti sottopo-sti a chirurgia maggiore (isterectomia per via addominale, prostatectomia radicale o impianto di protesi totale d’anca) sono stati randomizzati a ricevere ziconotide a bassa dose (0,7 µg/h) o ad alta dose

Tabella 5Studi randomizzati controllati con ziconotide nel dolore cronico: sintesi

NR = non riportato; P = placebo; VASPI = Visual Analogue Scale of Pain Intensity; Z = ziconotide. *Dati forniti per la popolazione ITT

Staats et al. (2004) Wallace et al. (2006) Rauck et al. (2006)

Titolazione Rapida Rapida Lenta

Durata del trattamento, giorni 10-11 6-11 21

Dose media alla fi ne della fase 0,91 (range 0,074-9,36) 1,02 (range 0,019-9,60) 0,29 (range 0,0-0,80)

di titolazione, µg/h

Popolazione Pazienti con dolore associato Pazienti con dolore cronico Pazienti con dolore cronico

a cancro o AIDS (punteggio severo (punteggio VASPI severo (punteggio VASPI ≥50mm)

VASPI ≥50mm) ≥50mm) non oncologico oncologico o non oncologico

Pazienti (Z/P), n 71/40 169/86 112/108

Tipo di dolore Neuropatico (Z/P),% NR 75,7/76,7 75,9/71,3

Non neuropatico (Z/P),% NR 13,0/12,8 35,7/32,4

Punteggio medio VASPI 74/78 80/77 81/81

al basale (Z/P), mm

Miglioramento del punteggio 51,4/18,1* (p<0,001) 31,2/6,0 (p<0,001) 14,7/7,2 (p<0,036)

VASPI alla fi ne della fase

di titolazione (Z/P), %


no un altro farmaco nel corso dello stu-dio (analgesici forti come gli oppioidi nel 90,1% dei casi). Dopo una fase di titola-zione/stabilizzazione (dose iniziale ≤ 2,4 µg/die con incrementi non superiori a 2,4 µg/die a intervalli ≥ 24 ore), ziconotide è stato somministrato in infusione continua a lungo termine. La dose media all’ultima infusione era di 8,4 µg/die (range 0,048-240,0 µg/die). I punteggi VASPI al basa-le, dopo un mese e all’ultima osservazione disponibile fi no al termine del 2° mese sono risultati pari rispettivamente a 76 mm (range 4-100 mm), 68 mm (range 0-100 mm) e 73 mm (range 0-100 mm). Al basale, l’85,2% dei pazienti aveva pun-teggi VASPI ≥ 50 mm e il 14,8% punteg-gi VASPI < 50 mm; nei pazienti di questi gruppi che hanno completato un mese di trattamento, è stato rilevato un migliora-mento ≥ 30% dei punteggi VASPI a un mese rispettivamente nel 32,7% e nel 15,3% dei casi. La maggior parte dei pazienti (99,7%) ha presentato almeno un EA. La maggior parte degli EA è risultata essere di grado lieve (43,5%) o moderato (42,3%). Il 58,6% degli EA è stato considerato non correlato a ziconotide. I principali EA riportati hanno incluso nausea, vertigini, cefalea, confusione, do-lore, sonnolenza e compromissione delle capacità mnesiche. Incrementi della CPK clinicamente signifi cativi (> 3 ULN) sono stati riportati nello 0,9% dei casi al basale, nel 5,7% dei casi al mese 1 e nel 3,4% dei casi all’interruzione di ziconotide. Non si sono registrati decessi, granulomi IT o se-quele permanenti nel corso del trattamen-to con ziconotide.22

I 78 pazienti con dolore cronico oncolo-gico e non oncologico che hanno prose-guito il trattamento con ziconotide dopo il termine dei 2 studi sopracitati22,31 sono stati arruolati nell’ambito di uno studio di estensione in aperto multicentrico, della durata di 3 anni.30 La dose di zico-notide, inizialmente calcolata sulla base del dosaggio assunto da ciascun paziente

(7 µg/h) oppure placebo; l’infusione del farmaco è stata iniziata prima dell’incisio-ne chirurgica ed è stata mantenuta fi no a 72 ore dopo l’intervento. La somministra-zione di ziconotide è risultata associata a un signifi cativo pain relief, con punteggi medi VASPI marcatamente inferiori nelle prime 8 ore del postoperatorio, nonché a una riduzione signifi cativa del consumo di morfi na nel corso delle prime 24-48 ore dopo l’intervento (ziconotide vs pla-cebo, p = 0,04). Gli EA, quali vertigini, visione offuscata, nistagmo e sedazione, sono risultati più frequenti nel gruppo trattato con alta dose e si sono risolti con l’interruzione della somministrazione del farmaco.6

L’effi cacia di ziconotide nel trattamento del dolore cronico oncologico e non on-cologico è stata valutata nell’ambito di diversi studi clinici in aperto. Nel 2003, Wermeling e collaboratori7 hanno valutato effi cacia analgesica, sicu-rezza e caratteristiche farmacocinetiche di ziconotide in uno studio condotto su 22 pazienti affetti da dolore cronico non on-cologico. Ziconotide è stato somministra-to in infusione IT di 1 ora a dosaggi di 1, 5, 7,5 o 10 µg. La sua effi cacia analgesica è risultata correlata alla dose e all’esposizio-ne al farmaco nel liquor. Inoltre, l’analgesia si è sviluppata rapida-mente (entro 1 ora dall’infusione del far-maco) ed è persistita fi no a 48 ore. La maggior parte degli EA in questo stu-dio è risultata essere di grado lieve-mode-rato, mentre EA seri sono stati registrati solo nel gruppo a più alto dosaggio.7 Più recentemente, Ellis e collaboratori31 han-no valutato effi cacia e sicurezza dell’infu-sione IT a lungo termine di ziconotide in uno studio prospettico multicentrico di fase III in aperto, della durata di 12 mesi, condotto su 155 pazienti con dolore cro-nico oncologico (n = 48) e non oncologi-

co (n = 107) che avevano mostrato rispo-sta positiva all’infusione a breve termine di ziconotide in monoterapia IT nel corso dei 2 studi registrativi con titolazione ra-pida.17,18 I pazienti sono rimasti nello stu-dio per una media di 288 giorni e 31 di essi hanno proseguito il trattamento per ≥ 1 anno (al termine del presente studio, 10 pazienti ancora in trattamento sono stati arruolati in un altro studio a lungo termine). Nel corso del trattamento, l’uso di altri farmaci per via IT è stato proibito, mentre è stato consentito l’uso di analge-sici somministrati per altre vie. La dose media di ziconotide durante lo studio è ri-sultata variare tra 0,3 µg/h e 0,6 µg/h. Dei 155 pazienti arruolati, 145 sono risulta-ti valutabili per l’effi cacia (popolazione ITT modifi cata) e l’intera popolazione è risultata valutabile per la sicurezza. All’ul-tima osservazione disponibile, i punteggi VASPI sono risultati ridotti in media del 36,9% rispetto al basale (n = 144; IC al 95%, 30,1-43,7%; p < 0,0001). La dose media di ziconotide IT è rimasta stabile e pari a 0,4 µg/h (ES 0,06) nell’arco dei 12 mesi nei 31 pazienti che hanno proseguito il trattamento per almeno 1 anno. Sono stati registrati EA correlati a ziconotide in 147 dei 155 pazienti (94,8%); il 39,4% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa degli EA, la maggior parte dei quali è stata considerata correlata a ziconotide.31

Effi cacia e sicurezza dell’infusione IT a lungo termine di ziconotide sono state valutate anche in un altro studio multi-centrico in aperto della durata di quasi 4 anni,22 condotto su 644 pazienti con do-lore cronico severo prevalentemente non oncologico (n = 626). I pazienti arruolati hanno ricevuto ziconotide per una media-na di 67,5 giorni (range 1,2-1215,5 gior-ni); 119 pazienti (18,5%) hanno ricevuto ziconotide per ≥ 360 giorni. I pazienti che hanno espresso il desiderio di proseguire il trattamento con ziconotide al termine del presente studio (n = 68) sono stati ar-ruolati in un altro studio a lungo termine. Tutti i 644 pazienti hanno assunto alme-

STUDI IN APERTO


nel corso dello studio di origine, è stata successivamente aggiustata, se necessario, in funzione dell’effi cacia analgesica e de-gli EA (incrementi a intervalli di almeno 24 ore e non superiori a 2,4 µg/die). La dose mediana di ziconotide era di 6,48 µg/die (range 0,00-120,00 µg/die) alla vi-sita iniziale ed è risultata variare da 5,52 a 7,20 µg/die nel corso dello studio. Dei 78 pazienti arruolati, 33 (42,3%) hanno proseguito lo studio sino al suo termine (ulteriori 14 pazienti [17,9%] sono stati trasferiti in un altro studio con ziconotide prima del termine di questo studio). Nel corso dei 3 anni dello studio, i pun-teggi VASPI medi si sono mantenuti sta-bili, suggerendo l’assenza di un incremen-to dell’intensità del dolore con l’aumento della durata dell’esposizione a ziconotide. Gli EA di nuova insorgenza più comune-mente riportati, considerati correlati a zi-conotide, hanno incluso: compromissione delle capacità mnesiche, vertigini, nistag-mo, disordini del linguaggio, nervosismo e sonnolenza, e andatura anomala. Non è stata rilevata evidenza di un aumento dell’incidenza degli EA ai dosaggi cumu-lativi di ziconotide più elevati. Sono stati altresì registrati incrementi della CPK, ma la proporzione di pazienti con tali incrementi non è aumentata dalla visita iniziale a quella fi nale. Questo studio ha avvalorato effi cacia e sicurezza d’impiego di ziconotide nel lungo termine, esclu-dendo tra l’altro l’insorgenza di fenome-ni di tolleranza.30 Effi cacia e sicurezza di ziconotide somministrato tramite pompa di infusione esterna sono state valutate nell’ambito di uno studio multicentrico internazionale in aperto,32 condotto su 71 pazienti con dolore cronico severo onco-logico o non oncologico. Dopo impianto della pompa di infusione (catetere IT Medtronic InDura® a un pez-zo [modello 8709] o a due pezzi [model-lo 8731] - Medtronic Inc., Minneapolis, MN, USA; cateterino epidurale DuPen® con [USA] o senza [Europa] manicotto antimicrobico VitaCuff®–Bard Access

System, Salt Lake City, UT, USA; pom-pa di infusione CADD-Micro® (modello 5900) - Deltec Inc., St. Paul, MN, USA), ziconotide è stato inizialmente infuso a un dosaggio di 2,4 µg/die (0,1 µg/h) e quin-di titolato in 1-4 settimane sino all’otte-nimento di analgesia signifi cativa o alla comparsa di intolleranza (incrementi ≤ 2,4 µg/die settimanali o almeno ogni 24 ore). Alla fi ne della 1ª settimana è stato rilevato un miglioramento percentua-le mediano signifi cativo (p ≤ 0,005) dei punteggi VASPI e tale miglioramento si è mantenuto sino alla 4ª settimana (ran-ge 11,0-32,6%); il 53% dei pazienti ha riportato un controllo buono-eccellente del dolore alla Clinical Global Impression (CGI) e il 52,2% dei pazienti ha ripor-tato un pain relief moderato-completo alla Categorical Pain Relief Scale (CPRS). Sono stati registrati EA in 64 dei 71 pa-zienti (90,1%): 5 pazienti hanno presen-tato meningite dopo il completamento di almeno 2 settimane di trattamento. I risultati di questo studio suggeriscono che un test con ziconotide a breve termine mediante dispositivo di infusione esterno può essere suffi ciente per valutare la rispo-sta del paziente al trattamento. Sebbene siano stati rilevati tassi elevati di EA, il profi lo di tollerabilità di ziconotide non è risultato differire da quello riscontrato in altri studi.32

Due ulteriori studi clinici in aperto23,24 hanno valutato ziconotide in combina-zione con morfi na in pazienti con dolore cronico severo. Per una sintesi dei risultati di tali studi, si rimanda il lettore al Capi-tolo 2 (“Ziconotide in monoterapia o in combinazione IT”).

Le informazioni disponibili in letteratura circa l’effi cacia analgesica di ziconotide in pazienti affetti da complex regional pain syndrome (CRPC) sono scarse; tuttavia, dopo la prima segnalazione di un caso

trattato con successo nel 200629 (si veda il Capitolo 2), recentemente sono stati descritti 7 ulteriori casi (6 con CRPC di tipo I e 1 con CRPC di tipo II) nei quali ziconotide si è rivelato una strategia tera-peutica potenzialmente effi cace.33 Tutti i pazienti (4 maschi e 3 femmine; età 14-52 anni) avevano ottenuto un pain relief insoddisfacente con precedenti po-literapie farmacologiche convenzionali e interventistiche. Dei 7 pazienti, 3 hanno ricevuto esclu-sivamente ziconotide in monoterapia, mentre i restanti 4 hanno ricevuto inizial-mente ziconotide in monoterapia seguito da una terapia di combinazione IT. La dose media di ziconotide è risultata di 5,2 µg/die (range 0,5-13 µg/die) alla prima valutazione e di 24,7 µg/die (range 0,06-146 µg/die) all’ultima valutazione disponibile. La durata media del tratta-mento con ziconotide è stata di 3,1 anni (range 26 giorni-8 anni). Al momento dell’introduzione di ziconotide, il punteg-gio medio alla VAS era di 89,3 mm (range 75-100); tale punteggio si è ridotto in me-dia del 47,5% (range 5-100%) all’ultima valutazione. Dei 5 pazienti che hanno presentato un consistente miglioramento del dolore, dell’edema, delle alterazioni trofi che della cute e/o della mobilità con ziconotide, 3 hanno interrotto tutti i farmaci IT; 2 sono persistiti senza dolore sino all’ultima valu-tazione e il terzo ha richiesto solo terapia analgesica intermittente con ossicodone per os. Gli EA hanno incluso ritenzione urinaria, depressione, ansia e allucinazioni, e hanno mostrato di norma risoluzione spontanea, con terapia sintomatica o con riduzione della dose/sospensione di ziconotide.33

L’effi cacia analgesica di ziconotide è stata altresì descritta nel trattamento di 7 pa-zienti affetti da spasticità in trattamento con baclofen.26 Per una sintesi dei risul-tati ottenuti, si rimanda il lettore al Capi-tolo 2 (“Ziconotide in monoterapia o in combinazione IT”).

SERIE DI CASI


Capitolo IV

ZICONOTIDE NELLA PRATICA CLINICA ITALIANA:

CONSENSUS STATEMENT

Lo studio e lo sviluppo di ziconotide, in atto ormai da tre decenni, hanno porta-to alla sua approvazione – da parte della Food and Drug Administration (FDA) negli USA nel dicembre 2004 e dell’Eu-ropean Medicines Agency (EMA) in Europa nel febbraio 2005 – per il trat-tamento del dolore cronico in pazienti che richiedono terapia intratecale (IT) e che sono intolleranti o refrattari ad altre terapie.

L’Italia rappresenta al momento il se-condo Paese europeo a maggiore utiliz-zo della molecola dopo la Germania e lo scenario attuale della terapia antalgica nel nostro Paese è probabilmente destinato a modifi carsi a seguito della Legge n. 38 del 15 marzo 2010 (“Disposizioni per ga-rantire l’accesso alle cure palliative e alla terapia del dolore”). Tuttavia, come evidenziato dalla revisione della letteratura attualmente disponibile, in tema di terapia antalgica le linee gui-da non offrono sempre indicazioni sicure sull’uso dei farmaci e i comportamenti clinici variano anche notevolmente. In linea con quanto rilevato negli USA e nei diversi Paesi europei, analisi delle pratiche prescrittive vigenti nei diversi Centri distribuiti sul territorio nazionale hanno fatto registrare l’assenza di unifor-mità e un discostamento per alcuni aspet-ti signifi cativo dalle raccomandazioni per l’uso di ziconotide riportate nel Riassun-to delle Caratteristiche del Prodotto.9

Tale panorama ha reso dunque auspica-bile una verifi ca capillare delle attitudini prevalenti a livello nazionale e un con-fronto ragionato tra esperti al fi ne di:

- aggiungere, allo sviluppo del farmaco basato sugli studi clinici, l’esperienza cli-nica italiana;- fare chiarezza e, laddove possibile, diri-mere le controversie esistenti sul modo di

utilizzo del farmaco;- stabilire un consenso e stilare racco-mandazioni pratiche basate su compor-tamenti condivisi. Per raggiungere questi obiettivi, è stato ideato un percorso che ha previsto:

1 - l’acquisizione dei dati sulla pratica clinica nel territorio nazionale tramite la realizzazione di quattro incontri, cui han-no partecipato esperti di diversa estrazione con esperienza nell’uso di ziconotide nel paziente con dolore cronico non oncolo-gico e oncologico; 2 - l’individuazione delle aree di consen-so e di controversia attraverso la discus-sione approfondita dei principali aspetti inerenti all’uso del farmaco nella pratica clinica; 3 - la stesura di statement da parte del gruppo di esperti.Vengono di seguito riportate le racco-mandazioni che, in base all’esperien-za personale e alla pratica clinica, sono emerse nel corso di tale confronto tra pari.

Va tuttavia sottolineato che, essendo tali raccomandazioni basate esclusivamente sull’opinione di esperti, esse vanno con-siderate come semplici “orientamenti te-rapeutici” e non si confi gurano in nessun caso come linee guida. Le decisioni fi nali in merito agli specifi ci casi e alla possibile applicazione dei con-tenuti della presente pubblicazione sono pertanto rimandate all’esperienza diretta del medico curante.

Per schematizzare meglio i contenuti emersi negli incontri tra esperti e i relati-vi “orientamenti terapeutici” si è stabilito di suddividere la materia in due ambiti, relativi all’impiego di ziconotide nel do-lore cronico di natura non oncologica e in quello di origine neoplastica.

Profi lo del pazienteIn vista del fatto che non risulta al mo-mento disponibile in letteratura un al-goritmo che consenta di identifi care il paziente “ideale” per l’uso di ziconotide, è stato chiesto ai partecipanti quali carat-teristiche aiutino, nella pratica clinica, a defi nire l’eleggibilità di un determinato soggetto al trattamento con ziconotide IT e a prevederne la risposta alla terapia. Tra le caratteristiche del paziente che sono sembrate infl uenzare maggiormente la scelta del farmaco nella pratica clinica, nel corso della discussione sono emersi:- età e comorbilità;- tipo di dolore;- risultato della valutazione psicologica/psichiatrica.

Età del paziente e comorbilitàÈ stato sottolineato come l’età e le co-morbilità possano costituire parametri importanti per l’eventuale scelta di zi-conotide come farmaco di prima linea. Infatti: - gli oppioidi sono gravati da effetti or-monali sfavorevoli talvolta signifi cativi. Tali effetti possono rendersi particolar-mente evidenti nelle pazienti di sesso femminile in età fertile, le quali possono andare incontro a menopausa. Inoltre, gli oppioidi inducono una riduzione dei livelli di testosterone in tutti i pazienti e, quando utilizzati in uomini giovani, possono avere ripercussioni sulla libido e dunque sulla qualità di vita (QoL) del paziente. Da ultimo, essi infl uenzano i livelli di al-tri ormoni (che non vengono di norma dosati);- in pazienti con stipsi, anamnesi positiva per prolasso rettale o broncopneumopa-tia, gli effetti indesiderati degli oppioidi

INTRODUZIONE ZICONOTIDE NEL TRATTAMENTO DEL DOLORE CRONICONON ONCOLOGICO


possono controindicarne parzialmente o del tutto l’impiego in prima linea;- alcuni pazienti, soprattutto gli anziani, risentono in modo particolare degli effet-ti indesiderati degli oppioidi in termini di QoL (sonnolenza, confusione, eccetera).È parso pertanto possibile prevedere l’uso di ziconotide come farmaco di prima li-nea in monoterapia in funzione dell’età del paziente, e il cutoff è stato individua-to attorno ai 50 anni:Paziente di età < 50 anni: ziconotide in prima linea. Paziente di età > 50 anni: ziconotide in prima linea al pari di morfi -na/idromorfone.Il gruppo di esperti ha inoltre espresso consenso sui seguenti aspetti:- in alcune circostanze, laddove l’oppioi-de fornisca un miglioramento signifi cati-vo del dolore, non ottenibile con l’impie-go di altri presidi terapeutici, e il paziente sia disposto ad “accettarne” gli effetti in-desiderati, il criterio “età” deve passare in secondo piano;- ziconotide andrebbe preferito agli op-pioidi nel soggetto con stipsi, storia di uno o più prolassi rettali o di bronco-pneumopatia, nonché nel paziente nel quale gli effetti degli oppioidi incidano in maniera signifi cativa e inaccettabile sulla QoL;- ziconotide andrebbe preso in considera-zione nel paziente che deve sospendere il trattamento con oppioidi;- l’impiego di ziconotide nelle polineuro-patie e nel paziente con neuropatia HIV correlata richiede ulteriori valutazioni.

Tipo di dolore È stato sottolineato come alcune eviden-ze cliniche possano favorire l’impiego di ziconotide come farmaco di prima linea. Infatti:- alcuni pazienti, come i mielolesi, han-no una scarsa risposta agli oppioidi somministrati per via sistemica e anche in caso di somministrazione IT talvolta presentano una risposta parziale, vale a dire, rispondono nella fase iniziale della

somministrazione spinale ma successi-vamente mostrano una perdita rapida di tale risposta;- quando il dolore presenta due compo-nenti (neuropatica e nocicettiva), esso sembra rispondere meglio a ziconotide, mentre morfi na appare maggiormente ef-fi cace in caso di dolore nocicettivo.Sulla base di tali riscontri, è risultata opi-nione condivisa che:Si potrebbe ipotizzare un impiego di zi-conotide in prima linea in funzione del tipo di dolore, vale a dire nel paziente che presenti scarsa risposta agli oppioidi sistemici

Caratteristiche psicologicheÈ emerso accordo tra i partecipanti cir-ca la necessità di sottoporre il paziente candidato a terapia con ziconotide a va-lutazione psicologica/psichiatrica prima dell’inizio del trattamento, anche se, nel-la pratica clinica, alcuni casi considerati non eleggibili al trattamento sulla base di tale valutazione possono comunque esse-re trattati con il farmaco. La valutazione psicologica del paziente deve essere iniziata già dal terapista del dolore e proseguita poi, a sua discrezione, dallo specialista (psicologo/psichiatra). La presenza di turbe psichiatriche mag-giori certifi cate andrebbe considerata una controindicazione all’impianto di pompa IT, anche per le diffi coltà di gestione del paziente dal momento dell’impianto in avanti.

Somministrazione di ziconotideDose iniziale, titolazione e test con ziconotideIn accordo con l’RCP, la somministrazio-ne di ziconotide andrebbe iniziata a un dosaggio di 2,4 µg/die. Tuttavia, in cor-so di discussione è stato rilevato come, nella pratica clinica attuale, tale indica-zione non venga di fatto attuata e come la dose iniziale di 2,4 µg/die sia ritenuta troppo elevata e spesso gravata da EA so-prattutto di tipo psichiatrico talvolta gra-

vi. Sebbene l’utilizzo di dosi iniziali più basse rispetto a quelle raccomandate sia risultato essere comune, non è stata tut-tavia registrata uniformità circa la pratica vigente; inoltre, il dosaggio iniziale utiliz-zato presso i diversi Centri non è risulta-to essere il medesimo. Sono stati descritti dagli esperti diversi protocolli, tra cui:- inizio con 0,3-0,5 µg/die con incremen-ti ogni 15 giorni (pompa già impiantata);- inizio con 0,5 µg/die con incrementi settimanali di 0,5 µg/die;- inizio con 0,8 µg/die (riduzione a 0,5 µg/die in caso di insorgenza di EA) con incrementi ogni 15 giorni;- inizio con 1,2 µg/die con incrementi di 1,2 µg/die ogni settimana (come è pratica comune anche in altri Paesi europei - ve-dere indicazioni da panel europeo ) per non prolungare eccessivamente la fase di titolazione;- inizio con 0,3 µg/die con incrementi settimanali di 0,2 µg/die per individua-re con precisione il dosaggio a cui il pa-ziente è già responsivo e non rischiare il sovradosaggio.Per quanto riguarda il test con ziconoti-de, è stata descritta l’esperienza di alcuni Centri:- (Pavia) nel paziente naive, test effettua-to con catetere subaracnoideo collegato a port sottocutaneo e a pompa esterna; partenza da un dosaggio di 1,2 µg/die con incrementi di 1,2 µg/die e, nel pa-ziente responder, successivo impianto di pompa. Dopo il test, ripresa della somministra-zione a dosaggi più bassi rispetto a quel-li utilizzati nel test e nuova titolazione, dal momento che nella fase test si può manifestare il cosiddetto fenomeno di accumulo. Nel paziente con pompa già impiantata, titolazione più lenta- (Catanzaro) titolazione fl essibile con aumenti progressivi e riduzione in caso di insorgenza di EA (la chiusura della pom-pa consentirebbe di ottenere la scompar-sa di EA come gli aumenti della CPK nell’arco di 3-4 giorni).


ne, se possibile con la raccolta dei residui delle pompe per il dosaggio della concen-trazione del farmaco. Studi in vitro sono stati ritenuti di più diffi cile conduzione.

Posizionamento del catetereÈ stato chiesto ai partecipanti se, nella pratica clinica, sia stata rilevata un’asso-ciazione tra la posizione della punta del catetere IT e l’effi cacia analgesica di zi-conotide. Da quanto riportato dal gruppo di esper-ti, tale infl uenza si sarebbe evidenziata solo in pazienti nei quali vi era un restrin-gimento del canale con riduzione signifi -cativa o interruzione del fl usso liquorale e la punta del catetere risultava posizionata nelle prossimità del restringimento. In caso di stop liquorale, la punta del catete-re andrebbe, infatti, posizionata a monte dello stop. È tuttavia emerso consenso sul seguente aspetto:in presenza di dolore metamericamente distribuito, la punta del catetere dovreb-be essere posizionata il più vicino possibi-le al metamero midollare corrisponden-te alla zona di dolore, non tanto per la somministrazione di ziconotide - per la quale la posizione della punta del cate-tere sembra essere ininfl uente - quanto per quella di altri farmaci (es. anestetico locale, baclofen) e comunque sempre nel rispetto della sicurezza della procedura di posizionamento del catetere IT.Il panel ha dichiarato di non avere espe-rienza sull’eventualità che, dislocando la punta del catetere, un paziente responder possa diventare non responder al farmaco.

Eventi avversi e loro gestioneÈ risultata essere esperienza comune a tutti i partecipanti che gli EA più fre-quentemente osservati con ziconotide siano quelli di tipo cognitivo e neuro-psichiatrico e che la loro insorgenza si sia ridotta a seguito della riduzione del do-saggio del farmaco.

È parso emergere consenso sul fatto che, utilizzando dosaggi da 0,5 a 1,2 µg/die, nel paziente con pompa già impiantata gli incrementi possano essere effettuati lentamente (ogni 7-14 giorni), mentre sia opportuno procedere a incrementi più ravvicinati quando si tratti di paziente con pompa esterna (naive); in entrambi i casi gli incrementi devono comunque essere sempre pari o inferiori al quanti-tativo iniziale (0,5-0,5-0,5/1,0-1,0-1,0).Al termine della discussione relativa alla posologia di ziconotide, il panel ha mo-strato consenso sui seguenti aspetti:Nel paziente a rischio di EA, dare prefe-renza a dosi iniziali basse e prossime a 0,5 µg/die; negli altri pazienti, iniziare con dosi di 1,2 µg/die per non prolungare ec-cessivamente la fase di titolazione.La dose inziale deve essere di 0,5-1,2 µg/die indipendentemente dai farmaci pre-gressi assunti dal paziente:- Nel paziente con pompa esterna, pro-cedere a incrementi del dosaggio anche ogni 72 ore; nel paziente con pompa im-piantata, procedere a incrementi più lenti (più prudenziale).- Per questioni pratiche appare consiglia-bile prendere in considerazione incre-menti maggiori ogni 2 settimane anziché minori settimanali.La risposta del paziente agli incrementi di dosaggio di ziconotide deve essere obiet-tivata. A tale proposito è stata rilevata discre-panza tra gli strumenti di valutazione utilizzati dai partecipanti: Brief Pain Inventory, VAS, scala numerica (NRS), combinazione delle diverse scale. È stata ipotizzata la possibilità di procede-re a valutazione e a validazione di una ver-sione italiana del Pain Detect (Germania).

Bolo di ziconotideL’impiego del bolo di ziconotide per te-stare la sensibilità del paziente al farmaco (effi cacia), pratica in uso negli USA, non è sembrato trovare consenso tra i parte-cipanti.

Uso combinato o in monoterapia ITNegli Stati Uniti si rileva attualmente una chiara tendenza all’utilizzo di ziconotide in combinazione con gli oppioidi (Wal-lace; Congresso IASP, Montréal 2010). Nel corso della discussione è emerso che, benché anche nella pratica clinica italiana ziconotide venga generalmente utilizzato nell’ambito di una terapia di combina-zione con altri farmaci (es. anestetici, ba-clofen) piuttosto che in monoterapia, il suo impiego in associazione agli oppioidi non appare condiviso, anche dal punto di vista concettuale; infatti, alcuni parteci-panti si sono dimostrati contrari all’asso-ciazione, altri hanno riferito di utilizzare ziconotide in combinazione con ane-stetici o oppioidi (morfi na) fi no nel 95 per cento dei loro pazienti, mentre altri hanno dichiarato di avere un’esperienza personale molto scarsa con tale combi-nazione. È tuttavia emerso consenso sul seguente aspetto: una volta stabilita la necessità di avviare una terapia IT, è buona nor-ma iniziare con la somministrazione di un singolo farmaco; successivamente, se necessario, si potrà procedere all’asso-ciazione di un secondo e poi di un terzo farmaco, prediligendo comunque sempre l’aggiunta di un farmaco alla volta.

Stabilità del farmacoIl problema della stabilità di ziconotide è rilevante poiché, se da un lato la mancata stabilità non è tossica, dall’altro essa risul-ta vanifi care o ridurre l’effetto analgesico del farmaco. È risultata essere esperienza condivisa che il farmaco in soluzione perda più rapida-mente la stabilità quando combinato con altri farmaci; infatti, quando ziconotide viene combinato con altri 2 farmaci, i tempi di rifornimento della pompa si abbassano, raggiungendo addirittura i 20 giorni. A tale proposito, il gruppo di esperti ha suggerito la conduzione di nuovi studi sulla stabilità del farmaco in associazio-


Tra i più caratteristici, sono stati segna-lati: allucinazioni uditive e olfattive, agi-tazione, rallentamento psicomotorio, ca-renza di ideazione, dissociazione, tremore e perdita d’identità. Sono stati altresì ri-portati nausea e vomito e incrementi dei livelli sierici di CPK. È stato sottolineato come alcuni de-gli EA considerati tipici di ziconotide, come l’agitazione, possano essere indotti in alcuni pazienti anche dalla riduzione di altri farmaci in co-somministrazione, come morfi na. È stato pertanto suggerito che, in fase di titolazione di ziconotide, si evitino modifi cazioni degli altri farmaci (come morfi na) per escludere fattori di confondimento.

In caso di insorgenza di EA da ziconoti-de, se la loro gravità è lieve-moderata, il panel si è espresso a favore di non inter-rompere il farmaco, dando preferenza in questi casi a una riduzione del suo dosag-gio, cui far seguire una nuova titolazio-ne o il mantenimento del farmaco a una dose inferiore. Nella pratica clinica è stato tuttavia ri-levato che, talvolta, ripartendo da un dosaggio più basso e procedendo a incre-menti progressivi sino a valori anche su-periori al dosaggio soglia per l’insorgenza di EA, non sempre si assiste a una ricom-parsa degli EA. Qualora sussista il dubbio che l’EA sia effettivamente attribuibile a ziconotide, non trattandosi di EA particolarmente grave, è possibile temporeggiare prima di ridurre il farmaco. In caso di EA se-rio, ziconotide deve invece essere sospe-so: successivamente potrà essere presa in considerazione una sua eventuale reintro-duzione.

Quindi, in caso di comparsa di EA, il gruppo di esperti consiglia di procedere come segue:- Insorgenza di EA non seri: ridurre il do-saggio di ziconotide.- Insorgenza di EA seri: sospendere zico-

notide.Con ziconotide non sono stati riportati dai partecipanti EA particolarmente ri-schiosi o minacciosi per la vita, né reazio-ni anafi lattiche. Alcuni EA specifi ci (es. refl usso gastro-esofageo grave o nausea), tuttavia, si sono rivelati scarsamente responsivi a terapia sintomatica, richiedendo la sospensione del farmaco. In alcuni casi, inoltre, la so-spensione temporanea del farmaco è ap-parsa necessaria ai fi ni di tranquillizzare il paziente. Benché la pratica di rendere edotto il paziente sui possibili EA cui potrebbe andare incontro nel corso della sommini-strazione di un determinato farmaco pos-sa risultare associata a un aumento delle segnalazioni di EA, il panel ha espresso consenso circa il fatto che, nel caso di zi-conotide, sarebbe auspicabile la stesura di una sorta di “Informativa” generale per tutte le Istituzioni: tale Informativa an-drebbe sottoposta all’attenzione del pa-ziente per renderlo consapevole dei rischi del trattamento.

Uso di ziconotide nella spasticitàLo standard per il trattamento della spa-sticità è al momento rappresentato da baclofen. Somministrato di norma per via orale, il suo utilizzo per via IT viene riservato ai pazienti che non rispondono in maniera soddisfacente alla somministrazione del farmaco per via sistemica.Nel corso della discussione sono state ri-portate da alcuni partecipanti esperienze favorevoli con l’impiego di ziconotide nella spasticità:

- (Catania) in 5 pazienti mielolesi (trau-mi, infezioni virali) con dolore urente di tipo neuropatico, l’aggiunta di ziconotide in infusione continua a basse dosi (dosi iniziali di 0,5 µg/die, aumentate poi sino a valori medi di 3,0-3,5 µg/die) alla te-rapia in atto (baclofen + morfi na per os) è risultata associata ad analgesia discreta,

la quale è andata a sommarsi favorevol-mente alla buona effi cacia antispastica ottenuta con baclofen. Non si sono osservati incrementi dei li-velli di CPK (se si eccettua un paziente nel quale i livelli dell’enzima sono au-mentati in maniera lieve e transitoria, ma sono ritornati nella norma senza richie-dere riduzioni del dosaggio di ziconoti-de). L’aggiunta di ziconotide ha consenti-to nel tempo una riduzione del dosaggio di baclofen (somministrato inizialmente a dosaggi di 180-200 µg/die) di circa il 10-15%, suggerendo che ziconotide pos-sa indurre una riduzione della spasticità;

- (Pavia) in un totale di 6 pazienti affetti da spasticità, non tutti in trattamento con baclofen, l’introduzione di ziconotide ha avuto effetti non costanti, con pazienti nei quali è stato rilevato un aumento del-la spasticità (tuttavia non sempre confer-mato da incrementi della CPK) o della rigidità e altri invece che hanno fatto re-gistrare un miglioramento degli spasmi.

Al termine della discussione, è emerso consenso sui seguenti aspetti:

- Ziconotide sembra avere un effetto, seppur lieve, sulla spasticità.- Ziconotide sembra essere effi cace nella spasticità quando quest’ultima è sostenu-ta da rifl esso nocicettivo.- Nel paziente con spasticità ziconotide viene comunque utilizzato a scopo antal-gico (es. spasmi dolorosi) e non a scopo antispastico, per il quale viene utilizzato baclofen. - L’esperienza clinica sembra evidenziare che gli effetti di ziconotide in caso di spa-sticità non sono costanti.- Ziconotide esercita un effetto di “rispar-mio” di baclofen quantifi cabile in circa il 10%.


Uso di ziconotide nel dolore vasculo-paticoAnche per quanto riguarda l’impiego di ziconotide nel dolore vasculopatico, nel corso della discussione sono state ripor-tate da alcuni partecipanti esperienze fa-vorevoli:- (Taormina) buona effi cacia antalgica di ziconotide in 2 pazienti affetti da arterio-patia obliterante:scomparsa del dolore con ziconotide2,4 µg/die in una donna di 80 anni con EA (prurito intenso) a precedente terapia con anestetico locale + clonidina e poi con morfi na;riduzione del dolore con ziconotide 3,4-3,6 µg/die in un uomo di 78 anni con stimolatore da circa 3,5 anni;- (Catanzaro) effi cacia antalgica di zico-notide (1,0 µg/die) in una paziente di 31 anni affetta da eritromelalgia con scarsa risposta o EA (prurito intenso) a prece-denti terapie (rispettivamente anestetico locale e morfi na); lo straordinario risul-tato terapeutico ottenuto, con riduzione signifi cativa della stasi e guarigione delle lesioni presenti agli arti inferiori, ha reso ipotizzabile in questo caso un effetto, ol-tre che antalgico, di miglioramento del meccanismo di vasoregolazione da parte di ziconotide.

Al termine della discussione, è stato regi-strato consenso sui seguenti aspetti:- ziconotide ha sicuramente indicazione nel dolore vascolare, anche se la neurosti-molazione midollare costituisce al mo-mento il trattamento di prima linea;- nel paziente con ulcere vascolari l’effi ca-cia di ziconotide deve essere ulteriormen-te approfondita.

Profi lo del pazienteIn vista del fatto che, similmente al set-ting non oncologico, anche nell’ambito del dolore da cancro non risulta al mo-mento disponibile in letteratura un al-goritmo che consenta di identifi care il paziente “ideale” per l’uso di ziconotide, è stato chiesto ai partecipanti quali carat-teristiche aiutino, nella pratica clinica, a defi nire l’eleggibilità di un determinato soggetto al trattamento con ziconotide IT e a prevederne la risposta alla terapia. Il gruppo di esperti ha, tuttavia, ritenuto opportuno estendere la discussione alla terapia IT in generale, al fi ne di giungere a raccomandazioni condivise sulle sue in-dicazioni nel paziente oncologico. Indicazioni alla terapia ITNon risultano al momento disponibili in letteratura linee guida che indichino chiaramente quando sostituire o supple-mentare una terapia sistemica (per os, pa-renterale) con una terapia IT. Sulla base dell’esperienza clinica dei partecipanti, nel paziente oncologico alcune caratteri-stiche sono sembrate rivestire importanza particolare e orientare verso l’avvio di una terapia IT. Tali caratteristiche possono es-sere così sintetizzate:- Mancanza di risposta antalgica adeguata agli oppioidi (inclusi gli oppioidi mag-giori del 3° scalino) per via sistemica o necessità di ricorrere a incrementi molto ravvicinati (escalation molto rapida) degli oppioidi per via sistemica (secondo alcuni > 25% alla settimana) (refrattarietà).- Presenza, con la sola terapia sistemica, di eventi avversi (EA) inaccettabili o con forte impatto sulla qualità di vita del pa-ziente (elevata tossicità).- Tipo di dolore (dolore misto).L’aspettativa di vita non è stata vista come un fattore che possa controindicare l’uti-

lizzo della via di somministrazione IT poiché, come dimostrato dai dati dispo-nibili in letteratura (Smith 2002), essa può essere signifi cativamente prolungata da una terapia antalgica adeguata (come quella ottenibile con lo switch da una te-rapia sistemica a una IT), anche nei casi in cui appare molto ridotta. Inoltre, è stato sottolineato come, nel pa-ziente oncologico, l’entità del dolore e il suo sollievo costituiscano aspetti che de-vono preoccupare il clinico più della so-pravvivenza prevista. In modo analogo, le comorbilità (fatta ec-cezione per quelle psichiatriche nel caso soprattutto di ziconotide) non sono state considerate un fattore che possa o debba costituire un impedimento all’avvio di una terapia IT. Nel paziente neoplastico è stata, infi ne, considerata importante la va-lutazione della compliance e delle terapie concomitanti che, come è noto, possono talvolta controindicare l’utilizzo della via IT per la somministrazione della terapia antalgica.

È stata altresì sottolineata la diffi coltà di stabilire con sicurezza una reale “refratta-rietà” agli oppioidi; a questo proposito, il gruppo di esperti si è espresso a favore del fatto che, prima di optare per uno switch alla terapia IT, un paziente venga sempre “rititolato” con oppioidi per via orale e/o parenterale (si è esclusa la via transder-mica, a causa della diffi cile valutazione dell’effettivo assorbimento di farmaco). Se dopo titolazione orale o parenterale il paziente presenta risposta agli oppiodi ma con EA non controllabili oppure con insoddisfacente risposta analgesica, è con-sigliato il passaggio alla via IT con ritito-lazione dei farmaci utilizzati.Al termine della discussione è sembrato emergere consenso nell’indicare l’uso di una terapia IT nei seguenti casi:- Pazienti con dolore misto non adeguata-mente controllato dalla terapia sistemica con oppioidi (NRS > 6-7) o con dolore distrettualizzato intenso.

ZICONOTIDE NEL TRATTAMENTO DEL DOLORE ONCOLOGICO


- Pazienti con risposta alla terapia sistemi-ca con oppioidi, ma con EA gravi, non responsivi ai comuni trattamenti sinto-matici, che interferiscono con la vita di relazione e riducono la qualità di vita del soggetto.

In tutti i pazienti candidati a terapia IT, è risultata essere opinione condivisa che, così come viene già effettuato presso molti Centri, si proceda a valutazione psicolo-gica/neuropsichiatrica prima dell’inizio del trattamento, indipendentemente dai farmaci utilizzati.

Tipo di doloreL’uso di ziconotide è stato consigliato nel caso di dolore misto e in combinazione con oppioidi sistemici o per via IT.

Somministrazione di ziconotideDose iniziale, titolazione e test con zicono-tideIl panel si è espresso a favore dell’uso di una dose iniziale di ziconotide bassa ed è stato raggiunto consenso sull’utilizzo di dose iniziale: ≤ 0,05 µg/h pari a ≤ 1,2 µg/die. Per quanto riguarda la titolazione del far-maco, il gruppo di esperti ha raggiunto un accordo circa il fatto che essa debba essere effettuata secondo il seguente schema:Incrementi settimanali e sempre ≤ 0,05 µg/h (≤ 1,2 µg/die), mantenendo l’oppio-ide stabile.

Il gruppo di esperti ha inoltre espresso consenso sui seguenti aspetti:- nell’intervallo tra un incremento e quel-lo successivo va lasciato libero accesso all’uso di oppioidi o FANS;- ziconotide deve essere aumentato sino all’ottenimento di un adeguato pain re-lief: qualora non si riesca a ottenere un adeguato pain relief, andrà presa in consi-derazione l’aggiunta di altri farmaci;- qualora si presentino EA correlati a zi-conotide, si renderà necessario un incre-mento degli oppioidi.

Bolo di ziconotideI partecipanti hanno riferito di avere scarsa esperienza con l’impiego del bolo di ziconotide e hanno mostrato perples-sità in merito.

Uso combinato o in monoterapia ITUn ulteriore aspetto valutato dal grup-po di esperti è stato quale farma-co debba essere somministrato una volta stabilita la necessità di passa-re da una terapia sistemica a una IT. A tale proposito è stato registrato un con-senso pressoché unanime sull’utilizzo, nel paziente oncologico, di una combinazio-ne di farmaci (oppioide + ziconotide o altro farmaco diverso da ziconotide). Il razionale di tale pratica poggerebbe sul fatto che l’impiego di farmaci in combi-nazione consente di sfruttarne l’eventuale sinergismo e di procedere a una riduzione del loro dosaggio, con conseguente ridu-zione degli EA. Inoltre, quando giunge all’osservazione, il paziente con dolore oncologico neces-sita di norma di un effetto antalgico im-portante e rapido che preclude l’impiego in monoterapia di un farmaco come zico-notide, che richiede tempi di titolazione prolungati.È stato ricordato che, secondo quanto raccomandato dalle attuali linee guida (LG) stilate dalla Polyanalgesic Consen-sus Conference 2007, per la terapia IT andrebbero inizialmente somministrati oppioidi o ziconotide; morfi na e idro-morfone andrebbero preferiti a ziconoti-de per il costo favorevole e la maggiore maneggevolezza, a fronte di una sovrap-ponibilità in termini di sicurezza, effi ca-cia ed effetti collaterali, mentre ziconoti-de dovrebbe costituire l’opzione di scelta nel paziente con dolore resistente alle precedenti terapie e/o EA gravi derivanti dagli stessi trattamenti. La somministrazione di tali farmaci an-drebbe seguita dall’aggiunta di un altro farmaco (clonidina, ziconotide, anesteti-co locale).

Diversi partecipanti hanno riportato l’as-senza di episodi di breakthrough pain con l’utilizzo di ziconotide in combina-zione con gli oppioidi.

Posizionamento del catetereSebbene basata unicamente sull’esperien-za clinica e non avvalorata dai dati di-sponibili in letteratura, è risultata essere opinione condivisa che:quando si opta per l’avvio di un tratta-mento IT, per un miglior esito della tera-pia la punta del catetere deve essere pre-feribilmente posizionata nell’ambito del metamero di insorgenza del dolore.

Eventi avversi e loro gestioneGli EA correlati a ziconotide più frequen-temente rilevati nella pratica clinica sono risultati essere, anche nel setting oncolo-gico, quelli di natura psichiatrica (disso-ciazione, fenomeni allucinatori). È stato sottolineato come essi si manife-stino raramente quando il farmaco viene utilizzato a basse dosi con titolazione lenta e non in pazienti psichiatrici (es. pazienti affetti da depressione maggiore, disturbo bipolare, eccetera). Gli EA anche gravi correlati a ziconotide si sono rivelati comunque sempre rever-sibili. Per la gestione degli EA, il panel si è espresso a favore di procedere come se-gue:- EA lievi: riduzione del dosaggio del far-maco - EA gravi: sospensione del farmacoÈ stato segnalato come la risoluzione degli EA da ziconotide non sia tuttavia immediata, potendo richiedere tempi va-riabili, talvolta anche prolungati.La comparsa di EA non preclude comun-que la possibilità di riutilizzo del farma-co, procedendo a nuova titolazione.


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Ziconotide nel trattamento del dolore cronico nel … · volume 18 pathos nro 2-3 (suppl.), 2011 3...

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