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16 Maggio 2005

Corso Integrato di Malattie dell’Apparato Respiratorio e Chirurgia

Toracica

Basi razionali della terapia della embolia

polmonare

Dott. Marco MariettaSezione di Ematologia

Dipartimento di Oncologia, Ematologia e Pneumologia

Caso clinico n. 1

FLP, donna, 67 anni. Due parti a termine. Un intervento chirurgico di isterectomia senza complicazioni. Un episodio di EP distanza di una settimana da un intervento ortopedico per frattura di femore, per il quale era stata prescritta profilassi con Calciparina 0.2x3, non effettuata.

Caso clinico n. 2

FLP, donna, 21 anni. Dopo pochi mesi di assunzione di terapia estroprogestinica un episodio di TVP complicata da EP sine causa. Un sorella con un probelam analogo.

Trombofilia

Tendenza ereditaria e/o acquisita a sviluppare tromboembolismo venoso.

Lane Da et al, Thromb Haemost 1996;76:651-652

Trombofilia venosa acquisita

Età Neoplasie/S. Mieloproliferative/Chemioterapia Chirurgia maggiore e ortopedica Immobilità prolungata /ingessaturePillola / HRT/ Gravidanza e puerperioObesità EPN /RCU /Sindrome nefrosica Ac. Antifosfolipidi

Trombofilia ereditaria

Tendenza al tromboembolismo venoso geneticamente determinata. Le manifestazioni cliniche delle anomalie dominanti o di combinazioni di difetti meno gravi possono essere: TEV giovanili, o ricorrenti o familiari. Le forme meno gravi possono essere svelate solo con esami appropriati.

Lane DA et al, Thromb Haemost 1996;76:651-662.

Trombofilia ereditaria

L’evento clinico “trombosi” si manifesta quando il “potenziale trombotico” di quell’individuo oltrepassa un determinato valore soglia

Il potenziale trombotico dipende dall’ età e da fattori ambientali e geneticiMULTIFATTORIALE!

33% dei pazienti ha un fattore di rischio acquisito

Quando sospettare una trombofilia ereditaria?

Pazienti con TEV < 45 anniTEV idiopatica o dopo stimoli banaliTEV ricorrente senza neoplasieTEV in sedi non comuniStoria familiare di TEVAssociazione trombosi/perdita fetaleNecrosi cutanea da dicumaroliciPorpora fulminante neonatale

Linee Guida SISET 2000

Possibili meccanismi di trombofilia ereditaria

Perdita di inibizioneAumento di funzioneAltri meccanismi (endotelio?)

Gli inibitori fisiologici

Fibrina

IX IXa + VIII

VIIa +Tissue Factor

Protrombina Trombina

XI XIa

X Xa + V

TFPI

AT IIIPC,PS

Trombofilia ereditariaDifetto Incidenza RR Rischio annuo di

TEVATIII 0.02% 5 1-2%PC 0.2-0.4% 6 1-2%PS 0.02% (?) 1.7 1-2%FV Leiden 4-7 % 7-80 0.2-0.7%PT 20210A 2% 2-3 0.1% Fattore VIII 10% 5 -Hcy 5% 2-3 -

V de Stefano, Haematologica 2002; Colman, Hirsh, Marder, Clowes, George: Hemostasis and Thrombosis, Lippincott 2001.

Caratteristiche del Fattore V

Esone 10 del Fattore V

Arg 506

Proteina C attivata

Gln 506G

1691A 1691

Fattore V Leiden

Possibili meccanismi di trombofilia ereditaria

Perdita di inibizioneAumento di funzioneAltri meccanismi (endotelio?)

Trombofilia ereditariaDifetto Incidenza RR Rischio annuo di

TEVATIII 0.02% 5 1-2%PC 0.2-0.4% 6 1-2%PS 0.02% (?) 1.7 1-2%FV Leiden 4-7 % 7-80 0.2-0.7%PT 20210A 2% 2-3 0.1% Fattore VIII 10% 5 -Hcy 5% 2-3 -

V de Stefano, Haematologica 2002; Colman, Hirsh, Marder, Clowes, George: Hemostasis and Thrombosis, Lippincott 2001.

Fattore VIII e trombosi venosa

Koster T et al, Lancet 1995;345:152O’Donnell J et al, Thromb Haemost

1997;77:825Kraaijenhagen RA et al, Thromb

Haemost 2000;83:5O’Donnell J et al, Thromb Haemost

2000;83:10

Mutazione del gene della Protrombina G 20210A

Regione 3’ non traslata

Protrombina

G 20210 A 20210

In 30% dei soggetti con FV Leiden c’è anche mutazione 20210A

Possibili meccanismi di trombofilia ereditaria

Perdita di inibizioneAumento di funzioneAltri meccanismi (endotelio?)

Trombofilia ereditariaDifetto Incidenza RR Rischio annuo di

TEVATIII 0.02% 5 1-2%PC 0.2-0.4% 6 1-2%PS 0.02% (?) 1.7 1-2%FV Leiden 4-7 % 7-80 0.2-0.7%PT 20210A 2% 2-3 0.1% Fattore VIII 10% 5 -Hcy 5% 2-3 -

V de Stefano, Haematologica 2002; Colman, Hirsh, Marder, Clowes, George: Hemostasis and Thrombosis, Lippincott 2001.

Iperomocisteinemia (Hcy)

5-10% di popolazione generaleComponente ereditaria (mutazioni di

MTHFR) ed acquisita (ciclo dei folati)TEV (OR=2), ma anche arteriosoDisfunzione endotelialeAncora discussi i criteri diagnostici (95°

percentile del basale? Curva da carico?)

Perché fare terapia nel TEV?

Rischio tromboembolicoIndicazione Incidenza (%) RR con terapia (%)

senza terapiaTVP acuta1° mese 40 802° e 3° mese 10 80TVP recidivanti 15 80NRAF 4.5 66NRAF, pregresso stroke 12 66Valvola meccanica 8 75Embolia arteriosa1° mese 15 66

C Kearon et al, NEJM 1997;336:1506

Come fare terapia nel TEV?

Uno schemino semplice semplice…

Fibrina

IX IXa + VIII

VIIa +Tissue Factor

Protrombina Trombina

XI XIa

X Xa + V

Anticoagulanti orali

EBPM

Eparina standard

Antitrombina

Meccanismo d’azione dell’eparina

> 135

AT III Trombina (II)

Unità saccaridiche della molecola di eparina

Xa

Meccanismo d’azione delle eparine a basso peso molecolare

> 13

Trombina (II)

Unità saccaridiche della molecola di eparina

Xa

< 135

AT III

Meccanismo d’azione delpentasaccaride

> 13

Trombina (II)

Unità saccaridiche della molecola

Xa

< 135

AT III

Meccanismo d’azione degli anticoagulanti orali

Fibrina

IX IXa + VIII

VIIa +Tissue Factor

Protrombina Trombina

XI XIa

X Xa + V

Fattori Vit. K dipendenti

Tutti e due?

Giorno 1Eparina a dosi terapeutiche+Coumadin 1 cp ore 16

Giorno 2Eparina a dosi terapeutiche+Coumadin 1 cp ore 16Controllo INR

Giorno 3Eparina a dosi terapeutiche+Coumadin 1 cp ore 16Controllo INR, eventuali modifiche della dose del

Coumadin ma proseguire comunque eparina per almeno altri 2 gg

Perché controllare INR?

INR Eventi per% anni/paz

Rischio di eventi emorragici in un

intervallo di tempo di 48 h

2.0-2.9 4.8 1 su 4000

3.0-4.4 9.5 1 su 2000

4.5-6.9 40.5 1 su 500

> 7.0 200 1 su 100

How long, baby how long?Eric Clapton

TAO riduce rischio di recidive di TEV dell’80%

Esiste una relazione inversa fra tempo dall’evento e rischio di recidiva1

30% di paz. con TVP recidivano entro 8 anni2, e nella metà dei casi controlateralmente3

1Coon WW et al, Surgery 1973;73:823-7; 2 Prandoni p et al, Ann Intern Med 1996;125:1-7; 3Schulman S et al, NEJM 1995;332:1661-5.

Emorragia Trombosi

Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy

2745 paz. con INR 2-3 per TVP, cardiopatia non ischemica, valvulopatie, 2.5-4.5 per cardiopatia ischemica, protesi valvolari meccaniche e arteriopatie periferiche

7.6 eventi emorragici/ % paz./anno, così divisi: 0.25% FATALI

1.1 % MAGGIORI6.2% MINORI

G. Palareti et al, Lancet 1996;348:423-428

Dottore, per quanto tempo dovrò prendere il Coumadin?

Rischio di recidivaDurata TAO

TVP con causa maggiore <5%/anno 3 mesiTVP con causa minore (CO) <10%/anno 6 mesi

TVP idiopatica + Leiden o G20210A 10%/anno 6 mesi (?)

TVP ricorrente + altri difetti >12%/anno sine die

J Hirsh, Blood 2002;99:3102-3110

Il sistema fibrinolitico

tPA

plasminogeno plasmina

fibrina FDP

PAI-1

-antiplasmina

Trombolisi per l’ EP?

Tema dibattuto, perché gli studi non hanno end-point forti, come la sopravvivenza, ma surrogati, come riduzione del trombo, riduzione pressione polmonare, miglioramento di funzione cardiaca destra

I pazienti in shock cardiogeno, nei quali l’indicazione è chiara, sono pochi

Goldhaber SZ, Thromb Haemost 2001;86:444-451 (XVIIIth ISTH)

Qualcosa di nuovo…Trial prospettico, randomizzato, doppio

cieco: 118 pz. con Alteplase 100 mg (bolo 10 mg seguito da 90 mg in 2 ore) vs 138 con placebo, seguiti entrambi da eparina ev

Paz. con EP diagnostica entro 96 ore e disfunzione del VD ecocardiografica, o ipertensione polmonare, ma senza instabilità emodinamica o shock

S Kostantinides et al, NEJM 2002;347:1143-1150

End point primario: morte o peggioramento durante ricovero (media 16 gg)

End point secondario: EP recidivante, emorragia maggiore, stroke ischemico

Alteplase Placebo pEnd point I 11% 24.6% 0.0006Mortalità 3.4% 2.2% 0.71Peggioramento 10.2% 24.6% 0.004

EP ricorrente 3.4% 2.9% 0.89Emorr. Magg. 0.8% 3.6% 0.29

S Kostantinides et al, NEJM 2002;347:1143-1150

Quindi…A 30 gg la Kaplan-Meier dava ancora

vantaggio del gruppo trattato con alteplaseIncidenza di emorragie maggiori << di

quella riportata nel Registro Internazionale (3%% solo di intracraniche!!)

Purtroppo ancora una volta la mortalità non è modificata…

S Kostantinides et al, NEJM 2002;347:1143-1150 SZ Goldhaber (editorial), NEJM 2002;347:1131-32.

Bisogna essere duri senza mai perdere la tenerezza

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16 Maggio 2005

Corso Integrato di Malattie dell’Apparato Respiratorio e Chirurgia

Toracica

Basi razionali della terapia della embolia

polmonare

Dott. Marco MariettaSezione di Ematologia

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