Workshop 3: “La donna”Moderatori: G. Ippolito, M. MoroniDiscussant: R. Iardino

Donna in gravidanzaM. Gargiulo

Infezione acuta: Pazienti Gravide e Rischio di Trasmissione Verticale

• Il rischio di trasmissione correla con il livello di HIV-1 RNA materno (P < .001)

• La TARV deve essere considerata per ridurre la trasmissione materno-fetale del virus

Maternal HIV-1 RNA Level, % Infants Infected

< 1000 copies/mL (n = 57) 0

1000-10,000 copies/mL (n = 193) 16.6

> 10,000-50,000 copies/mL (n = 183) 21.3

> 50,000-100,000 copies/mL (n = 54) 30.9

> 100,000 copies/mL (n = 64) 40.6

Garcia PM, et al. N Engl J Med. 1999;341:394-402.

Trasmissione materno-fetale

• Il tasso di trasmissione materno-fetale di HIV è inferiore allo 0,5% quando la donna venga trattata con la HAART e la carica virale sia inferiore a 50 c/mmc

Townsend CL et al. AIDS 2008

Warszawski J et al. AIDS 2008

Casi Pediatrici di AIDS - Notiziario CoAIDS ISS (dati al 31/12/2009)

Casi Pediatrici - Notiziario CoAIDS ISS (dati al 31/12/2009)

Uso di terapia antiretrovirale pre-AIDS per modalità di trasmissione - Notiziario CoAIDS ISS (dati al 31/12/2009)

Caratteristiche della TARV in gravidanza (Dati dal Progetto per la Sorveglianza Naz. sull’uso degli

ARV in Gravidanza al 12/07)

Gravidanze sorvegliate 1.200Esiti di gravidanza 1.000Neonati sorvegliati 800

• Età (media) 30 anni• CD4+ (media) 500 c/mmc• Non italiane 45%• Gravidanze non pianificate 50%• Diagnosi HIV in gravidanza 23%

Caratteristiche della TARV in gravidanza (Dati dal Progetto per la Sorveglianza Naz. sull’uso degli

ARV in Gravidanza al 12/07)

• NRTI presenti in tutti i regimi• IP 40%• NNRTI 40% • Regimi con soli NRTI 20%

• Regimi controindicati 20%• Tarv unicamente al parto 2%• Nessuna Tarv 1%

Migliorare il Collegamento all’ Assistenza Sanitaria delle

Donne HIV in Gravidanza

• Capire e rispondere alle motivazioni per il rifiuto del test• Testare per HIV appena possibile; alle donne che rifiutano il

test riproporlo alle visite successive

- Le donne a rischio elevato dovrebbero essere ritestate nel terzo trimestre[1]

• Le donne che giungono al parto senza test per HIV dovrebbero essere screenate con un test rapido– Molte donne che non hanno eseguito il test HIV in

gravidanza avanzata o al momento del parto sono straniere, povere, disoccupate e con esistenze disagiate

• Il collegamento all’assistenza richiede risorse e grande attenzione[2]

1. Branson BM, et al. MMWR Recomm Rep. 2006;55:1-17.2. Cohen MH, et al. Matern Child Health J. 2008;12:258-576.

Aumentare l’accettazione del test per HIV di Routine in Gravidanza

• Inserire il test per HIV nell’assistenza di routine può aiutare a ridurre lo stigma[1]

• Il test per HIV esteso a tutte le donne in gravidanza può evitare la necessità del counselling pre-test [2]

– La non necessità di un esplicito consenso scritto nelle donne in gravidanza può aumentare il numero dei test

– La routine del test opt-out può ridurre le barriere amministrative[3]

1. Branson BM, et al. MMWR Recomm Rep. 2006;55:1-17.2. Institute of Medicine, National Research Council. Reducing the odds: preventing perinatal transmission of HIV in the United States. Washington, DC: National Academies Press; 1999.3. Institute of Medicine. HIV screening and access to care: exploring barriers and facilitators to expand HIV testing. Washington, DC: National Academies Press; 2010.

Gravidanza e Terapia ARV

• La diagnosi di infezione da HIV nella donna prima o durante la gravidanza è critica per:– Fornire la terapia ottimale alla donna infetta e al neonato – Ridurre la tramissione materno-fetale perinatale 1

• La terapia ARV o la profilassi perinatale è raccommandata per tutte le donne gravide HIV-infette con qualsiasi valore di HIV RNA o conta di linfociti CD4+1,2

• Il regime ARV dovrebbe essere individualizzato basandosi su:2

– L’età gestazionale della gravidanza– Le raccomandazioni della terapia ARV per la salute della donna infetta– L’efficacia del regime ARV per la prevenzione della trasmissione perinatale di HIV – Gli effetti dei farmaci o dei regimi sul feto/neonato, l’outcome della gravidanza e

della madre (conosciuto, sospetto o altro)– Gli studi della resistenza di HIV ai farmaci ARV

• L’assistenza supportiva addizionale 2

– La profilassi della trasmissione materno-fetale include il parto cesareo elettivo

1. DHHS Guidelines. Revision 3 November 2008 Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf2. Public Health Service Task Force Guidelines (pregnant HIV-infected women), DHHS, July 2008

Scenari clinici

• Gravida HIV+ che sia in terapia arv attuale

• Gravida HIV+ che non abbia mai ricevuto terapia arv

a) ma necessiti la terapia arv per la propria salute b) non necessiti la terapia arv ma richieda la profilassi arv per

prevenire la trasmissione materno-fetale

• Gravida HIV+ che ha ricevuto in passato la terapia arv o una profilassi ma non assuma attualmente alcun farmaco arv

Treatment of HIV Pregnant Women EACS 2009

Criteria for starting ART in pregnant women (seedifferent scenarios)

Same as for non pregnant

Objective of treatment in pregnant women Full Plasma HIV RNA suppression by third trimesterand specifically at time of delivery

Resistance testing Same as for non pregnant, i.e. before starting ARTand in case of virological failure

SCENARIO1. Women becoming pregnant while already on ART2. Women becoming pregnant while treatment naïve and who fulfil the criteria (CD4) for initiation of ART3. Women becoming pregnant while treatment naïve and who do not fulfil the criteria (CD4) for initiation of ART4. Women whose follow up starts after W28 of pregnancy

1. Maintain ART but switch drugs that arepotentially teratogenic2. Start ART at start of 2nd trimester is optimal

3 Start ART at start of W28 of pregnancy (at thelatest 12 weeks before delivery) ; start earlier ifhigh plasma viral load or risk of prematurity4. Start ART immediately

Pregnant women should be monitored every month and as close as possible to the predicted delivery date.

Treatment of HIV Pregnant Women

Antiretroviral regimen in pregnancy Same as non pregnant,Except avoid EFVABC, NVP and TDF not to be initiated but continuation is possible if started before pregnancyAmong PI/r, prefer LPV/r or SQV/rZDV should be part of the regimen if possible

Drugs contra-indicated during pregnancy Efavirenz, ddI + d4T, Triple NRTI combinations

IV zidovudine during labour Benefit uncertain if Plasma HIV RNA < 50 c/ml

Single dose nevirapine during labour Not recommended

Caesarean section Indicated except if Plasma HIV RNA < 50 c/ml atW34-36

Nelle pazienti naives: in ogni scenario

• GRT: raccomandato prima di iniziare la terapia HAART e/o la profilassi arv e se vi è una virosoppressione subottimale

• Mai EFV o altri farmaci potenzialmente teratogeni o tossici per la madre (d4T/ddI)

• Raccomandato sempre, quando possibile, l’uso di ZDV come componente del regime arv

• Non utilizzare NVP nel regime se la donna ha CD4+ ≥ 250/mmc (aumento del rischio di severa epatossicità)

• Intrapartum continuare la HAART per os mentre ZDV viene data per infusione

• Parto cesareo di elezione se alla 38 settimana HIVRNA> 1000/mmc

Linee guida italiane - 2010

ARV DRUGS FOR TREATING PREGNANT WOMEN AND PREVENTING HIV INFECTIONS IN INFANTS

WHO 2010

Modalità del parto per evitare MTCT

• Il taglio cesareo può non essere più sicuro del parto vaginale in gravidanze a termine in donne con HIVRNA <400c/mmc (Warszawski J. et al. AIDS 2008)

Ragioni della scelta della modalità del parto cesareo

• Il livello di HIVRNA• La scelta della madre (ruolo del counselling) • Le controindicazioni ostetriche al parto vaginale (Rodrigues et al. Gynecol Obstet Fertil 2006)

PETRA trial, South Africa, Tanzania and Uganda [6] Breastfeeding and formula feeding

Antenatal, IP/PP ZDV + 3TC vs IP/PP ZDV + 3TC vs IP-only ZDV + 3TC vs placebo

Short (from 36 weeks); oral IP

Short (1 week), mother and infant

• 5.7% at 6 weeks for AP/IP/PP ZDV + 3TC, 8.9% for IP/PP ZDV + 3TC, 14.2% for IP-only ZDV + 3TC and 15.3% for placebo (efficacy compared with placebo: 63%, 42%, and 0%, respectively) • 14.9% at 18 months for AP/IP/PP ZDV + 3TC, 18.1% for IP/PP ZDV + 3TC, 20.0% for IP-only ZDV + 3TC and 22.2% for placebo (efficacy compared with placebo: 34%, 18%, and 0%, respectively)

HIVNET 012 trial, Uganda [7] Breastfeeding

SD NVP vs. ZDV No AP ARV; oral IP: SD NVP vs oral ZDV

SD NVP within 72 hours of birth (infant only) vs ZDV (1 week), infant only

• 11.8% in NVP arm vs 20.0% in ZDV arm at 6 to 8 weeks (42% efficacy); 15.7% in NVP arm vs 25.8% in ZDV arm at 18 months (41% efficacy)

SAINT trial, South Africa [8] Breastfeeding and formula feeding

SD NVP vs ZDV + 3TC No AP ARV; oral IP: SD NVP vs ZDV + 3TC

SD NVP within 48 hours of birth (mother and infant) vs ZDV + 3TC (1 week), mother and infant

• 12.3% in SD NVP arm vs 9.3% in ZDV + 3TC arm at 8 weeks (difference not statistically significant, p=0.11)

Perinatal HIV Prevention Trial (PHPT-1), Thailand [9] Formula feeding

Four ZDV regimens with different durations of AP and infant PP administration, no placebo

Long (from 28 weeks), short (from 36 weeks); oral IP

Long (6 weeks), short (3 days), infant only

• Short-short arm stopped at interim analysis (10.5%); MTCT 6.5% in long-long arm vs 4.7% in long-short arm and 8.6% in the short-long arm at 6 months (no statistical difference); in utero transmission significantly higher with short vs long maternal therapy regimens (5.1% vs 1.6%)

Results of Major Studies on Antiretroviral Prophylaxis to Prevent Mother-to-Child HIV Transmission. (DHHS 7/2008)

Profilassi Intrapartum e Profilassi neonatale

• L’infusione di ZVD intrapartum è, ad oggi, sempre raccomandata • La profilassi del neonato, con ZDV per 6 settimane, è

raccomandata a tutti i neonati esposti ad HIV iniziando 6-12 ore dalla nascita.

• Si può aggiungere un secondo farmaco, 3TC o sdNVP - nei paesi in via di sviluppo - se la madre non ha ricevuto tarv prima del parto

• Terapia a 3 F per nati da madri non trattate o con viremia rilevabile nonostante la tarv di combinazione

Tossicità dei farmaci arv in gravidanza

• Sulla crescita uterina• Teratogenicità• Carcinogenicità• Tossicità specifiche (mitocondriale degli NRTI)• Tossicità degli NNRTI (NVP e EFV)• Tossicità PI (parto pretermine e complicanze

glicometaboliche)

Potenziale Teratogenico degli ARV

FDA category Drug class Drug

B NRTI ddI, FTC, TDF

NNRTI NVP

PI ATV, DRV, NFV, RTV, SQV

Entry inhibitors T-20 , MVC

C NRTI ABC, 3TC, d4T, ddC, ZDV

NNRTI DLV

PI APV, FPV, IDV, LPV/r, TPV

Integrase inhibitors RGV

D NNRTI EFV

Public Health Service Task Force Guidelines (pregnant HIV-infected women), DHHS, July 2008

A. Adequate and well-controlled studies of pregnant women fail to demonstrate a risk to the foetus during the 1st trimester of pregnancy (and no evidence exists of risk during later trimesters)

B. Animal reproduction studies fail to demonstrate a risk to the foetus, and adequate but well-controlled studies of pregnant women have not been conducted

C. Safety in human pregnancy has not been determined; animal studies are either positive for foetal risk or have not been conducted, and the drug should not be used unless the potential benefit outweighs the potential risk to the foetus

D. Positive evidence of human foetal risk that is based on adverse reaction data from investigational or marketing experiences, but the potential benefits from the use of the drug among pregnant women might be acceptable despite its potential risks

ARVs Defects/live births Prevalence % (95%CI)

DDI 16/362 4.4 (2.5-7.1)NFV 37/1066 3.5 (2.5-4.8)EFV 13/407 3.2 (1.7-5.4)FTC 8/252 3.2 (1.4-6.2)AZT 94/3068 3.1 (2.5-3.7)ABC 18/578 3.1 (1.9-4.9)3TC 91/3089 2.9 (2.4-3.6)D4T 19/696 2.7 (1.7-2.4)RTV 18/783 2.3 (1.4-3.6)NVP 18/785 2.3 (1.4-3.6)TDF 14/606 2.3 (1.3-3.9)IDV 6/275 2.2 (0.8-4.7)ATV 5/246 2.0 (0.7-4.7)LPV 8/420 1.9 (0.8-3.7)

Antiretroviral Pregnancy Registry (APR): birth defects prevalence for 1st trimester exposure to ARVs with> 200 reported exposures

Squires K, et al. ICAAC, San Francisco, 2009 H-917

Effetti della gravidanza sulla biodisponibilità dei farmaci

• In gravidanza si modifica: l’assorbimento, la distribuzione, l’eliminazione dei farmaci.

• Il transito intestinale è prolungato, aumenta l’acqua e il grasso corporeo con incremento della gittata cardiaca e della ventilazione e del flusso plasmatico di rene e fegato.

• Diminuisce la concentrazione delle proteine plasmatiche

• Aumenta il riassorbimento renale del sodio• Si modificano le catene enzimatiche epatiche

Effetti della gravidanza sulla biodisponibilità dei farmaci

• Vi è un trasporto placentale dei farmaci

• Vi è una compartimentalizzazione dei farmaci nell’embrione/feto e placenta

• Vi è una biotrasformazione dei farmaci da parte del feto e della placenta e una eliminazione dei farmaci da parte del feto

La farmacocinetica degli ARV in Gravidanza

• La farmacocinetica (PK) di alcuni ARV è condizionata dalla gravidanza1

• NRTIs– ZDV, 3TC, ddI, d4T, ABC: non è alterata in maniera significativa1

– TDF: AUC and Cmax durante il 3° trimestre vs il postpartum2

• NNRTIs– NVP: Non alterata in maniera significativa1

• PIs– NFV, IDV, SQV e RTV: i livelli plasmatici durante la gravidanza 1,3

– LPV/r4 • 400/100 mg BID: ~50% dei livelli plasmatici vs postpartum• 533/133 mg BID (soft gel caps): adeguati livelli durante il

3° trimestre (ma eccessivi livelli a 2 settimane postpartum)

1. Public Health Service Task Force Guidelines (pregnant HIV-infected women), DHHS, July 20082. Burchett S, et al. 14th CROI 2007 (Poster 738b) 3. Read J, et al. 14th CROI 2007 (Poster 740)4. Mirochnick M, et al. 13th CROI 2006 (Poster 710)

ARV in gravidanza: PIs vs NVP

• La farmacocinetica allo Steady-state valutata durante il 3° trimestre nelle donne (n=68)

– NFV, LPV/r or NVP– All + 2 NRTIs

• Livelli di [c] di valle inadeguati più comuni con NVP che con PIs

• % delle donne con viral load rilevabile (>50 c/mL)

– LPV/r: 15.4% – NVP: 22.2%– NFV: 41.7%

Baroncelli S, et al. Ther Drug Monit 2008 Aug 23;

70,875,0

55,6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

NFV LPV/r NVP

Ctrough = concentrazione plasmatica adeguata (predose) , definita come NFV: 0.8 g/mL; LPV 4.0/1.0 g/mL (pazienti ARV experienced/naïve ); NVP 3.1 g/mL

Pat

ien

ts w

ith

ad

equ

ate

Ctr

ou

gh (

%)

Utilizzazione dei nuovi farmaci arv in gravidanza

• DRVr ETV T-20 3TC AZT (Sued et al. 2008)• DRVr ETV T-20 FTC TDF (Furco et al. 2008)• DRVr in monoterapia (Ripamonti et al. 2009)• DRVr T-20 (Ripamonti et al. 2009)

• Tutti case-report, utilizzati in donne multifallite, con MDR-HIV, tutti con studio della PK nella madre e nel cordone ombelicale

Buon Natale !!!