VERSO IL FARMACO…

(…piccolo contributo alla preparazione scientifica degli allievi uscenti)

L.S. “Niccolò Copernico”Prato, 28-09-2013

SOMMARIOAbstracAbstracPremessaPremessaUn po’ di lessicoUn po’ di lessicoIdentificazione di un principio attivoIdentificazione di un principio attivoRealizzazione di un farmacoRealizzazione di un farmacoAny question?Any question?Esempi storiciEsempi storiciTragici erroriTragici erroriConsiderazioni finaliConsiderazioni finaliBibliografia Bibliografia –– sitografiasitografiaUn augurio?Un augurio?

ABSTRACTThe registration of a drug takes a long time, minimum 5

years (generally 10 years). The process involves the discovery of the agent, and then 5 complex phases. The fifth step, the clinical phase, goes on for severals years after the commercialization of the product.

In the last 60 years pharmacology obtained a lot of achievements, but there were also fatal mistakes (thalidomide, for instance).

We are waiting for new resources coming from molecular modeling and other innovative fields of research

LA PREMESSAIn qualsiasi casa andrò, io vi entrerò per il sollievo dei malati.In qualsiasi casa andrò, io vi entrerò per il sollievo dei malati.

(dal “Giuramento” di Ippocrate)(dal “Giuramento” di Ippocrate)

Chimica farmaceutica o terapeuticaChimica farmaceutica o terapeutica: incontro fra Chimica e : incontro fra Chimica e FarmacologiaFarmacologia

Principio attivo (agent)Principio attivo (agent): sostanza per prevenire, curare, diagnosticare : sostanza per prevenire, curare, diagnosticare malattiemalattie

Farmaco o medicamento (drug)Farmaco o medicamento (drug): preparazione galenica/industriale : preparazione galenica/industriale (principi attivi più (principi attivi più eccipientieccipienti))

Farmaco = veleno (“pharmakon”, Odissea, X, 326)Farmaco = veleno (“pharmakon”, Odissea, X, 326)

Droga Droga = parte usata di una pianta medicinale= parte usata di una pianta medicinaleTempo balsamico Tempo balsamico = momento della raccolta= momento della raccolta

TERMINOLOGIA DI BASE (I)

Tossicità selettiva: Tossicità selettiva: farmaci chemioterapici farmaci chemioterapici ee farmacodinamicifarmacodinamici Specie non economiche Specie non economiche ed ed economicheeconomiche Indice terapeuticoIndice terapeutico: rapporto dose terapeutica/dose tossica: rapporto dose terapeutica/dose tossica Malattie iatrogeneMalattie iatrogene: da (abuso di) farmaci: da (abuso di) farmaci Risposte idiosincrasicheRisposte idiosincrasiche: risposte abnormi a dosi ordinarie di un : risposte abnormi a dosi ordinarie di un

farmacofarmaco FarmacoallergiaFarmacoallergia: allergia al principio attivo, talvolta anche : allergia al principio attivo, talvolta anche crociatacrociata

(es. penicilline(es. penicilline--cefalosporine)cefalosporine)

TERMINOLOGIA DI BASE (II)

TERMINOLOGIA DI BASE (III)

AllopatiaAllopatia (medicina occidentale classica) e (medicina occidentale classica) e omeopatia (rimedioomeopatia (rimedio; ; dinamizzazioni)dinamizzazioni)

Farmaci strutturalmente non specifici Farmaci strutturalmente non specifici e e strutturalmente specificistrutturalmente specifici Sito attivo o bersaglio biologico o recettoreSito attivo o bersaglio biologico o recettore AccettoreAccettore Nomi generici o comuni o non proprietari Nomi generici o comuni o non proprietari e e nomi registrati o depositati o nomi registrati o depositati o

brevettati brevettati (con (con registered trade markregistered trade mark)) Giungla terapeuticaGiungla terapeutica

Samuel Hanhemann

TERMINOLOGIA DI BASE (IV)

Impianto di laboratorioImpianto di laboratorio Impianto pilotaImpianto pilota(Scale(Scale--up)up) Impianto industrialeImpianto industriale

DelibazioneDelibazione MasterfilesMasterfiles ExpertiesExperties CoCo--marketingmarketing

Da estratti di piante (es. foglie di Coca…) o animaliDa estratti di piante (es. foglie di Coca…) o animali Da modificazioni molecolari (strada più produttiva; relazioni Da modificazioni molecolari (strada più produttiva; relazioni

attivitàattività--struttura; struttura; profarmaciprofarmaci -- es. Les. L--dopa)dopa) Da ricerche biochimiche (es. antibatterici) e su antimetaboliti (es. Da ricerche biochimiche (es. antibatterici) e su antimetaboliti (es.

allopurinolo)allopurinolo) Osservazioni casuali (spesso di Osservazioni casuali (spesso di effetti secondarieffetti secondari: vedi antidepressivi : vedi antidepressivi

da antistaminici)da antistaminici) Screening biologicoScreening biologico di sostanze varie (solo in grandi organizzazioni)di sostanze varie (solo in grandi organizzazioni)

SCOPERTA DI UN PRINCIPIO ATTIVO (I)

SCOPERTA DI UN PRINCIPIO ATTIVO (II)

Tempi medi di sviluppo di un farmaco: Tempi medi di sviluppo di un farmaco: 10 anni 10 anni (a inizio ‘900 (a inizio ‘900 subito prove sull’uomo…)subito prove sull’uomo…)Esempio di difficoltà: le malattie mentali non sono riproducibili Esempio di difficoltà: le malattie mentali non sono riproducibili negli animalinegli animali

Sintetizzata nel 1897 Nome brevettato nel 1899 Meccanismo d’azione scoperto nel 1970

(da John Vane, Nobel nel 1982)

FASI DELLA NASCITA DI UN FARMACO (I)

Chimica (con impianto pilota: caratterizzazione, purificazione, Chimica (con impianto pilota: caratterizzazione, purificazione, prove di stabilità)prove di stabilità)

Farmacologica (Farmacologica (screening di Irwingscreening di Irwing su topolini; curve dosesu topolini; curve dose--effetto effetto su diverse specie; su diverse specie; tossicità acutatossicità acuta per via orale e parenterale per via orale e parenterale -- DLDL5050 --e e subacutasubacuta -- dopo dosi 2dopo dosi 2--10 volte superiori alla terapeutica per 110 volte superiori alla terapeutica per 1--3 3 mesi in 2 specie, di cui un mammifero non roditore; contributi mesi in 2 specie, di cui un mammifero non roditore; contributi alla alla farmacocinetica farmacocinetica -- assorbimento, distribuzione, metabolismo, assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione)eliminazione)

FASI DELLA NASCITA DI UN FARMACO (II)

Galenica (somministrazioni topiche, orali, parenterali; prove di Galenica (somministrazioni topiche, orali, parenterali; prove di stabilità)stabilità)

Tossicologica (dopo qualche sperimentazione umana; prove su Tossicologica (dopo qualche sperimentazione umana; prove su almeno 2 specie, per 6almeno 2 specie, per 6--24 mesi; studi di mutagenesi 24 mesi; studi di mutagenesi -- test di Amestest di Ames-- e di teratogenesi su ratti o conigli; studi di fertilità a 2 dosaggi su e di teratogenesi su ratti o conigli; studi di fertilità a 2 dosaggi su ratti)ratti)

Fase clinica:Fase clinica:

Fase IFase I (studi di farmacocinetica, anche con (studi di farmacocinetica, anche con isotopi marcatiisotopi marcati, su una , su una decina di volontari)decina di volontari)

Fase IIFase II (su qualche centinaio di pazienti ospedalieri; con gruppi (su qualche centinaio di pazienti ospedalieri; con gruppi trattati con un farmaco noto o un trattati con un farmaco noto o un placeboplacebo; talora ; talora crossovercrossover; ; sudi in sudi in ciecocieco o o in doppio ciecoin doppio cieco))

Fase IIIFase III (anche su pazienti ambulatoriali (anche su pazienti ambulatoriali –– numeri a 5 cifre)numeri a 5 cifre)

FASI DELLA NASCITA DI UN FARMACO (III)

FASI DELLA NASCITA DI UN FARMACO (IV)

Segue domanda di registrazione e immissione in commercioSegue domanda di registrazione e immissione in commercio

Fase IVFase IV ((farmacovigilanzafarmacovigilanza, per molti anni), per molti anni)

…TO BE CONTINUED

FONTI DI ORGOGLIO (I) PenicillinePenicillinePenicillina G: scoperta da A. Fleming nel 1929, ma prodotta dal Penicillina G: scoperta da A. Fleming nel 1929, ma prodotta dal

19431943Penicillina V: attiva anche per Penicillina V: attiva anche per ososPenicilline: attive soprattutto sui batteri GramPenicilline: attive soprattutto sui batteri Gram--positivipositiviPenicilline semisinteiche (es. ampicillina): contro la resistenza da Penicilline semisinteiche (es. ampicillina): contro la resistenza da

penicillinasipenicillinasi

FONTI DI ORGOGLIO (II) InsulinaInsulinaOrmone Ormone polipeptidicopolipeptidico prodotto dalle isole di Langerhans del prodotto dalle isole di Langerhans del

pancreaspancreasNel 1921Nel 1921--22 si iniziano a usare estratti pancreatici22 si iniziano a usare estratti pancreaticiL’ormone è L’ormone è sequenziatosequenziato da F. da F. SangerSanger (Nobel nel 1958)(Nobel nel 1958)La produzione di insulina con tecnica del DNA ricombinante data La produzione di insulina con tecnica del DNA ricombinante data

19821982

VERGOGNE MEDICHE (I)

TalidomideTalidomideIpnotico e sedativo messo a punto in Germania negli anni ’50Ipnotico e sedativo messo a punto in Germania negli anni ’50Commercializzato in soli 3 anniCommercializzato in soli 3 anniVendita estesa ad altri 50 paesiVendita estesa ad altri 50 paesiCentinaia di casi di Centinaia di casi di focomeliafocomeliaRitirato dal mercato nel 1961Ritirato dal mercato nel 1961Nel 1962 obbligo di sperimentazioni su animali gravidiNel 1962 obbligo di sperimentazioni su animali gravidi

VERGOGNE MEDICHE (II)

DietilstilbestroloDietilstilbestroloPrimo estrogenoPrimo estrogeno--simile di sintesi attivo per ossimile di sintesi attivo per osUsato dagli anni ‘40 agli anni ‘70 negli USA per prevenire abortiUsato dagli anni ‘40 agli anni ‘70 negli USA per prevenire abortiIn Europa usato fino al 1978In Europa usato fino al 1978Studi retrospettiviStudi retrospettivi su migliaia di donne l’hanno mostrato responsabile su migliaia di donne l’hanno mostrato responsabile

di adenocarcinoma della cervice uterinadi adenocarcinoma della cervice uterinaEstrogenoEstrogeno--simili sono stati usati anche nelle prime simili sono stati usati anche nelle prime pillole del giorno pillole del giorno

dopodopo

VERGOGNE MEDICHE (III)

Raggi XRaggi XDopo la seconda guerra mondiale impianti radiologici negli Dopo la seconda guerra mondiale impianti radiologici negli

ambulatori di molti medici statunitensiambulatori di molti medici statunitensiIrradiati al timo centinaia di bambini con frequenti raffreddoriIrradiati al timo centinaia di bambini con frequenti raffreddoriMolti vittime anni dopo di tumore alla tiroideMolti vittime anni dopo di tumore alla tiroide

QUALE FUTURO? (I) Chimica computazionale (Chimica computazionale (computer chemistrycomputer chemistry))

Molecular modelingMolecular modeling

QUALE FUTURO? (II) Ingegneria genetica o tecnica del DNA ricombinanteIngegneria genetica o tecnica del DNA ricombinanteNata nel 1972 tramite l’impiego di Nata nel 1972 tramite l’impiego di enzimi di restrizioneenzimi di restrizione (di (di classe Iclasse I e e IIII))Trasferimento dei geni tramite Trasferimento dei geni tramite vettorivettori ((plasmidiplasmidi, , fagifagi, , cosmidicosmidi))Selezione dei mutanti tramite il Selezione dei mutanti tramite il metodo della replica delle piastremetodo della replica delle piastreClonazioneClonazione

QUALE FUTURO? (III) Terapia genicaTerapia genicaTramite Tramite cellule staminali cellule staminali ((totipotentitotipotenti, , pluripotentipluripotenti ecc.) impiantate nei ecc.) impiantate nei

tessuti compromessitessuti compromessiSperimentata in casi di diabete, malattie neurodegenerative ecc.Sperimentata in casi di diabete, malattie neurodegenerative ecc.

PICCOLA BIBLIO/SITOGRAFIA

G. Palazzo G. Palazzo -- Introduzione alla chimica terapeutica Introduzione alla chimica terapeutica -- AlfaniAlfaniA. G. Goodman, L. S. Goodman, A. Gilman A. G. Goodman, L. S. Goodman, A. Gilman -- Le basi farmacologiche Le basi farmacologiche della terapia della terapia -- Editoriale grassoEditoriale grassoM. Stefani M. Stefani -- Biochimica Biochimica -- ZanichelliZanichelliG. Fornari, M. Gando, V. Evangelisti G. Fornari, M. Gando, V. Evangelisti -- Microbiologia e chimica delle Microbiologia e chimica delle fermentazioni con laboratorio fermentazioni con laboratorio -- MassonMassonMarcello Buiatti Marcello Buiatti -- Le frontiere della genetica Le frontiere della genetica -- Editori riunitiEditori riunitiR. J. Glasser R. J. Glasser -- La battaglia contro il cancro La battaglia contro il cancro -- SugarcoSugarcoP. Skrabanek, J. McCormic P. Skrabanek, J. McCormic -- Follie e inganni della medicina Follie e inganni della medicina -- MarsilioMarsilioL. B. Geri L. B. Geri -- Moltiplicazione cancro Moltiplicazione cancro -- MarsilioMarsilioA. Donini A. Donini -- Breve storia delle religioni Breve storia delle religioni -- NewtonNewton

www.pubmed.orgwww.pubmed.orgwww.expasy.orgwww.expasy.orgwww.lescienze.itwww.lescienze.it

UNA RACCOMANDAZIONE/AUGURIO

“Per capire le cose bisogna studiare, non le sciocchezze che insegnavano a scuola a noialtri, ma com’e che si legge un giornale, com’è fatto un mestiere, chi comanda nel mondo. Si dovrebbe studiare per saper fare a meno di quelli che studiano. Per non farsi fregare da loro.”

(C. Pavese)

BUON ANNO SCOLASTICO…BUON ANNO SCOLASTICO……E UNA SPLENDIDA CARRIERA …E UNA SPLENDIDA CARRIERA

(SCIENTIFICA E NON)!(SCIENTIFICA E NON)!