Tempesta nimesulide e non solo…cosa sta succedendo ai FANS?

Brescia 10 luglio 2007 Sala Convegni

Istituto Clinico Città di BresciaUniversità degli Studi

di BresciaIstituto Clinico Città di Brescia

Sandra Sigala, Daniela CarliScuola di Specializzazione in Farmacologia Medica, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Brescia Farmacologia Medica, Istituto Clinico Città di BresciaCentro di Studio e Ricerca D.I.F.F.

1899 1999-2007

Felix Hoffman

FARMACI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS)

EFFETTI FARMACOLOGICI

Anti-infiammatorioAnalgesico Antipiretico

USI TERAPEUTICI

Artrite reumatoideSpondilite anchilosanteOsteoartriteDolori muscolo-scheletriciCefaleaDolore postoperatorioDismenorrea primaria

CLASSIFICAZIONE DEI FANS FANS NON SELETTIVI: Azione su COX 1 E COX 2

• Derivati dell’acido salicilico: acido salicilico, acido acetilsalicilico, salicilamide, diflunisal

• Derivati dell’anilina: paracetamolo

• Derivati dell’acido indolacetico: indometacina, sulindac

• Derivati dell’acido pirrolacetico: tolmetina

• Derivati dell’acido fenilacetico: diclofenac, etodolac, ketorolac

• Derivati dell’acido naftilacetico: nabumetone

• Derivati dell’acido antranilico: acido mefenamico, acico flufenamico, acido niflumico, acido meclofenamico

• Derivati dell’acido propionico: ibuprofene, naproxene, fenoprofene, ketoprofene, flurbiprofene,

• Derivati dell’acido enolico: piroxicam, tenoxicam, meloxicam

• Sulfonanilidi: nimesulide

FANS INIBITORI SELETTIVI DELLA COX2

• celecoxib

• etoricoxib

• lumiracoxib (non in commercio in Italia)

COX-1 (Enzima costitutivo)

L’ENZIMA CICLOSSIGENASI

COX-2 Enzima inducibile(costitutivo in alcuni tessuti)

IL CASO NIMESULIDE

Perchè l’IMB (Irish Medicine Board) ha preso questo provvedimento?

•dal National Liver Transplant Unit del St Vincent’s Hospital: 6 segnalazioni di insufficienza epatica seguiti da trapianto dopo assunzione orale di nimesulide.

• Dal 1995 sono pervenute 53 segnalazioni di reazioni avverse epatiche. In 9 casi si trattava di insufficienza epatica, di cui 6 provenivano dal National Liver Transplant Unit. Tre casi di insufficienza epatica hanno avuto esito fatale e l’IBM è venuto a conoscenza di un altro caso di morte da cause epatiche.

Dopo aver valutato tali informazioni, l’IMB ha deciso che la nimesulide presenta un rischio significativo e ha sospeso la commercializzazione della nimesulide per via orale in Irlanda.

Inoltre, l’IMB ha chiesto che l’EMEA analizzi il profilo di sicurezza della nimesulide a livello europeo.

NimesulideNimesulide story…story…La storia della La storia della nimesulidenimesulide si intreccia con quella di un altro si intreccia con quella di un altro antinfiammatorio: il antinfiammatorio: il benoxaprofenebenoxaprofene..In Inghilterra, nel 1982 il In Inghilterra, nel 1982 il benoxaprofenebenoxaprofene ((OprenOpren) viene ritirato dal ) viene ritirato dal commercio dopo la morte di 61 pazienti, prevalentemente anziani,commercio dopo la morte di 61 pazienti, prevalentemente anziani,per danno per danno epatotossicoepatotossico secondario all’assunzione del farmaco…secondario all’assunzione del farmaco…

……il caso il caso benoxaprofenebenoxaprofene portò ad un portò ad un irrigidimento delle Autorità Sanitarie irrigidimento delle Autorità Sanitarie inglesi, con conseguente difficoltà inglesi, con conseguente difficoltà per i farmaci antiinfiammatori ad per i farmaci antiinfiammatori ad ottenere l’autorizzazione alla ottenere l’autorizzazione alla commercializzazione….commercializzazione….

3M

Helsinn Healthcare SA

Boehringer Mannheim

1985

AULIN

FINLANDIA

marzo 2002: Autorità sanitarie sospendono la commercializzazione della nimesulide per l’aumento di segnalazioni di reazioni epatiche (66 casi di danni epatici che hanno portato a due trapianti di fegato e un decesso)

SPAGNA

1996: commercializzazione Nimesulide

1999: modificata la scheda tecnica a causa della descrizione dei primi casi di epatotossicità.

maggio 2002: sospesa a scopo cautelativo la vendita della Nimesulide

ITALIA e FRANCIA

Rispettivamente 1985 e 1998: commercializzazione nimesulide

marzo 2002: riportati 30 casi di danno epatico di cui 3 gravi (in questi casi l’imputabilità della nimesulide era dubbia senza tuttavia poter essere esclusa), non la ritirano dal commercio inattesa della rivalutazione dell’EMEA

Definizione di epatotossicità da farmacoN Engl J Med 2006; 354: 731-739

Il danno epatico è caratterizzato da:

livelli di alanina-aminotrasferasi (ALT) superiori di 3 volte il limitesuperiore della norma

livelli di fosfatasi alcalina (ALP) superiori di 2 volte il limite superioredella norma

oppurelivelli di bilirubina totale (TBL) superiori di 2 volte il limite superioredella norma con aumento dei livelli di ALT o ALP

Il meccanismo dell’epatotossicità della nimesulide non è ancora ben noto, anche se i dati raccolti sembrano indicare una reazione di tipo idiosincrasico, cioè non prevedibile ed indipendente dalla dose.

Numerosi prelievi bioptici da fegati con danno da nimesulidemostrano, al riscontro anatomopatologico, un abbondante infiltrato infiammatorio mononucleato, ricco in eosinofili e

linfociti T, reattivi contro possibili nuovi apteni proteici forse indotti dallo stress ossidativo della nimesulide o dei suoi

metaboliti sulle proteine dell’epatocita.

Donne ed anziani risultano i più esposti al rischio epatotossico, anche in considerazione del fatto che in tali soggetti il danno epatico si può

accompagnare a nefrotossicità, con possibile comparsa di necrosi tubulare acuta, indotta probabilmente dallo stesso meccanismo di

stress ossidativo ipotizzato per gli epatociti

EPATOTOSSICITA’EPATOTOSSICITA’ DA NIMESULIDE: CASI CLINICIDA NIMESULIDE: CASI CLINICI

Sbeit W, Krivoy N, Shiller M, Farah R, Cohen HI, Struminger L, Reshef R. Ann Pharmacother 2001; 35: 1049-1052.

Donna, 54aa, affetta da discopatia lombare, trattata con nimesulide 200mg/die per 2 mesi. Presenta addominalgia in ipocondrio dx, nausea, febbre > 38°C comparsi da tre giorni, ittero e lieve tensione addominale, anamnesi negativa per patologie maggiori. Terapia concomitante: enalapril (5mg/die) e nifedipina(30mg/die)BIOPSIA EPATICA: esteso processo necroinfiammatorio centrale, con infiltrato mononuleare ed eosinofilo, che confermò la diagnosi di epatopatia iatrogena

Tutti i farmaci furono sospesi e, nei successivi 12 giorni, vi fu un graduale miglioramento dei sintomi e dei parametri ematochimici.

Il giorno dopo la dimissione, riprese la terapia antiipertensiva con enalapril e nifedipina.

Le conclusioni degli autori sono che il caso descritto è un esempio di necrosi epatocellulare acuta reversibile, la cui diagnosi è stata confermata dalla biopsia e dal dosaggio di laboratorio in vitro e che si è risolta un mese dopo la sospensione del farmaco.

Merlani G, Fox M, Oehen HP, Cathomas G, Renner EL, Fattinger K, Schneemann M,

Kullak-Ublick GA.

Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 321-326

Donna, 57aa, assume nimesulide 100mg/die per lombalgia, restante anamnesi negativa. Dopo 3 mesi viene ricoverata per presenza di febbricola (37.5°C) ed ittero.

Esami ematochimici: significativa epatite colestatica, la funzione di sintesi del fegato risultò severamente compromessa, insufficienza renale, leucocitosi neutrofila. La diagnosi posta fu un'insufficienza epatica indotta da farmaci.

Inizialmente tutti i farmaci furono sospesi e venne iniziata una terapia i.v. con vitamina K e glucosio. Malgrado questo supporto, la paziente sviluppò insufficienza epatocellulare, oliguria, edema e ascite. Il quadro clinico si deteriorò rapidamente fino alla morte della paziente.

Biopsia epatica: notevole necrosi epatocellulare acuta, parzialmente confluente con distribuzione pericentrale. Nel parenchima epatico periportale indenne, l'attività proliferativa era aumentata indicando rigenerazione. All'autopsia, venne rilevata una tipica immagine di distrofia epatica con pronunciata necrosi epatocellulare.

Gallelli, M. Ferraro, G.F. Mauro, S. De Fazio e G. De Sarro

Clin Drug Invest, 25: 421-424, 2005

Donna di 70aa, per il resto in buona salute sviluppa nausea, vomito ed intensa astenia a distanza di 8 ore dall’assunzione di 100mg di nimesulide.

All’accesso in P.S. è stata evidenziata ipertransaminasemia non giustificabile da altre cause.

L’ecografia e la biopsia epatica hanno evidenziato i segni di un’epatite acuta iatrogena

La paziente è stata immediatamente idratata con soluzione salina e trattata con agenti anti-ossidanti come l’acido ascorbico (vit C) ed il tocoferolo (vitE). Dopo la normalizzazione dei parametri di laboratorio, la paziente è stata dimessa con la raccomandazione di non assumere nimesulide.

Nel 2003 l’EMEA, allertata dalle Autorità Sanitarie finlandesi, sottopose la nimesulide a riesame, giungendo alla conclusione che il rapporto rischio-beneficio è favorevole e che la frequenza di reazioni avverse a livello epatico è molto rara. ((BritishBritish MedicalMedical Journal, Journal, 2003; 2003; Pharmabiz.comPharmabiz.com, 2004; EMEA, 2003), 2004; EMEA, 2003)

INTRODUSSE PERO’ UNA SERIE DI RESTRIZIONI NEL FOGLIETTO ILLUSTRATIVO…

1. indicazioni d'uso per le formulazioni destinate ad un impiego sistemico:

o trattamento sintomatico del dolore acuto

o trattamento sintomatico dell'osteoartrite dolorosa

o trattamento della dismenorrea primaria;

per le formulazioni ad uso topico:

o trattamento sintomatico del dolore associato a distorsioni e tendinititraumatiche acute.

2. la posologia massima giornaliera non deve superare 100 mg x 2 volte al giorno.

3. la durata del trattamento deve essere il più breve possibile.

4. non deve assolutamente essere utilizzato in: bambini, donne nel terzo trimestre di gravidanza e in allattamento, persone con ridotta funzionalità epatica, con sintomi di danno epatico o che assumono altri farmaci epatotossici e i soggetti che fanno abuso di alcolici.

La nimesulide è il FANS più utilizzato in Italia

E’ stato stimato che in Italia vi siano oltre 10 milioni di utilizzatori di questo farmaco (dati del Ministero della Salute).

http://www.helsinn.com/pages/licensing/70_20_news.php

…E GLI ALTRI FANS…?

Il Centro Antiveleni di Milano riceve ogni anno circa 800 richieste di consulenza per esposizioni a PARACETAMOLO

Consulenze nel periodo 1 gennaio - 28 febbraio 2007:

PARACETAMOLO

Epatotossicità

È molto rara a dosi terapeutiche, quasi sempre causata da sovradosaggio (accidentale o intenzionale)Fattori che aumentano il rischio: disidratazione, malnutrizione cronica, epatopatie

I dati sugli effetti dell’assunzione di paracetamolo negli alcolisti sono contraddittori: è comunque più sicuro rispetto ai FANS, anche se è opportuno un monitoraggio delle quantità assunte.

Attenzione!Il paracetamolo è contenuto in numerosi prodotti da

banco (da solo o in associazione)

rischio di sovradosaggio !!!

A dosi elevate (> 150 mg/kg in un’unica somministrazione, oppure, > 90 mg/kg nelle 24 ore, per somministrazioni ripetute), aumenta la produzione di n-acetil-p-benzoquinoneimina ed il glutatione disponibile può risultare insufficiente a garantirne un’adeguata inattivazione.

Il metabolita rimasto libero è in grado di formare legami covalenti con le macromolecole epatiche e causare necrosi.

Meccanismi del danno epatico da paracetamolo

Meccanismi di deplezione di fattori di detossificazione

Tale ipotesi è avvalorata dai casi in cui il rechallange non scatena l'epatopatia, ma dove la malnutrizione (e quindi la deplezione di glutatione) sembra essere il fattore patogenetico responsabile.Il digiuno, inoltre, non solo determina deplezione di glutatione, ma ha effetti sul mantenimento del glucosio epatico. Ciò può portare alla depressione del metabolismo non-tossico (glucuronidazione e solfatazione) e ad uno shift verso il metabolismo tossico e verso la formazione del NAPQI.Il digiuno riduce anche i livelli di citocromo P450, incluso il CYP2E1, che neutralizzano la formazione del NAPQI e l'epatotossicità.

Meccanismo idiosincrasico

Tale ipotesi è avvalorata da quei case report che dimostrano un repentino aumento degli enzimi epatici durante un rechallenge con singole dosi ed anche in un caso, dal rash cutaneo durante l'esposizione iniziale.

EPATOTOSSICITA’ DA PARACETAMOLO: CASI CLINICI

Due pazienti trattati con paracetamolo (500-1500 mg/die) svilupparono epatotossicità, attraverso un meccanismo idiosincrasico, poichè il rechallenge con dosi singole di 500 mg rideterminò la manifestazione della tossicità epatica.

Un uomo sano di 25 anni arruolato in un trial clinico sull'interazione tra paracetamolo e warfarina dopo 18 giorni di trattamento con 4g/die di paracetamolo, presentò elevati livelli di aminotrasferasi che si normalizzarono rapidamente dopo la sospensione del farmaco. Venne ipotizzato un meccanismo di ipersensibilità ma non venne eseguito un rechallenge.

Un uomo di 53 anni, dopo un anno di trattamento cronico con paracetamolo (4g/die) sviluppò epatotossicità e la biopsia mise in evidenza una epatite cronica attiva ed una cirrosi. Dopo il rechallenge con una singola dose di paracetamolo (1,3 g), i livelli di aminotrasferasi cominciarono ad alzarsi durante le successive 12-18 ore, supportando l'ipotesi di una reazione di ipersensibilità.

In una donna, dopo trattamento di una settimana con paracetamolo (1.5g/die) si manifestò un grave danno epatocellulare acuto ed un rash cutaneo pruriginoso. La ri-somministrazione del farmaco indusse una repentina ri-manifestazione della tossicità epatica.

Un uomo di 67 anni con malattie cardio-polmonari, ma senza una storia di abuso di alcool o malnutrizione, manifestò danno epatico grave e danno renale moderatamente grave dopo tre giorni di trattamento a base di paracetamolo a dosi terapeutiche(1-3 g/die). Indagini sul metabolismo del farmaco ed indagini di altro tipo, eseguite 5 mesi dopo l'evento clinico, mostrarono una riduzione del metabolismo del paracetamolo a metaboliti non tossici ed una diminuzione della funzionalità renale che risultòulteriormente compromessa dall'assunzione del paracetamolo. I livelli epatici e plasmatici di glutatione risultarono bassi.

L’ATENZIONE DELL’EMEA SU KETOPROFENE, KETOROLAC E PIROXICAM

L’ULTIMA SEGNALAZIONE IN ORDINE DI TEMPO…

Il CHMP, in seguito all’esame delle segnalazioni ha stabilito che:

• Il piroxicam non deve più essere usato per il trattamento delle condizioni dolorose ed infiammatorie di breve durata

• Può essere prescritto per il trattamento sintomatico delle osteoartriti, artrite reumatoide, spondilite anchilosante, ma non come FANS di prima scelta

• Può essere somministrato alla dose massima di 20 mg/die

IL CASO COXIBIL CASO COXIB

1999

2000

2001

2002

2003

2004

Incidenza annuale di IMA più elevata nei trattati con rofecoxib(0,4%), rispetto a naprossene (0,1%)

Eventi CV nello studio VIGOR

ROFECOXIB1999: Viene approvato l’uso del rofecoxib per il trattamento di artrosi, dismenorrea e dolore acuto negli adulti.

Un membro di FDA manifesta perplessità sulla sicurezza del farmaco, osservando che “in studi di 6 settimane, gli eventi tromboembolici sono più frequenti nei trattati con rofecoxib [12/1.780 (0,67%)] vs placebo [1/412 (0,24%)]”. (Villalba ML. FDA medical officer review of VIOXX (rofecoxib), http://www.fda.gov/cder/foi/nda/index.htm

2001: L’FDA avanza l’ipotesi di un effetto protettivo del naprossene a livello CV e non di un’azione diretta del rofecoxib, anche se nessuno dei dati di cui dispone l’FDA è a sostegno di questa ipotesi. Merck conferma il profilo di sicurezza CV del Vioxx®. Intanto un confronto tra gli studi VIGOR e CLASS ed altri studi epidemiologiciribadiscono la tossicità CV dei coxib e la mancanza di effetto antiaggregante del naprossene e di tutti i FANS non-selettivi(tranne ASA a basse dosi).

2002: L’FDA impone a MERCK dimodificare i foglietti illustrativi di rofecoxibinserendo una serie di precauzioni relative ad un aumentato rischio di gravi eventicardiovascolari (infarto ed ictus)

2003: L’EMEA richiede modifiche al materiale informativo dei COXIB. Deve essere aggiunto:-Tali farmaci possono provocare aumento del rischio cardiovascolare- Non è dimostrato il beneficio gastrointestinale dei Coxib rispetto ai FANS tradizionali e che sono state riscontrate complicazioni a carico del tratto gastrointestinale superiore, alcune delle quali fatali. Inserita un’avvertenza relativa all’ipersensibilità e alle gravi reazioni cutanee.

2004: Lo studio APPROVe, progettato per studiare gli effetti di rofecoxib nella prevenzione di recidive in soggetti con precedente adenoma colorettale, è interrotto precocemente. Un’analisi ad interim evidenzia che nei trattati con rofecoxib è quasi raddoppiato il rischio di eventi cardiovascolari maggiori rispetto a placebo (3,5% vs 1,9%).

30 settembre 2004: La MERCK sospende volontariamente la commercializzazione delle specialità a base di rofecoxib.

Incidenza cumulativa di ulcere complicate (secondo la definizione FDA)

Linea gialla: risultati a 6 mesiLinea rossa: risultati a 12 mesi BMJ 2002;324:1538

GastrolesivitàGastrolesività nello studio CLASSnello studio CLASS

CELECOXIB2004: Viene annunciata l’interruzione di APC trial. I pz trattati con celecoxibpresentano rischio più che raddoppiato e, in certi casi triplicato, di eventi cardiovascolari vs placebo. Tuttavia, PFIZER sostiene che in uno studio dal protocollo simile (PreSAP trial, sponsorizzato dall’azienda) non si è osservata alcuna differenza di rischio cardiovascolare tra celecoxib e placebo. Da parte del NIH è annunciata l’interruzione a scopo precauzionale dello studio ADAPT, in cui si confronta l’efficacia di celecoxib e naprossene nel ridurre il rischio di malattia di Alzheimer in pazienti anziani.2005: Public Citizen chiede all’FDA il ritiro dal mercato di celecoxib e valdecoxib perché più pericolosi e costosi di farmaci antalgici di più vecchia data e “certamente non migliori come gastroprotettori”.

ETORICOXIB

2001: MERCK fa richiesta all’FDA di registrare etoricoxib.

2002: MERCK ritira la domanda di registrazione di etoricoxib per aggiungere altri dati di efficacia e sicurezza, nonché la richiesta di un’ulteriore indicazione (spondilite anchilosante).2003: MERCK ripresenta all’FDA una nuova domanda di registrazione per etoricoxib2004: FDA rimanda l’approvazione di etoricoxib condizionandola all’acquisizione di ulteriori dati, soprattutto sulla sicurezza cardiovascolare.2005 (Febbraio): L’FDA pubblica on line un rapporto che riassume i dati derivati da 15 studi NDA ( New Drug Application: gli studi che le aziende sottopongono all’autorità regolatoria per la registrazione del farmaco) evidenziando un aumento del rischio cardiovascolare

(Marzo): MERCK ritira la richiesta di registrazione di etoricoxib negli USA

VALDECOXIB/PARECOXIB2001: FDA autorizza valdecoxib, lanciato sul mercato americano nel marzo 2002.2002: Parecoxib, profarmaco di valdecoxib somministrabile per via ev per il trattamento del dolore post-operatorio a breve termine, ottiene l’AUC dall’EMEA.2004: Un comunicato di PFIZER ammette un aumento di eventi cardiovascolari, anche gravi, indotti da parecoxib/valdecoxib in 2 RCT.2005: L’FDA chiede a PFIZER di ritirare volontariamente valdecoxib dal mercato. Le ragioni sono rappresentate dal rapporto rischio/beneficio non favorevole.

PFIZER, pur dichiarandosi “in rispettoso disaccordo” con la valutazione del profilo rischio/beneficio dell’FDA, decide di aderire alla richiesta di sospendere le vendite del farmaco.

Analoga misura viene adottata anche in tutti i Paesi della Comunità Europea su richiesta dell’EMEA.

PERCHE’ GLI INIBITORI SELETTIVI DELLA COX-2 HANNO EFFETTI CARDIOVASCOLARI?

La PGI2 prodotta principalmente nell’endotelio ad opera delle

COX2, ha un effetto vasodilatante, inibisce

l’aggregazione piastrinica e la proliferazione cellulare

Il TXA2 prodotto principalmente nelle piastrine ad opera delle COX1, invece

ha una azione contraria in quanto favorisce l’aggregazione piastrinica,

determina vasocostrizione e proliferazione cellulare

L’ipotesi più accreditata e già segnalata poco dopo l’introduzione dei coxib è lo spostamento

dell’equilibrio tra PGI2 e TXA2: Science 296:539-41, 2002; NEJM 345: 433-442, 2001

Mentre i FANS non selettivi, inibiscono la produzione di entrambi, i COXIB inibiscono la PGI2 e non il TXA2 e questo renderebbe ragione dell’innalzamento

della pressione arteriosa e della azione pro-trombotica

Il 16 febbraio 2005 inizia una riunione congiunta di 2 commissioni consultive dell’FDA

Arthritis Advisory CommitteeDrug Safety Risk Management Advisory Committee

A loro (32 esperti complessivamente) il compito di pronunciarsi in merito al profilo rischio/beneficio dei COXIB presenti negli USA. Le commissioni producono un documento (18 febbraio) in cui affermano che i benefici attesi dai COXIB sono superiori ai loro potenziali rischi e quindi:

• ROFECOXIB (17 favorevoli, 15 contrari), pur essendo stato volontariamente ritirato dalla casa produttrice per gravi rischi cardiovascolari, può tornare in commercio;

• CELECOXIB (31 favorevoli, 1 contrario) può rimanere in commercio, ma, dato l’aumentato rischio di infarto e di ictus, nel materiale informativo deve riportare avvertenze più severe all’uso;

• VALDECOXIB (14 favorevoli, 10 contrari, 8 astenuti) può rimanere in commercio nonostante i gravi effetti indesiderati cardiovascolari e dermatologici.

“…tra i componenti della commissione, 10 avevano legami con le aziende produttrici dei Coxib: 9 di

questi hanno votato per la permanenza sul mercato di valdecoxib e per il ripristino del

rofecoxib”

Una curiosità…

il 25 febbraio sul New York Times compare questo articolo:“10 Voters on Panel Backing Pain Pills Had Industry Ties”

Harris G, Berenson A.

Tutti i coxib sono controindicati nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV), cardiopatia ischemica, malattia cerebrovascolareconclamata.

I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (es.: ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) o arteriopatiaperiferica devono essere trattati solo dopo attenta valutazione.

La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzato il dosaggio giornaliero minimo efficace.

Tutti i coxib possono causare reazioni di ipersensibilità e reazioni cutanee rare, ma gravi e talvolta fatali.

Febbraio 2005: l’EMEA segnala che l’aumento del rischio CV è comune a tutta la classe

COSA ABBIAMO IMPARATO DA QUESTA VICENDA?

Lumiracoxib is sold in 21 countries, including the United Kingdom, Mexico, Germany, South Africa, Australia, Argentina and Brazil, under the trade name Prexige®.

The TARGET study (Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial) was conducted with more than 18.000 patients to test its gastrointestinal and cardiovascular safety against naproxen and ibuprofen and also study its efficacy againstthese two NSAIDs.

In November 2006, Prexige received marketing approval for all European Union countries through a common procedure called MRP. As of 2007, the Food and DrugAdministration (FDA) has not yet granted approval for its sale in the United States.

Lumiracoxib has a different structure from the standard COX-2 inhibitors. It more closely resembles the structure of diclofenac, making it a member of the arylalkanoic acid family of NSAIDs. It binds to a different site on the COX-2 receptor than the standard COX-2 inhibitors. It displays extremely high COX-2 selectivity

….La Novartis ha sviluppato e ottenuto la commercializzazione di un nuovo coxib: LUMIRACOXIB