Università degli Studi di Urbino Carlo Bo

Corso di laurea in Biotecnologie e Biotecnologie Industriali A.A.

2008/2009Filomena Porchia

Il tumore al seno “ Caratterizzazione, diagnosi, terapia e terapia innovativa (trastuzumab e gli

inibitori dell’aromatasi)”

Che cos’è un tumore?

TUMORE o NEOPLASIA: è una massa abnorme di tessuto la cui crescita è incontrollata (la proliferazione sfugge a qualsiasi controllo)

• Tumore benigno: cellule neoplastiche raggruppate in un’unica massa

• Tumore maligno: cellule neoplastiche con capacità invasiva nei confronti dei tessuti circostanti.

Che cosa si intende per metastasi?

Cosa si intende per anaplasia?

E per displasia?

Il danno genetico non letale rappresenta il fulcro della

cancerogenesi

GENI CHE REGOLANOL’APOPTOSI

GENI PER LA RIPARAZIONE

DELDNA

ONCOSOPPRESSORI

PROTOONCOGENI

I PRINCIPALIBERSAGLI

Geni coinvolti nei tumoriMutazioni in un oncosoppressore

Mutazioni in un proto-oncogene

Gene soppressore del tumore

Controllo normaledella crescita

Controllo normaledella crescita

Controllo normaledella crescita

proto-oncogene

Entrambi gli alleli sono mutati

PERDITA DI CONTROLLO DELLA CRESCITA

proto-oncogenemutato un oncogene

PERDITA DI CONTROLLO DELLA CRESCITA

La proliferazione cellulari in condizioni fisiologiche

Protoncogeni Oncosoppressori • Fattori di

crescita(es.PDGF)• Recettori dei fattori di

crescita (es. c-erbB)• Proteine che inviano

segnali di trasduzione (es. c-ras)

• Fattori regolatori nucleari(es. myc)

• Cicline e CKD

• Fattori che inibiscono la crescita (es. BRCA-1)

• Molecole che regolano l’adesione cellulare (es. DCC)

• Molecole che regolano i segnali di trasduzione (es. NF-1)

• Molecole che regolano la trascrizione nucleare e il ciclo cellulare (es. pRb, p53)

Fattori genetici

• Sovraespressione del protoncogene c-erbB2(o c-neu )

• Mutazioni del gene oncosoppressore p53

• Mutazioni del gene oncosoppressore BRCA1- BRCA-2

La mammella umana

Che cos’è il tumore al seno?

La neoplasia in situ

Carcinoma duttale in situCDIS

Carcinoma lobulare in situCLIS

La neoplasia invasiva

Carcinoma duttaleinfiltrante

Carcinoma lobulare infiltrante

Esistono poi:

• c. midollare • c. mucinoso• c. tubulare• mastite carcinomatosa • morbo di Paget• fibroadenoma • Papilloma intraduttale

Localizzazioni più frequenti delle metastasi del carcinoma

della mammella 

QUANTO è DIFFUSO?

I PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIO

• L’età• Il fattore genetico• Gli ormoni• La storia riproduttiva e il clima ormonale• L’influenza dell’alimentazione e

dell’obesità• Radiazioni ionizzanti• Anamnesi di tumore della mammella• Densità della mammella

SINTOMI

• Protuberanza o ispessimento nella mammella o nella zona ascellare

• Variazioni delle dimensioni o della forma della mammella

• Secrezione • Cambiamento dell’aspetto

DIAGNOSI PRECOCE

• La mammografia è il metodo attualmente più efficace per la diagnosi precoce

• L’autopalpazione

DIAGNOSI

• Esame clinico• Mammografia • Ecografia• Agoaspirazione• Agobiopsia• Biopsia escissionale• Galattografia

LE RACCOMANDAZIONI DELL'AMERICAN CANCER

SOCIETYLe linee guida dell'American Cancer Society

raccomandano:· l'autopalpazione mensile alle donne sopra i 20 anni· l'esame mammografico ogni due anni alle donne tra i 40 e i 49 anni· l'esame mammografico annuale alle donne sopra i 50 anni· la visita al seno ogni tre anni dai 20 ai 40 anni· la visita al seno annuale sopra i 50 anni

La prognosi è influenzata dai seguenti fattori:

• Dimensione del carcinoma primario• Interessamento dei linfonodi e

numero dei linfonodi metastatici • Grado del carcinoma • Tipo istologico di carcinoma• Invasione dei vasi linfatici • Presenza o assenza di recettori per

estrogeni o progestinici • Indice proliferativo del carcinoma • Sovraespressione di ERBB2

A cosa servono i fattori prognostici?

• Tutti questi aspetti vengono usati per classificare le pazienti in gruppi prognostici al fine di decisioni terapeutiche , per l’inserimento in protocolli di trattamento e per valutare i risultati.

Stadiazione del carcinoma della mammella

• Stadio I Tumore piccolo (inferiore ai 2 cm), rimovibile, confinato al seno e linfonodi negativi

• Stadio II Tumore di dimensioni inferiori ai 5 cm ma esteso ai linfonodi ascellari

• Stadio III Tumore localmente avanzato con interessamento dei muscoli del petto e coinvolgimento dei linfonodi ascellari

• Stadio IV Presenza di metastasi

Classificazione clinica· T Tumore primitivo • TxIl tumore primitivo non può essere definito• T0Non segni del tumore primitivo• TisCarcinoma in situ; carcinoma intraduttale, o carcinoma lobulare in situ o malattia

di Paget (1) del capezzolo senza che sia evidenziabile il tumore• T1Tumore di 2 cm o meno nella dimensione massima T1a Tumore di 0,5 cm o meno

nella dimensione massinia T1b Tumore superiore a 0,5 cm ma non più di 1 cm nella dimensione massima T1c Tumore superiore a 1 cm ma non più di 2 cm nella dimensione massima

• T2Tumore superiore a 2 cm ma non più di 5 cm nella dimensione massima• T3Tumore superiore a 5 cm nella dimensione massima• T4Tumore di qualsiasi dimensione con estensione diretta alla parete toracica o alla

cute (2) T4a Estensione alla parete toracica T4b Edema (inclusa la pelle a buccia d’arancia), od ulcerazione della cute della mammella o noduli satelliti della cute situati nella medesima mammella T4c Presenza contemporanea delle caratteristiche di T4a e T4b T4d Carcinoma infiammatorio (3)

N Linfonodi regionali • NiI linfonodi regionali non possono essere definiti (ad esempio se precedentemente

asportati)• N0Non metastasi nei linfonodi regionali• N1Metastasi in linfonodi ascellari omolaterali mobili• N2Metastasi in linfonodi ascellari omolaterali fissi tra di loro o ad altre strutture• N3Metastasi nei linfonodi marninari interni omolateraliM Metastasi a distanza • MiLa presenza di metastasi a distanza non può essere accertata• M0Non metastasi a distanza• M1Metastasi a distanza (comprese le metastasi nei linfonodi sopraciaveari)

Come si cura il tumore al seno?

• Le tecniche chirurgiche attuali prevedono due tipi di intervento: la chirurgia demolitiva e quella conservativa. La demolitiva consiste nell'asportazione totale della mammella e viene eseguita se il tumore è particolarmente esteso o aggressivo. Se il tumore è invece di piccole dimensioni si utilizzano interventi conservativi: la quadrantectomia o la tumorectomia.

Glossario degli interventi chirurgici

• Resezione mammaria limitata Asportazione di una piccola porzione di tessuto mammario comprendente il tumore. Sinonimi:

tumorectomia, biopsia escissionale. • Resezione mammaria ampia Asportazione di una porzione di tessuto mammario comprendente il tumore, con un margine

non inferiore ad un centimetro di parenchima mammario circostante macroscopicamente sano. • Quadrantectomia Asportazione di un ampio settore di ghiandola mammaria con la cute soprastante e la

sottostante fascia del muscolo pettorale. Il margine di tessuto sano circostante il nodulo non deve essere inferiore ai 3 centimetri.

• Mastectomia totale o semplice Asportazione della ghiandola mammaria e di una losanga di cute soprastante. • Mastectomia radicale Il termine radicale non è oggi più impiegato, in quanto il concetto di radicalità va considerato

un obiettivo sia della chirurgia demolitiva sia della conservativa. • Mastectomia sottocutanea Asportazione della ghiandola mammaria rispettando la cute soprastante. • Mastoplastica riduttiva Riduzione di parte della ghiandola mammaria per ridurne la ptosi. • Mastopessi Rimodellamento ghiandolare con riduzione della cute per ridurre la ptosi mammaria. • Dissezione ascellare di primo livello Asportazione dei linfonodi situati lateralmente al muscolo piccolo pettorale. • Dissezione ascellare totale Asportazione di tutti i linfonodi ascellari con o senza asportazione del muscolo piccolo

pettorale.

Come si cura il tumore al seno?

• La radioterapia ha lo scopo di evitare una recidiva locale. È particolarmente indicata dopo la chirurgia conservativa perché esiste il pericolo che nel tessuto mammario non asportato siano rimaste cellule tumorali non visibili.

Radioterapia

Radioterapia dopo chirurgia radicale

Radioterapia dopo chirurgia

conservativa

La radioterapia nel trattamento della

Malattia metastatica

Come si cura il tumore al seno?

• La chemioterapia consiste nell'impiego di farmaci anti-cancro per distruggere le cellule tumorali. Nel caso di carcinoma mammario, si somministra di solito una combinazione di farmaci, per bocca oppure per endovena. In entrambi i casi, la chemioterapia è una terapia sistemica, perché i farmaci entrano nel circolo ematico diffondendosi per tutto l'organismo.

La chemioterapia si distingue in :• Chemioterapia adiuvante• Chemioterapia neoadiuvante o primaria

La tossicità attesa con la combinazione di chemioterapia classica CMF (cielofosfamide, metotrexate, 5fluorouracile) comprende soprattutto nausea e vomito, una modesta alopecia, frequentemente leucopenia e piastrinopenia, a volte stomatite, a volte diarrea, più raramente congiuntivite e cistite.

Come si cura il tumore al seno?

• L'endocrinoterapia mira a bloccare l'azione degli ormoni sulle cellule tumorali. Questo tipo di terapia prevede in certi casi l'uso di farmaci che modificano il funzionamento ormonale, oppure l'asportazione chirurgica delle ovaie, produttrici degli ormoni femminili. Come la chemioterapia, anche la terapia ormonale si può definire sistemica, perché interessa tutte le cellule dell'organismo.

L’endocrinoterapia

• tamoxifen

Le nuove prospettive: gli inibitori dell'aromatasi

• LO STUDIO 024Questo studio è stato realizzato in donne in postmenopausa con tumore al seno non candidate ad intervento chirurgico al fine di verificare l'efficacia di letrozolo verso tamoxifene, somministrati per quattro mesi una volta al giorno, nel ridurre la massa tumorale permettendo una chirurgia di tipo conservativo. Lo studio ha dimostrato la maggiore efficacia di letrozolo rispetto a tamoxifene sia in termini di percentuale di risposta obiettiva (risposta completa o parziale) sia in una maggiore possibilità di sottoporsi a una terapia chirurgica conservativa.Obiettivi: analizzare l'efficacia di letrozolo e tamoxifene sulla riduzione della massa tumorale in donne in menopausa con tumore del seno e verificare la opportunità fornita dai due trattamenti a confronto di sottoporre la paziente dichiarata eleggibibile per un intervento radicale ad una chirurgia conservativa.Caratteristiche dello studio: lo studio, multicentrico internazionale, in doppio cieco, randomizzato, controllato.Pazienti coinvolte: 337 donne in postmenopausa con tumore al seno non candidate a chirurgia conservativa sono state coinvolte nello studio in 55 centri in Europa (9 Paesi), negli Stati Uniti e in altre 6 Paesi.Periodo dello studio: lo studio è durato dal marzo 1998 all'agosto 1999. Le donne hanno assunto i trattamenti per via orale per 4 mesi.Risultati: I risultati dello studio hanno dimostrato che letrozolo è risultato significativamente superiore rispetto a tamoxifene nel ridurre la massa tumorale rilevata mediante palpazione clinica o tecnica ecografica e mammografica.· Risposta valutata mediante esame clinico. letrozolo ha dimostrato una migliore risposta valutata mediante esame clinico rispetto a tamoxifene (55% verso 36% p<0.001).· Chirurgie conservative. Prima di iniziare lo studio, la maggior parte delle donne avrebbe dovuto sottoporsi a mastectomia. Lo studio ha dimostrato che il numero delle donne eleggibili per la chirurgia conservativa era aumentato in modo significativamente più consistente nel gruppo letrozolo rispetto a tamoxifene (45 verso 35% p=0.022).· Risposta valutata mediante ecografia. La valutazione effettuata mediante ecografia ha dimostrato che letrozolo e stato significativamente superiore rispetto a tamoxifene (35% verso 25% p=0.042).· Risposta valutata mediante mammografia. Le donne in trattamento con letrozolo hanno dimostrato una risposta significativamente maggiore, valutata mediante mammografia, rispetto a quelle in trattamento con tamoxifene (34% verso 17% p<0.001).Effetti collaterali: entrambi i farmaci sono stati ben tollerati. Gli effetti collaterali più frequenti, evidenziati in meno del 3% delle donne trattate, sono stati vampate di calore (letrozolo 20%, tamoxifene 24%), nausea (5% entrambi) e leucorrea (letrozolo 0%, tamoxifene 4%).

• LO STUDIO 025Questo studio, che ha coinvolto più di 900 pazienti, è il più ampio mai realizzato con gli inibitori dell'aromatasi. Lo studio ha dimostrato la maggiore efficacia di letrozolo rispetto a tamoxifene come terapia di "prima linea" nelle donne con tumore al seno in fase avanzata, sia in termini di progressione della malattia che di beneficio clinico.Obiettivi: valutare l'efficacia di letrozolo verso tamoxifene come trattamento di prima linea in pazienti in postmenopausa con tumore della mammella allo stadio avanzato sui parametri: tempo alla progressione, tempo al fallimento, risposta obiettiva, beneficio clinico, durata della risposta, durata del beneficio clinico, sopravvivenza totale e tollerabilità.Caratteristiche dello studio: lo studio, multicentrico internazionale, è stato realizzato in doppio cieco, randomizzato,Pazienti coinvolte: 939 donne in postmenopausa con tumore al seno sono state coinvolte nello studio. Il trial si è svolto in 201 centri in Europa (18 Paesi), Nord America (2 Paesi) e in altri 9 Paesi.Periodo dello studio: dal novembre 1996 a gennaio 1999.Risultati: I risultati dello studio dimostrano che letrozolo ha un'efficacia maggiore di tamoxifene in termini di tempo alla progressione del tumore, tempo di fallimento della terapia, risposta obiettiva e beneficio clinico.· Tempo alla progressione (tempo che intercorre tra l'inizio dell'assunzione del trattamento e la comparsa documentata di progressione della malattia). Letrozolo ha ridotto il rischio di progressione di della malattia di circa il 30% rispetto al tamoxifene e ha prolungato il tempo di comparsa di progressione del tumore di circa il 50% rispetto la tamoxifene (9,4 mesi nel gruppo letrozolo contro 6 mesi del gruppo tamoxifene).· Tempo al fallimento (tempo che intercorre tra l'inizio dell'assunzione del trattamento e l'interruzione dello stesso per qualunque motivo). Letrozolo ha ridotto il rischio di fallimento della terapia di circa il 30% comparato al tamoxifene (9.1 mesi di letrozolo verso 5.7 mesi di tamoxifene).· Risposta obiettiva (risposta totale o parziale misurata obiettivamente ). Letrozolo ha dimostrato una percentuale di risposta obiettiva positiva superiore a quella di tamoxifene (30% contro 20%), indipendentemente dal sito principale di metastasi, dalla precedente somministrazione di terapia anti-estrogenica adiuvante e dallo stato recettoriale. Sovrapponibile invece è risultata la durata della risposta con entrambi i trattamenti.· Beneficio clinico. Le donne in terapia con letrozolo hanno dimostrato maggiore beneficio clinico comparate a quelle in trattamento con tamoxifene (49% contro 38%)Effetti collaterali: entrambi i farmaci sono stati ben tollerati. Gli effetti collaterali più frequenti, evidenziati in meno del 3% delle donne trattate, sono stati vampate (letrozolo 16%, tamoxifene 13%), nausea (6% entrambi) e indebolimento dei capelli (letrozolo 5%, tamoxifene 3%). Inoltre nel gruppo trattato con letrozolo sono stati segnalati 3 eventi tromboembolici seri pari allo 0.65%, mentre nel gruppo tamoxifene 9 casi, pari all'1.98%.

• Quando un tumore del seno viene asportato, viene mandato in laboratorio per studiare la presenza di vari recettori, in particolare dei recettori per gli estrogeni e per il progesterone, due degli ormoni femminili.

• Il tumore viene esaminato dall'anatomo patologo anche per individuare la presenza di un recettore chiamato HER-2/neu. Se questo è presente in grandi quantità, è maggiore il rischio di incorrere in una ricaduta.

TRASTUZUMAB

Trastuzumab: il primo anticorpo monoclonale per il tumore della mammella

• Un anticorpo monoclonale è un anticorpo concepito per riconoscere e legarsi a una sostanza specifica.

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