Università degli Studi di Siena Facoltà di Medicina e Chirurgia FARMACOLOGIA Dr. Lucia Micheli...

Università degli Studi di Siena

Facoltà di Medicina e Chirurgia

FARMACOLOGIA

Dr. Lucia MicheliDipartimento di Farmacologia

“Giorgio Segre”A.A. 2007-08

Dose di Farmaco somministrato

Concentrazione Farmaco circolazione sistemica

Concentrazione Farmaco sito d’azione

EFFETTO EFFETTO FARMACOLOGICFARMACOLOGICOO

Farmaco nel tessuto di distribuzione

Farmaco metabolizzato o eliminato

RISPOSTA RISPOSTA CLINICACLINICA

TossicitàEfficacia

FARMACOCINETICA

Assorbimento

Distribuzione

EliminazioneFARMACODINAMICA

Passaggio dei Farmaci attraverso le membrane Biologiche

Vie di somministrazione

Farmacocinetica • Assorbimento

• Distribuzione

• Biotrasformazioni

• Eliminazione

Variabilità alla risposta Farmacologica

Movimento del farmaco

nell’organismo

Interazione del farmaco

con l’organismo

Farmacocinetica

Farmacodinamica

FARMACOCINETICA

Studia l’evoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi

metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dell’organismo

FarmacocineticaFarmacocineticaPuò essere distinta in tre fasi

MEMBRANA CELLULAREMEMBRANA CELLULARE

Costituita da un doppio strato fosfolipidico (le teste idrofile formano le superfici interna ed esterna e le code

idrofobe si uniscono al centro della membrana).

Altri componenti: carboidrati, glicolipidi colesterolo e proteine (periferiche, disposte su entrambe le facce della

membrana; integrali penetrano nella membrana e l’attraversano completamente)

Processi che consentono il movimento del Processi che consentono il movimento del

farmaco all’interno dell’organismofarmaco all’interno dell’organismo

Fattori dipendenti dal farmaco

dimensioni e forma molecolare solubilità in acqua e lipidi grado di ionizzazione solubilità in acqua e lipidi della

forma ionizzata

Spessore

Fattori dipendenti dalle membrane cellulari:

Composizione % Componenti

Natura componenti

Meccanismi di passaggio

attraverso le membrane biologiche

Vie di somministrazioneVie di somministrazione

Vie enterali Sublinguale

Orale

Rettale

Vie parenterali Intravascolare (endovenosa, intra-arteriosa)

Intramuscolare

Cutanea (sottocutanea, intradermica)

Altre vie D’organo (intratecale, intra-articolare, inalatoria)

Intracavitaria (intraperitoneale, intrapleurica)

Transcutanea

Transmucosale

Finestra Terapeutica

Concentrazione Tossica

Concentrazione Minima Efficace

Finestra Terapeutic

a

Fasi della Farmacocinetica

ASSORBIMENTOASSORBIMENTOLuogo di Somministrazione

Passaggio del farmaco dal sito di

somministrazione alla

circolazione sistemica

Fattori che influenzano l’assorbimentoFattori che influenzano l’assorbimento

Dipendenti dal farmaco

PM e forma molecolare solubilità in acqua e lipidi grado di ionizzazione Coefficiente di ripartizione

Variabili Fisiologiche

o area superficie assorbenteo flusso ematicoo pH nel sito di assorbimentoo Altri (cibo, svuotamento

gastrico, eliminazione presistemica)

Velocità di assorbimentoVelocità di assorbimento

determina il picco

plasmatico ed il tempo

necessario per raggiungerlo

Varia a seconda della

via di somministrazi

one

ORALI TOPICHE RETTALI INIETTABILI TRANSDERMICHE Gocce

Sciroppi

Sospensioni

Polveri

Granulati

Compresse

Capsule

Confetti

Pomate

Lozioni

Sospensioni

Polveri aspersorie Gocce nasali ed auricolari Colliri

Aerosol

Spray nasali

Ovuli

Supposte

Microclismi

Soluzioni

Sospensioni

Cerotti a rilascio

controllato (es.

antianginosi,

anticinetosici)

Via buccale o sublinguale Assorbimento attraverso le mucose della bocca Fattori che regolano l’assorbimento:

area di contatto: limitata ma ben irrorata

? vena cava superiore tempo di

permanenza: no deglutizione

passaggio: diffusione passiva semplice

pH:

6 – 6,5

Vantaggi: evita gli enzimi gastrici e l’effetto di primo passaggio

raggiungimento concentrazioni plasmatiche efficaci in pochi minuti

Svantaggi: scarso dissolvimento irritazione mucose gusto assorbimento variabile

Via orale Assorbimento dei farmaci lungo il tratto gastrointestinale:

1) stomaco

2) piccolo intestino (tenue): duodeno digiuno ileo 3) colon

STOMACO Le cellule secernono: mucina, acido cloridrico, enzimi digestivi

Fattori che regolano l’assorbimento:

area di contatto:

1 m2 perfuso da 150 ml/min

pH: 1-3 passaggio: > per diffusione

semplice

? vena porta patologie

forma farmaceutica

cibo

interazioni fra farmaci

tempo di svuotamento

Diminuito: Aumentato:

acidi grassi

digiuno

elettroliti fame gravidanza bevande (elevati volumi) cibo ansia farmaci

(anticolinergici, analgesici narcotici, bloccanti gangliari)

farmaci (reserpina, colinergici, anticolinesterasici)

depressione

INTESTINO

Costituito da 4 tonache concentriche: sierosa, muscolare, sottomucosa, mucosa. Le ultime due tonache formano i plichi circolari o valvole conniventi, i villi e i microvilli con orletto a spazzola che aumentano notevolmente la superficie assorbente


area di contatto: 200 m2 perfuso da 1 ml/min

pH: 7-8

passaggio: tutti i meccanismi

coinvolti ? vena porta

motilità: movimenti peristaltici

forma farmaceutica


chimo

patologie

Effetto di primo passaggioEffetto di primo passaggioDopo somministrazione orale alcuni farmaci sono assorbiti e trasportati attraverso il sistema portale al fegato dove possono subire una notevole metabolizzazione

Spesso occorre cambiare la via di somministrazione.

L’effetto di primo passaggio può limitare così la biodisponibilità

Amitriptilina Antidepressivo Triciclico Desipramina Antidepressivo Triciclico Diltiazem Calcio antagonista 5-Fluorouracile Chemioterapico Isoproterenolo Antagonista beta-adrenergico Lidocaina Anestetico locale, Antiaritmico Morfina Analgesico oppiaceo Nifedipina Calcio antagonista Nitroglicerina Antianginoso Propranolo Antagonista beta-adrenergico Verapamil Calcio antagonista

Esempi di farmaci sensibili all’effetto di Esempi di farmaci sensibili all’effetto di Primo passaggio per somministrazione Primo passaggio per somministrazione

oraleorale

Somministrazione

orale del farmaco

intestino

escrezione circolazione

portale

fegato

bilecircolazione

sistemica

EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO o eliminazione presistemica

Assorbimento del farmaco tramite sistema portale fegato

metabolizzazione epatica riduzione biodisponibilità

CIRCOLO ENTEROEPATICO

Modificazioni che alterano la Modificazioni che alterano la BiodisponibilitàBiodisponibilità

REAZI ONE FARMACO EFFETTO Formazione di Complessi Tetracicline Complessi insolubili con ioni

polivalenti (Al, Ca) Solfoconiugazione Isoproterenolo Perdita di attività

farmacologica Decarbossilazione Levodopa Perdita di attività

farmacologica Idrolisi acida Penicillina G Perdita di attività

farmacologica Riduzione (flora intestinale)

Sulfasalazina Si forma ac. 5-aminosalicilico (atttivo)

Reazioni che possono avvenire Reazioni che possono avvenire nel lume gastro-intestinalenel lume gastro-intestinale

Via rettale

Richiamo anatomo-fisiologici

Il retto è lungo 10-15 cm, con diametro di 1,5-3,5 cm, presenta epitelio cilindrico o cubico con cellule calciformi che producono muco e 3 pieghe marcate (valvole rettali).


area di contatto:

200-400 cm2

tempo di permanenza:

variabile

passaggio: diffusione passiva semplice

pH:

neutro o leggermente alcalino

Circolazione: vena emorroidaria superiore vena mesenterica vena porta

vena emorroidaria media vena cava inferiore

vena emorroidaria inferiore vena cava inferiore

Vantaggi: alternativa alla via orale o i.m. nelle patologie della via gastrointestinale

per i farmaci degradati per os ridotto effetto di primo passaggio usata in pediatria Svantaggi: ridotta superficie e volume di liquido presenza di feci tempo di ritenzione stimolo alla defecazione

Via IntravascolareVia Intravascolare

1. Endovenosa: nella vena mediana dell’avambraccio

dosaggio accurato terapia d’urgenza somministrazione in bolo

infusione lenta infusione continua (vmax: 2ml/min) per sostanze non somministrabili

per altre vie

2. Intra-arteriosa: a scopo diagnostico (es. angiografia)

uso raro e limitato a situazioni in cui necessitano alte concentrazioni di farmaco in un organo specifico (es. infusioni loco-regionali di chemioterapici)

evita il filtro dei polmoni

INTRAMUSCOLAREINTRAMUSCOLARE

Zona di somministrazione:

1. quadrante superiore esterno del gluteo

2. muscolo deltoide della spalla

3. vasto laterale della coscia 4. muscoli pettorali Fattori che

influenzano l’assorbimento:

spessore grasso sottocutaneo

superficie area assorbente flusso sanguigno e linfatico gradiente di concentrazione liposolubilità e grado di

ionizzazione del farmaco presenza di canali acquosi

nelle membrane endoteliali

Vantaggi: rapido assorbimento e comparsa d’azione affidabilità di dosaggio possibilità di preparati ritardo o deposito

per iniezione di sospensioni acquose o soluzioni oleose

nei casi di mancata compliance del paziente

Svantaggi: dolore iperestesia contaminazione batterica (ascessi) lesioni a carico di nervi necrosi tissutale locale

CUTANEA

1. Sottocutanea: assorbimento nel tessuto connettivale sottocutaneo

area relativamente grande velocità di assorbimento spesso

lenta e costante irrorazione inferiore a quella

muscolare diminuzione flusso per:

vasocostrizione, raffreddamento, immobilizzazione arto

il flusso aumenta per esercizio fisico complicazioni: dolore, ascessi,

necrosi usata per l’impianto di forme

farmaceutiche deposito

2. Intradermica: assorbimento nel connettivo dermico sottostante l’epidermide

a scopo diagnostico per l’introduzione di allergeni

per la ricerca di anticorpi di batteri o tossine

per vasocostrittori nelle emorragie locali

Altre vieAltre vie

Inalatoria: superficie di assorbimento 200 m2 rapido assorbimento per stretta

vicinanza fra epitelio alveolare e endotelio capillare

per gas, vapori, aerosol per azione locale e/o sistemica assorbimento variabile, scarsa

possibilità di aggiustare il dosaggio possibilità di irritazione del tessuto

polmonare

Intratecale: nello spazio subaracnoideo spinale o nelle cavità ventricolari

effetti rapidi e localizzati sulle meningi per anestesia sull’asse cerebrospinale per infezioni acute del SNC

Intra-articolare: per le patologie articolari possibilità di effetti lesivi per

somministrazioni ripetute

D’organo

INTRACAVITARIAINTRACAVITARIA

Intraperitoneale: ampia superficie disponibile per l’assorbimento

comune procedura di laboratorio raramente impiegata in clinica per pericolo di lesioni interne

per le terapie oncologiche

Intrapleurica: nelle complicanze pleuriche e infezioni polmonari

elevate concentrazioni nel sito d’azione

TRANSMUCOSALETRANSMUCOSALE

- nasale, orofaringee, vaginale, uretrale, orecchio:

assorbimento consistente

per applicazioni locali, può dar luogo a effetti sistemici

- occhio:

effetto locale

effetto sistemico indesiderato dovuto al drenaggio nei canali nasali e lacrimali

per rilascio continuo di piccole concentrazioni di farmaci inserti oculari

- Assorbimento: per diffusione passiva semplice in funzione del coefficiente di

ripartizione O/A zone: strato corneo, ghiandole

sudoripare e apparato pilo-sebaceo

favorito dalle cute lesa

- Fattori che modificano l’assorbimento:

idratazione

bendaggi irrorazione patologie

TRANSCUTANEATRANSCUTANEA

- Anatomia: epidermide (vari strati, quello corneo in superficie)

derma (presenza di vasi sanguigni e linfatici)

connettivo sottocutaneo (scarsamente irrorato)

- Azioni sulla

cute: superficiale (es. disinfettanti, filtri

solari) limitata al derma sistemica (es. cerotti a base di

scopolamina, nitroglicerina)

DISTRIBUZIONEDISTRIBUZIONE

fenomeno alla base del trasferimento dei farmaci

dal sangue ai vari compartimenti dell’organismo

il flusso ematico di ciascun compartimento

il volume di ciascun compartimento la capacità del farmaco di passare le

membrane la capacità del farmaco di legarsi alle

proteine plasmatiche l’affinità del farmaco per i diversi

compartimenti

Fattori che influenzano la distribuzione

Valori emodinamici dei vari Valori emodinamici dei vari organiorgani

Organo % Volume corporeo

Flusso plasmatico

(ml/ min)

% gittata cardiaca

Velocita perfusione (ml/ min per ml tessuto)

Polmoni 0.7 2500 100 5

Rene 0.4 650 22 2

Surrene 0.03 12 0.2 0.6

Fegato 2.3 650 27 0.4

Cuore 0.5 100 4 0.3

Cervello 2 350 14 0.25

T. Adiposo 10 100 4 0.01

Ossa 16 125 5 0.01

Muscolo

(a riposo) 42 375 15 0.01

Volume di DistribuzioneVolume di Distribuzione

Farmaco idrosolubile

Farmaco liposolubile

Alla somministrazione

Plasma

Cellule

Plasma

Cellules

All’equilibrio

Cellule

Legame alle proteine

• Soprattutto alle albumine

• Il farmaco legato non attraversa le

membrane

• Equilibrio continuo tra parte libera e

legata

F + P FP

Principali proteine coinvolte:

1. albumina (50% delle proteine plasmatiche, generalmente per farmaci acidi)

2. lipoproteine: e , per i farmaci basici

3. glicoproteine: 1-glicoproteina acida

4. -globuline

Vantaggi: 1. trasportano il farmaco nel sangue

2. fungono da deposito

3. favoriscono il gradiente di concentrazione

Svantaggi: 1. farmaco legato alle proteine (FP) non attivo 2. forte legame con le proteine tende a confinare

i farmaci nel plasma

Conseguenze del legame: - legame di tipo competitivo, si può avere spiazzamento anche da parte di sostanze endogene

- può ritardare la comparsa dell’effetto ma prolungare l’esposizione al farmaco

LEGAME ALLE PROTEINE LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHEPLASMATICHE

albumina

LEGAME CONLEGAME CON

ALBUMINA ALBUMINA (farmaci acidi)(farmaci acidi)

LEGAME CONLEGAME CON

1-21-2, , 1-21-2, , (farmaci basici)(farmaci basici)

Bilirubin, Bile acids, Fatty Acids,Vitamin C, Salicylates, Sulfonamides,Barbiturates, Phenylbutazone,Penicillins, Tetracyclines, Probenecid

Adenisine, Quinacrine, Quinine, Streptomycin, Chloramphenicol, Digitoxin, Ouabain,

Coumarin

Farmaci molto legati..(>90%).

• Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa:

– FANS– warfarin– ceftiofur– doxiciclina– furosemide– chinidina– diazepam– propranololo– …

Farmaci moderatamente legati...

59-90%

– Carbamazepina– fenobarbitale– alprazolam– teofillina– lidocaina– acebutolo– …

Farmaci scarsamente legati...

• <50%

– Ampicillina– etosuccinimide– aminoglicosidi– imipenem– nitrofurantoina– atenololo– trinitrina– …

Fattori che modificano il legame farmaco-proteico

• Ogni modificazione del tasso di proteine plasmatiche:– Insufficienza epatica– Insufficienza renale– Enteropatie– Parassitosi– Ustioni

• Se aumenta la quota libera:– Aumento dell’effetto – Aumento della velocità di eliminazione

FATTORI FISIOLOGICI E PATOLOGICI CHE FATTORI FISIOLOGICI E PATOLOGICI CHE

INFLUENZANO LA DISTRIBUZIONEINFLUENZANO LA DISTRIBUZIONE • Eta’ (varia la % di acqua, di tessuto adiposo e

di massa muscolare)

• Peso corporeo (es. nell’obesità aumenta la quantità di farmaco lipofilo che si deposita)

• Interazioni fra farmaci

Patologie: nefropatie epatopatie permanenza a letto (varia la

perfusione degli organi) tutte quelle patologie che variano

le concentrazioni di albumina

SITI DI ACCUMULO O SITI DI ACCUMULO O SEQUESTRO DEI FARMACI SEQUESTRO DEI FARMACI

Torrente circolatori

o

•proteine plasmatiche•globuli rossi•piastrine•leucociti

Tessutiocchio

tessuto adiposo

orecchio interno

osso

clorochina

Anestetici

Streptomicina

Tetracicline

Barriere Fisiologiche alla Barriere Fisiologiche alla DistribuzioneDistribuzione

CENTRALIEMATOENCEFALICA

EMATOLIQUORALE

PERIFERICHEPLACENTARE

EMATOTESTICOLARE

PERMEABILITÀ CAPILLARE

glia

Lamina basale

Sinusoidi epaticiMilzaMidollo rosso

Muscoli lisci estriatiGlomeruli renali

fenestrae

CervelloMidollo spinale(barriea emato-encefalica)

giunzioneserrata

Non rappresenta un ostacolo assoluto al passaggio degli xenobiotici nel sistema nervoso centrale, ma

fattori anatomici e fisiologici ne riducono la permeabilità:

- le cellule endoteliali dei capillari cerebrali hanno giunzioni serrate e i pori sono virtualmente assenti

- le cellule endoteliali stesse contengono un carrier proteico ATP-dipendente in grado di trasportare alcune sostanze in direzione del sangue

- i capillari del sistema nervoso centrale sono in gran parte avvolti dai processi delle cellule gliali

Barriera ematoencefalica

Barriera PlacentareBarriera Placentare

organo discoidale di origine mista

(fetale/materna) per scambi e nutrizione

dell’embrione e del feto

Placenta:

Filtro molecolare dove sono attivi tutti i

meccanismi di passaggio

Protegge il feto da sostanze nocive presenti nel sangue

materno, ma deve garantire il passaggio di numerose

sostanze (sostanze nutritive, vitamine)

Villi coriali seni sanguigni che contengono i capillari fetali

Strati tissutali che separano il sangue materno dal fetale: sincizio placentare

interstizio villare

Strati di cellule interposti tra la circolazione fetale e quella materna, che variano

con il periodo di gestazione e da una specie all’altra

Farmaci

Liposolubili

Categorie dei farmaci in gravidanza Categoria Caratteristiche Farmaci

largamente impiegati

non sono mai stati evidenziati effetti negativi sul feto

Antibiotici (penicillina, amoxicillina, ampicillina, eritromicina), Acido folico ,Vitamine a basso dosaggio, Ferro, Farmaci per ridurre le contrazioni uterine, Paracetamolo, Farmaci per migliorare la circolazione venosa, Anestetici locali e alcuni Anestetici generali

scarsamente impiegati

non sono stati evidenziati effetti negativi sul feto, ma è preferibile non assumerli perché poco studiati.

Cefalosporine, Farmaci antiulcera, Antidiarroici e Antidepressivi.

con effetti dannosi (o sospetti) sul feto

sono stati evidenziati effetti negativi sul feto

Diuretici, alcuni Antidolorofici, Farmaci attivi sul SNC (ansiolitici, narcotici), alcuni Antibiotici (cloramfenicolo e la rifampicina), Antidiabetici orali

potenzialmente teratogeni

causano una maggiore incidenza di difetti congeniti

Antineoplastici Ormoni androgeni e i progestinici ad azione androgena Antitiroidei Litio carbonato Retinoidi Antiepilettici Warfarina e altri anticoagulanti orali Alcuni antibiotici (tetracicline, streptomicina) Penicillamina

Barriera emato-testicolare

Localizzata tra il lume del capillare interstiziale e il lumedel tubulo seminifero è costituita da endotelio capillare,

lamina basale capillare, endotelio linfatico, cellule mioidi,lamina basale del tubulo seminifero e cellule del Sertoli

BIOTRASFORMAZIONIBIOTRASFORMAZIONI

Il processo di biotrasformazione dei farmaci è noto anche come

metabolismo dei farmaci

Il metabolismo ha lo scopo di trasformare i farmaci e le sostanze estranee in composti più

polari e più idrosolubili, aumentandone l’escrezione

Ogni FARMACO può dare origine a più METABOLITI

Biotrasformazione

Metaboliti Attivi dotati di spettro farmacologico uguale a quello del

composto d’origine

Metaboliti Attivi dotati di spettro farmacologico diverso da quello del

composto di origine

Metaboliti Inattivi

Metaboliti Tossici

Sostanza Metabolita Eff etto Fenitoina Epossido Teratogenesi Paracetamolo Chinonimina Necrosi cellulare epatica Penicillina Acido penicilloico,

acido penicillenico Ipersensibilità

Alotano Radicale Libero Necrosi cellulare epatica Isoniazide Acetilidrazina idrossilata Necrosi cellulare epatica Doxorubicina Radicale anionico

superossido Necrosi cellulare miocardica

Esempi di metaboliti tossici

Dove avvengono le reazioni di Biotrasformazione ?

Sede principale il fegato

Altri tessuti

METABOLISMO

ELIMINAZIONE

Principio attivo

Reazioni di fase IOSSIDAZIONERIDUZIONE

IDROLISI

Metaboliti di fase I-OH

-COOH-NH2-SH

Reazioni di fase IICONIUGAZIONE

Metaboliti coniugati

Reazione di Fase I: ossidazioneReazione di Fase I: ossidazione

P-450

redu

ttas

i

RH R-OH

H2OO2

NADPH NADPH- citocromo P- 450 reduttasi citocromo P-450

RH+ O2 + FC ROH +H2O

Sistema delle mono-ossigenasi a funzione mista.RH (farmaco); FC (fosfatidilcolina)

Il citocromo P-450

Reazione di Fase I: ossidazioneReazione di Fase I: ossidazione

reduttasi

a) OSSIDAZIONE: - ossidazione di catene laterali

- idrossilazione di anelli aromatici

- idrossilazione di catene alifatiche

- idrossilazione azoto

- N-ossidazione

- N-dealchilazione

- deaminazione

- S-ossidazione

b) RIDUZIONE: - di gruppi nitrici

- di azogruppi

- di aldeidi, chetoni

c) IDROLISI: - esteri

- amidi

- glicosidi

Esempio di reazioni di ossidazioneEsempio di reazioni di ossidazione

Forma ossidata

Esempio di reazioni di riduzioneEsempio di reazioni di riduzione

Fase II:Fase II: Reazioni di coniugazione Reazioni di coniugazione

1. GLICURONOCONIUGAZIONE2. SOLFOCONIUGAZIONE3. ACILAZIONE (in particolare acetilazione

di amine primarie)4. Coniugazione con glutatione5. Coniugazione con aminoacidi (glicina,

glutamina, cisteina)

Metabolismo dell’acido Acetilsalicilico

Metabolismo del ParacetamoloMetabolismo del Paracetamolo

In parte è biotrasformato in un metabolica tossico, il parabenzochinone Somministrato a

dosi terapeutiche il metabolica tossico è coniugato con il

glutatione ed eliminato

Dosi elevate causano

epatotossicità

Il citocromo P450 è una famiglia di enzimiIl citocromo P450 è una famiglia di enzimi

P4503AP4503A4

P4502D6P4502D6

Biotrasformazioni extraepaticheBiotrasformazioni extraepatiche

CYP Tessuto 1A1 Polmone, rene, tratto G.I ., placenta, pelle, linfociti 1B1 Pelle, rene, mammella, prostata, utero, feto 2A6 Polmone, membrana nasale 2B6 Polmone, rene, tratto G.I . 2C Polmone, laringe, mucosa intestino tenue 2D6 Tratto G.I . 2E1 Polmone, placenta 2F1 Polmone, placenta 2J 2 Cuore 3A Polmone, rene, placenta, utero, feto, tratto G.I . 4B1 Polmone, placenta, 4A11 Rene

Effetto di primo passaggioEffetto di primo passaggio

Dopo somministrazione orale alcuni farmaci sono assorbiti e trasportati

attraverso il sistema portale al fegato qui possono subire una notevole

metabolizzazione.

L’effetto di primo passaggio può limitare così notevolmente la biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale da

costringere ad impiegare altre vie di somministrazione.

Fattori che influenzano il Fattori che influenzano il metabolismometabolismo

età:

- feto (sistema enzimatico incompleto)

- neonato (scarsa glicuronoconiugazione)

- adulto

- anziano (riduzione capacità metabolica)

sesso

stato di nutrizione

patologie

specie

razza (farmacogenetica)

esposizione ad agenti inquinanti


1) induttori tipo fenobarbitale:

- esempi: acido folico, etanolo, carbamazepina

- aumento peso del fegato

- aumento area reticolo endoplasmatico liscio

- aumentati livelli di citocromo P-450 e NADPH-cit.P-450 reduttasi

- aumentata secrezione acidi biliari e bilirubina

- aumentato flusso sanguigno epatico

- insorgenza effetto: 8-12 h

- durata effetto max: 3-4 giorni

2) induttori tipo 3-metilcolantrene (idrocarburi policiclici aromatici):

- esempi: insetticidi clorurati,

fumo di sigaretta

- scarsi effetti epatici

- ridotta induzione attività microsomiale

- scarsa specificità substrato

- insorgenza effetto: 3-6 h

- durata effetto max: 24 h

Induzione farmaco-metabolicaInduzione farmaco-metabolicaUna caratteristica degli enzimi epatici è che la loro sintesi e

attività possono aumentare in seguito a somministrazione

ripetuta di sostanze come farmaci, pesticidi, sostanze chimiche di origine industriale e alimenti

(etanolo).

L’induzione farmaco-metabolica si traduce in una accelerazione del metabolismo e in una riduzione

dell’azione farmacologica non solo della sostanza induttrice, ma anche di farmaci

somministrati contemporaneamente all’induttore

Sito di legame ad alta affinità

Traslocatore nucleare

Geni che codificano per gli enzimi delle biotrasformazioni

InibizioneInibizione

MECCANISMI: - distruzione enzimi preesistenti

- inibizione sintesi di enzimi

- complessazione o inattivazione enzimi

- modificazione allosterica della struttura enzimatica

CARATTERISTICHE - competizione per il sito attivo

dell’enzima

a) selettività

b) reversibilità competitiva non competitiva

c) irreversibilità

Farmaci InduttoriFarmaci Induttori

(cronico)

Farmaci InibitoriFarmaci Inibitori

ELIMINAZIONEELIMINAZIONE

L’eliminazione di un farmaco avviene per

escrezione del farmaco

immodificato o dei suoi metaboliti

VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI

RENALEEPATICA

POLMONAREINTESTINALECUTANEASALIVARELACRIMALECON IL LATTE

PRINCIPALI

SECONDARIE

Il NefroneIl NefroneStruttura dei segmenti tubulariStruttura dei segmenti tubulari

Tubulo contorto prossimale

Ansa discendente o di Henle (segmento sottile)

Ansa ascendente o di Henle (segmento sottile e spesso)

Capsula glomerulare o di Bowman

Dotto collettore midollare

Dotto collettore corticale

Tubulo contorto distale

Eliminazione RenaleEliminazione Renale

Effetti della funzione renale sulla eliminazione urinaria dei farmaci

ELIMINAZIONE PER VIA RENALE

1) I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazionisimili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipendesoprattutto dal volume delle urine

2) I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazionisuperiori a quelle presenti nel plasma , quindi la loro escrezionedipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal volume delle urine

3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanzepolari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché soggetti a meccanismi di secrezione attiva

4) I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono escreti in maniera pH dipendente

Eliminazione renale: Eliminazione renale:

filtrazione glomerularefiltrazione glomerulare

Il 20% circa della componente acquosa del sangue viene filtrato a livello glomerulare.

I capillari glomerulari sono caratterizzati da una permeabilità particolarmente elevata.

Con l’acqua sono filtrate a livello glomerulare sostanze con PM fino a diverse migliaia di Dalton (PM < albumina).

Le proteine plasmatiche NON vengono filtrate. I farmaci liberi o i metaboliti con basso PM vengono

quindi eliminati per filtrazione glomerulare. La quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche

NON PUO’ essere eliminata con questo meccanismo.

Riassorbimento

Attivo Composti endogeni(vitamine, zuccheri, aminoacidi)

Passivo Farmaci

Secrezione (meccanismo attivo)

Farmaci anionici(penicillina/probenecid)

Farmaci coniugati

Fattori che influenzano Fattori che influenzano

l’eliminazionel’eliminazione - età - concentrazione plasmatica farmaco - liposolubilità

- legame proteine

- pH urina (4,5-6,2)

- patologie

- flusso urinario

- interazione fra farmaci

Influenza del pH delle urine Influenza del pH delle urine sull’eliminazione della metanfetaminasull’eliminazione della metanfetamina

Escrezione EpaticaEscrezione Epatica

Il fegato svolge due funzioni principali sui farmaci: metabolismo ed escrezione

Alcuni metaboliti sono escreti attivamente nella bile

Escrezione epaticaEscrezione epatica

L’escrezione dei farmaci nella bile è influenzata da due caratteristiche fisiche: la polarità e il PM

La presenza di un gruppo polare aumenta l’escrezione

Solo composti con PM > 300-500 vengono escreti nella bile

Nella secrezione biliare sono coinvolti 4 sistemi di trasporto attivo: anioni, cationi, acidi biliari e

sostanze neutre. L’escrezione biliare ha particolare importanza per i

farmaci somministrati per os (effetto di primo passaggio o eliminazione presistemica).

Escrezione biliare

4 sistemi di trasporto attivoAcidiBasiSostanze neutreMetalli

Composti polariP.M. < 250 eliminazione renaleP.M. > 500 eliminazione biliare

Fattori che influenzano Fattori che influenzano l’eliminazionel’eliminazione biliare biliare

- peso molecolare

- polarità

- coniugazione con acido glicuronico

- età

- specie - legame proteine

- induzione metabolica

- patologie

- competizione nella secrezione attiva

- interazione fra farmaci

- circolo enteroepatico

VIE SECONDARIE VIE SECONDARIE

D’ELIMINAZIONED’ELIMINAZIONE

- Polmonare per farmaci gassosi o volatili, passaggio per diffusione passiva

- Salivare pH: 6,2; soprattutto per farmaci basici

- Cutanea attraverso sudore, sebo, capelli, peli, cellule epidermiche

- Latte importante per i possibili effetti sul lattante

- Lacrime irrilevante quantitativamente

Escrezione salivare

Bassa percentuale di proteine

Farmaco prevalentemente non legato

Il rapporto tra la misura contemporanea di farmaco totale nel plasma e nella saliva fornisce una buona indicazione della percentuale di farmaco libero nel plasma

pH saliva 6,0 - 6.5

Scopo finale...UNA TERAPIA

INDIVIDUALIZZATA E RAZIONALE

Dr. Lucia Micheli

Dipartimento di Farmacologia “Giorgio Segre”

Via delle Scotte 6 –53100 SIENA

E-mail- [email protected]

Università degli Studi di Siena Facoltà di Medicina e Chirurgia FARMACOLOGIA Dr. Lucia Micheli...

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