Università degli studi di Pisa

Fondamenti di Immunologia e e Reumatologia

Dott.ssa Marta MoscaRicercatore in Reumatologia

Dipartimento di Medicina Interna

Argomenti• Epidemiologia delle malattie reumatiche, il peso sociale delle

malattie reumatiche• Il sistema immunitario

• Malattie autoimmuni sistemiche:– lupus eritematoso sistemico,

– sindrome di Sjögren, – sclerodermia,

– sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, – miopatie infiammatorie idiopatiche,

– vasculiti sistemiche

• Artrite reumatoide• Osteoartrosi• Osteoporosi• Fibromialgia

• Polimialgia reumatica• Le immunodeficienze

Epidemiologia delle malattie reumatiche

Cosa sono le malattie reumatiche?

• Condizioni morbose che determinano disturbi a carico dell’apparato locomotore e in generale dei tessuti connettivi di tutto l’organismo.

• La reumatologia è la branca che studia tali condizioni.

La classificazione delle malattie reumatiche

Reumatismi infiammatori1. Artrite reumatoide e varianti,

Spondiloartriti e artriti sieronegative

2. Cronici dell’infanzia3. Transitori o ricorrenti

Osteoartrosi e altre forme degenerative

1. Osteoartrosi primaria2. Osteoartrosi secondaria

3. Degenerazione disco intervertebrale4. Artropatia iperostosante dismetabolica

5. Artropatia acromegalica6. Condromalacia della rotula

Artriti da agenti infettivi1. Artriti infettive2. Artriti reattive

Connettiviti1. Lupus eritematoso

2. Sclerodermia3. Polimiosite/dermatomiosite

4. Sindrome di Sjögren5. Fascite diffusa

6. Sindromi overlap7. Vasculiti

8. Polimialgia reumatica9. Panniculite ricorrente

10. Policondrite ricorrente

Artropatie da alterazioni metaboliche

1. Artriti da microcristalli2. Artropatie da deposito

Sindromi neurologiche e neurovascolari

1. Neuropatie da compressione2. Sindromi algodistrofiche

3. Artropatie neurogeneMalattie dell’osso1. Osteoporosi

2. Osteomalacia3. Malattia di Paget

4. Osteite condensante di ileo/ pube5. Osteonecrosi asettiche

6. Osteiti infettive e tossiche

Neoplasie e sindromi paraneoplastiche1. Neoplasie delle articolazioni

2. Sinovite villonodulare3. Sindromi paraneoplastiche

• Malattie infiammatorie e malattie non infiammatorie, es artrite reumatoide e artrosi

• Malattie:

– Autoimmunitarie, es LES

– Degenerative, es osteoartrosi

– Infettive, es artriti settiche

– Metaboliche, es gotta

Epidemiologia

Malattia Età (anni) M:F Artriti giovanili infanzia 1:3 Connettiviti

- LES

- Sjögren

- Sclerodermia

- Poli-dermatomiosite

20-40 30-50 30-50 10-50

1:9 1:9 1:5 3:1

Spondilite anchilosante 15-35 9:1 Fibromialgia 20-60 1:8 Artrite psoriasica 30-40 1:1 Artrite reumatoide 40-60 1:4 Polimialgia reumatica > 50 1:2 Osteoporosi > 50 donne

> 60 uomini F> M

Osteoartrosi > 65 1:2

Età di insorgenza delle principali malattie reumatiche

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 e oltre

Artriti giovanili

Connettiviti

Spondilite anchilosante

Fibromialgia

Artrite psoriasica

Artrite reumatoide

Osteoartrosi

Osteoporosi

Polimialgia reumatica

Gotta

Età

Prevalenza malattie reumatiche

(espresso come n° casi/100,000 abitanti)

Osteoartrosi 20,000

Artrite reumatoide 300-2000

Artrite psoriasica 100

Spondilite anchilosante 100-200

Sjogren 300-1500

LES 20.3

Sclerodermia 19-75

Polimiosite-dermatomiosite

4

Caratteristiche cliniche comuni

• Malattie croniche

• Andamento che alterna riacutizzazioni e remissioni

• Potenzialmente invalidanti

• Possibile impegno multiviscerale

• Valutazioni ambulatoriali regolari

• Necessità di terapie croniche

La Reumatologia…..

• Branca molto eterogenea

• Include malattie ad eziologia e patogenesi estremamente differente

• Pazienti di ogni fascia di età e sesso

• Alcune malattie reumatiche sono molto frequenti (osteoartrosi, osteoporosi, fibromialgia, artrite reumatoide)

Approccio al paziente reumatico

La valutazione del malato reumatico

• Valutazione della attività di malattia

• Valutazione del danno prodotto dalla malattia

• Valutazione della qualità di vita:Valutazione della qualità di vita:

– health assessment questionnairehealth assessment questionnaire

– SF36SF36

– altro…..altro…..

Il dolore in reumatologia

• Il dolore cronico è una fonte principale di stress

• Il controllo del dolore è centrale per il benessere psicologico del paziente e per limitare la sua invalidità

• Nel tempo il dolore causa intolleranza, irritabilità, demoralizzazione, perdita di concentrazione

Circolo vizioso in cui il dolore causa inattività e depressione che a loro volta aumentano il dolore

Tipo di dolore Infiammatorio Meccanico Fibrositico Nevralgico Osteoporotico

Sede Articolare Articolare Extra-articolare Territorio di un nervo

Vertebrale

Costanza nella sede Fisso Fisso Migrante Fisso Fisso

Costanza nel tempo Persistente Persistente Incostante Persistente Persistente

Massima intensità Mattutina Serale Variabile mattutina

Variabile Serale

Carattere Tensivo Gravativo Trafittivo Trafittivo Gravativo

Dolore notturno Presente In fase avanzata

Presente In fase iniziale

In fase avanzata

Effetto del movimento Si accentua Compare Variabile Si accentua Si accentua

Effetto del riposo Persiste Scompare Talora aumenta Secondo postura

Talora si attenua

Effetto calore locale Variabile Si attenua Si attenua Modesto Modesto

Effetto freddo locale Si attenua Si accentua Si accentua Modesto Modesto

Effetto meteorologico Modesto Evidente Molto evidente Modesto Modesto

Dolorabilità pressione Articolare Articolare Punti trigger Decorso nervoso

Vertebrale

Manovre per accentuarlo Mobilizzazione articolare

Mobilizzazione articolare

mobilizzazione brusca arti

Compressione indiretta nervo

Percussione corpi vertebrali

obiettività Articolare infiammatoria

Articolare artrosica

Assente Assente Vertebrale, cifosi

Dolore articolare, infiammazione di una articolazione (oltre 100 malattie

specifiche)

Artrite reumatoide

Artrosi

Spondilite anchilosante

Gotta

Lupus eritematoso sistemico

Sclerodermia

Artrite reumatoide giovanile

Sindrome di

Sjögren

Gestione psicosociale delle malattie reumatiche

• Una assistenza completa al paziente richiede che il medico sia attento alle necessità psicologiche del paziente stesso

• Il danno psicologico fa parte di molte malattie croniche

• E’ quindi importante che il medico sia capace di aiutare il paziente a superare anche tali problemi

• Nella gran parte delle malattie reumatiche, tra medico e paziente si sviluppa una relazione che dura tutta la vita nella quale gli aspetti del normale vivere quotidiano e le fasi della malattia si intersecano in modo complesso

Il peso sociale delle malattie reumatiche

Impatto sociale

• La artrite e le malattie muscolo-scheletriche sono più frequenti e sono causa di disabilità molto più delle malattie cardiache o del cancro

• Malattie CRONICHE!!!

Malattie croniche che causano invalidità

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Ictus

Sordità o riduzione dell’udito

Cecità o riduzione della vista

Diabete

Rigidità o deformità di un arto

Ipertensione

Malattie polmonari

Malattie cardiache

Malattie della colonna

Malattie reumatiche

Percentuale delle disabilità

Source: MMWR, 1994

Il sistema immunitario

Definizione

Complesso sistema di cellule e molecole

che collaborano strettamente fra di loro

con lo scopo di difendere l’organismo

contro agenti esterni

Risposta immunitaria

Reazione a sostanze estranee

all’organismo (microbi, trapianti,

proteine ambientali),

indipendentemente dal significato

fisiologico o patologico della stessa.

I tipi di risposta immunitaria

•Immunità naturale: è presente dalla nascita e include elementi non specifici (barriere fisiche, enzimi, macrofagi), non è specifica e non ha memoria.

•Immunità acquisita: le sue caratteristiche principali sono la specificità e la memoria.

Risposta immunitaria acquisita (specifica)

• Si tratta di una risposta immunologica in cui le cellule responsabili sono in grado di riconoscere l’agente penetrato nell’organismo come estraneo e di reagire contro di esso

• Viene mantenuto un “ricordo” di tale reazione che facilita l’eliminazione dell’agente estraneo in successivi incontri

• L’agente estraneo viene definito ANTIGENE

Le cellule della rispostaimmune acquisita

•Cellule presentanti l’antigene

(APC)

•Linfociti T (thymus derived)

•Linfociti B (bone marrow derived)

I tipi di risposta immune acquisita

•Risposta umorale:– mediata dagli anticorpi

– le cellule di questo tipo di immunità sono i linfociti B

– difesa principale contro microbi extracellulari e tossine

•Risposta cellulo-mediata:– le cellule di questo tipo di immunità sono i linfociti T

– difesa principale contro microbi intracellulari (ex virus)

Gli anticorpi

• Gli anticorpi o immunoglobuline sono delle proteine presenti nel siero

• La maggior parte degli anticorpi sono presenti nella frazione delle gamma-globuline del siero

• Si legano in modo specifico all’antigene che ne ha causato la produzione

• Gli anticorpi sono secreti dai linfociti B

• Gli anticorpi possono essere di diverse classi: IgG, IgA, IgM, IgE, IgD

Fasi della risposta immune

•Fase del riconoscimento: legame dell’antigene a recettori specifici.

•Fase di attivazione: in risposta all’antigene i linfociti proliferano e si differenziano (in cellule effettrici o memoria).

•Fase effettrice: eliminazione dell’antigene.

La risposta immune acquisita

CD4+ T-cell

CD4+ T cell attivata

Attivazione

APC

ANTIGENE

ICAM-1 LFA- 1

TCR-CD3 complex

CD28B7-1/B7-2

Antigene + Class II MHC

CD2LFA-3

IL-2IFN-

B-cell

CD40L CD40

Plasmacellule

CD8/CD4T cells

Macrofago

T-cells

Attivazione e proliferazione

Macrofagi attivati

IL-2R

(IL-1)

Anticorpi

TNF alfaIL-6IL-1

I tessuti linfoidi

•Tessuti linfoidi primari: – rappresentano le sedi in cui i linfociti vanno

incontro a maturazione

– midollo osseo e timo

•Tessuti linfoidi periferici:– sedi in cui vengono iniziate e si sviluppano le

risposte dei linfociti agli antigeni

– linfonodi, milza, tessuti linfoidi associati alle mucose, sistema immunitario cutaneo

Cosa è la autoimmunità?

• Sviluppo di una risposta immunitaria nei confronti dei propri antigeni (il cosiddetto “self”)

• Nel 1900 Paul Erlich descrisse tale condizione come “horror autotoxicus” proprio per indicare le reazioni immunitarie dannose rivolte contro il self

• Si distinguono due tipi di malattie autoimmuni

– malattie organo-specifiche: ex tiroidite autoimmune, vitiligine, psoriasi….

– malattie sistemiche: connettiviti….

Cosa sono gli autoauto-anticorpi?

• Immunoglobuline

• Sono rivolti contro antigeni “propri” (SELF)

• Possono essere “organo-specifici” (per esempio gli anticorpi rivolti contro antigeni della tiroide) o “non organo-specifici” (per esempio gli anticorpi anti-nucleo)

Gli autoanticorpiSignificato clinico

• Valore diagnostico: anticorpi marker

• Valore clinico/prognostico: correlazione fra anticorpi di determinate specificità e

danno d’organo o attività di malattia

Autoanticorpi più comunemente ricercati nelle malattie autoimmuni sistemiche:

• Anticorpi antinucleo, anticorpi anti-dsDNA, anticorpi anti-ENA

• Anticorpi anti-fosfolipidi

• Fattore reumatoide

Gli anticorpi anti-nucleo

Anticorpi antinucleoDefinizione

• Anticorpi non-organo specifici rivolti contro antigeni “self”

• Antigeni a sede nucleare, nucleolare e citoplasmatica

• Tali antigeni sono:– Intracellulari, normalmente inaccessibili– Filogeneticamente conservati– Implicati in importanti funzioni cellulari (sintesi

proteica, polimerizzazione di acidi nucleici, varie funzioni di trasporto)

Anticorpi antinucleoClassificazione

• Anticorpi diretti contro l’acido dessossiribonucleoproteico (DNA)

• Anticorpi diretti contro proteine associate al DNA

• Anticorpi diretti contro proteine associate all’acido ribonucleoproteico (RNA), a localizzazione non esclusivamente nucleare ma anche nucleolare o citoplasmatica

Anticorpi antinucleoClassificazione degli autoantigeni

Antigene Associazione clinica

Acidi nucleici (nucleo) ssDNAdsDNA

LES, mal. infettiveLES

Proteine associate al DNA (nucleo)

IstoniTopoisomerasi I (Scl70)proteine centromeriche KUPCNA

LES, LES da farmaciSclerodermiaSclerodermiaLES, sclerodermia, miositeLES

Proteine associate all’RNA

Nucleari•Sm•RNP

LESLES, MCTD

Nucleolari•U3RNP•PM/Scl•RNA polimerasi 1

SclerodermiaSclerodermiaSclerodermia

CitoplasmaticheRo/SSALa/SSBJo1

Sjogren, LESSjogren, LESPM

Anticorpi diretti contro il DNA

• Anti-ssDNA– Riconoscono le singole basi puriniche e pirimidiniche

– Presenti nel Lupus Eritematoso Sistemico (LES) attivo e nel LES indotto da farmaci, ma anche in corso di epatiti autoimmuni e di malattie infettive.

– Scarsa utilità clinica.

• Anti-dsDNA– Riconoscono la sequenza delle basi puriniche e

pirimidiniche o lo scheletro del ribosio-fosfato

– Marcatori specifici del LES

Anticorpi diretti contro proteine associate al DNA

• Anti-istoni– Componenti proteiche dei nucleosomi.– 95% dei casi di LES da farmaci, anche in altre malattie

autoimmuni.

• Anti-Topoisomerasi I– Regione C terminale della DNA-Topoisomerasi I – Specifici per la Sclerodermia, nella forma sistemica diffusa

• Anti-centromero (ACA)– Antigeni centromerici– Associati alla Sclerodermia, nella variante sistemica limitata

• Anti-Ku– Eterodimero associato alla cromatina– Associati a sindrome overlap Sclerodermia-Polimiosite, LES,

connettivite mista (MCTD)

• Anti-PCNA– Proteina nucleare coinvolta nella proliferazione cellulare– Associato al LES (2-3% dei pazienti)

Anticorpi diretti contro proteine associate all’RNA

• Anti-Sm e snRNP– Autoanticorpi diretti contro “small nuclear ribonucleoproteins”,

costituite da RNA complessato con proteine di vario peso molecolare.

• Anti-Ro/SSA e La/SSB.– Hanno come target due distinte ribonucleoproteine. L’antigene

Ro è costituito da una proteina di 60 kD o da una di 52 kD associata a RNA a basso peso molecolare. L’antigene La è una ribonucleoproteina con peso molecolare di 48 kD.

• Anticorpi anti-proteina P ribosomiale.

– Hanno come target le proteine ribosomiali PO, P1, P2

• Anti- aminoacil-tRNA sintetasi – enzimi che catalizzano il legame di ciascun aminoacido con il

rispettivo tRNA (anti-Jo1, PL7,PL12, OJ, EJ)

Anticorpi anti-ENA

• La maggior parte degli anticorpi del secondo e terzo gruppo sono detti anti-ENA (Extractable Nuclear Antigens) che riconoscono antigeni nucleari facilmente estraibili in tampone salino fosfato

• Gli anticorpi anti-ENA più frequenti sono:

LES, correlati con manifestazioni neuropsichiatriche, impegno epatico e renale.

specifici per polimiosite/dermatomiosite

Sia nei pazienti con SS che in quelli con LES sono presenti con frequenza inferiore rispetto agli anticorpi anti SSA/Ro. Associazione con Lupus neonatale

60%-90% nella sindrome di Sjogren; 30% dei pazienti con LES. Lupus cutaneo subacuto. Lupus neonatale

ad alto titolo costituiscono criterio diagnostico per la diagnosi di connettivite mista

marker di LES; presenti nel 15-30% dei pazienti

Anti-proteina P ribosomiale

Anti-Jo-1

Anti-SSB/La

Anti-SSA/Ro

Anti-U1RNP

Anti-Sm

Anticorpi anti-ENA: specificità rare

Anti-PM-Scl: Miosite

Anti-U3-RNP (fibrillarina): Sclerodermia (5% dei pazienti)

Anti-RNA polimerasi I e III

Sclerodermia (20%)

Anti-proteina P ribosomiale

LES, impegno neurologico

Anti-PCNA LES in fase attiva

Gli anticorpi anti-fosfolipidi

Anticorpi anti-fosfolipidi

• Gli anticorpi anti-fosfolipidi più comuni sono detti anti-cardiolipina e Lupus anticoagulant (LAC)

• Tali anticorpi sono rivolti principalmente contro proteine che si legano ai fosfolipidi presenti nelle membrane delle cellule

• Il legame tra gli anticorpi e le proteine interferisce con la normale funzione delle proteine stesse e causa un aumentata incidenza di trombosi arteriose e/o venose e di problemi ostetrici

Il fattore reumatoide

Fattori reumatoidi

• Autoanticorpi diretti contro determinanti antigenici localizzati sul frammento Fc delle IgG umane

• I fattori reumatoidi appartengono principalmente alla classe immunoglobulinica IgM, possono appartenere anche alle classi IgG, IgA, IgE

• Fattori reumatoidi sono rilevabili nel 1-2% della popolazione sana

• I FR sono presenti nelle connettiviti sistemiche, nelle infezioni acute e croniche, nelle neoplasie maligne

• Tuttavia nella AR sono presenti ad alti livelli, e sono presenti in

frequenza maggiore