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Università degli Studi di Catania – Facoltà di Medicina e Chirurgia – A.A. 2010/11 – Canale C


I cromosomi sono dei corpuscoli cheappaiono nel nucleo di una cellulaeucariota durante la mitosi o lameiosi. Portano su di sé l'informazionegenica, cioè i caratteri ereditari.

In greco "chroma" significa "colore" e"soma" significa "corpo": i cromosomisono infatti colorati da sostanzeapposite e sono visibili al microscopio.

La doppia elica del DNA siavvolge attorno a degliottameri istonici tramitelegami idrogeno, andando aformare dei complessichiamati nucleosomi. Questisi spiralizzano per formare icromosomi.


Si definisce genoma (o patrimoniogenetico) il corredo di cromosomicontenuti in ogni cellula di unorganismo.

Il genoma umano contiene 23coppie di cromosomi di cui 22coppie di autosomi ed una coppiacostituita dai cromosomi sessualiXX (donna) o XY (uomo).Esso contiene circa 3,2 miliardi dipaia di basi di DNA contenentiall'incirca 20,000–25,000 geni.

Ogni cromosoma presente in ognicoppia contiene sia sequenzecodificanti (esoni) che noncodificanti (introni).


Y

X

I cromosomi sessuali sono dettieterosomi. La loro funzione è legata alladeterminazione del sesso di un individuo.Il nome eterosoma indica che i duemembri della coppia hanno una diversadimensione a differenza degli autosomi chesono invece indistinguibili.I cromosomi sessuali sono indicati come Xe Y. Il sesso femminile è determinato dauna coppia del tipo XX, quello maschile daXY. La differenza principale con gliautosomi è che gli eterosomi noncontengono gli stessi geni. Essi porterannociascuno geni specifici, chedetermineranno i cosiddetti caratterilegati al sesso. Le uniche porzioni ugualidei due cromosomi sessuali sono presentinelle regioni telomeriche definite ancheregioni pseudoautosomiche.


Il cromosoma X conta quasi 155milioni di bp e rappresenta circa il5% del DNA nelle cellule dellafemmina e il 2,5% nelle cellule delmaschio. L’identificazione dei genipresenti sul cromosoma X è tuttora incorso. Ne sono stati individuati giàoltre 1100, ma si stima che possanoessere circa 1200 geni.Il cromosoma X è un cromosomasub-centrico di media grandezza.Venne denominato X proprio per la(sub)centralità del centromero, incontrapposizione all’Y che è uncromosoma acrocentrico.

Si stima che circa il 10% dei geni delcromosoma X sono associati allafamiglia genica dei “CT”, cosìchiamati perché le proteinecodificate sono state rintracciate sianelle cellule tumorali (pazienti conCancro) sia nei Testicoli (anche neisoggetti sani). I geni di questafamiglia presenti sull’Xcostituiscono il 90% dell’interafamiglia nel genoma umano.È stato teorizzato che il cromosoma X derivi, almeno parzialmente, da cromosomi autosomici di altri mammiferi.



Precocemente, nello sviluppo dell’embrione femmina (allo stadio di circa 1000cellule), uno dei due cromosomi viene inattivato attraverso iper-metilazionepermanentemente in maniera del tutto casuale in tutte le cellule somatiche(non quelle germinali). Questo fenomeno è chiamato inattivazione dell’ X oLyonizzazione (dalla scopritrice Mary Lyon); il cromosoma X messo a tacereall’interno del nucleo forma un condensato di eterocromatina detto corpo diBarr.

CORPO DI BARR

Una mutazione cromosomica è un’alterazione stabile di una sequenza nucleotidica del DNA dovuta al caso o a fenomeni di ricombinazione genica. Esistono diversi tipi di mutazione:

•Sullo stesso cromosoma:

DelezioneDuplicazioneInversione

• Su cromosomi differenti:

InserzioneTranslocazione


Se le mutazioni avvengono in unacellula somatica queste, assiemeai relativi effetti, saranno presentiin tutte le cellule da essa derivateper mitosi; alcune di questemutazioni possono rendere lecellule maligne e provocareneoplasie, e sono responsabili dialcune malformazioni congenite.Se le mutazioni sono presenti nellecellule delle linee germinali o neigameti sono ereditate dallegenerazioni successive e possonoprovocare malattie geneticheereditarie.


Molte malattie genetiche sono causate da mutazioni sul cromosoma X. Tali malattie ricorrono più frequentemente nei maschi in quanto essi possedendo un solo X esprimono come dominante qualsiasi carattere (anche recessivo) presente sul cromosoma. Le femmine, invece, per esprimere questi caratteri recessivi devono aver ricevuto l’allele mutato da entrambi i genitori. Un allele mutato, in stato di eterozigosi, può essere trasmesso dalla madre ai figli (maschi e femmine) e dal padre alle figlie femmine; la trasmissione non è invece possibile dal padre al figlio maschio, dato che questi riceve solo l’Y dal padre.


E’ una malattia genetica umana causatadalla mutazione del gene FMR1 sulcromosoma X, mutazione presente in unmaschio su 4000 e in una femmina su6000. Normalmente il gene FMR1contiene tra 6 e 53 ripetizioni del codoneCGG (ripetizioni di trinucleotidi). Negliindividui affetti dalla sindrome dell'Xfragile, l'allele FMR1 ha più di 230ripetizioni di questo codone. Questogrado di espansione provoca lametilazione delle citosine nel promotoredel gene FMR1, con conseguentesilenziamento dell'espressione del geneFMR1. La metilazione del locus FMR1, che èsituato nella banda cromosomica Xq27.3,provoca in quel punto la costrizione e lafragilità del cromosoma X.


Xq27.3


Ritardo mentale di grado variabile da severo a moderato;volto allungato;grandi orecchie;Macrorchidismo;movimenti stereotipati; sviluppo sociale atipico;

Non esiste ancora una cura per lasindrome. Al momento, la sindromepuò essere trattata attraverso unaterapia del comportamento,un'educazione speciale, e quandonecessario, con un trattamento delleanomalie fisiche.

L’emofilia è una malattia ereditaria recessiva causata dalla mancanza di sostanze proteiche normalmente presenti nel sangue che provoca un’imperfetta coagulazione del sangue.

EMOFILIA


Cenni storici

L'albero genealogico più famoso in cui compaiono casi di emofilia è quello della regina Vittoria (1819-1901) Il "male regale" si diffuse poi tra le famiglie regnanti europee in seguito ai matrimoni dei discendenti della regina Vittoria portando gravi conseguenze per i monarchi di Germania, Russia e Spagna.


Quante forme di emofilia si conoscono?

Essenzialmente si conoscono tre tipi di emofilia:

EMOFILIA A

La mutazione del gene F8C causa deficienza o disfunzione del fattore VIII della coagulazione. La mutazione più comune è un’inversione che taglia l’estremità carbossiterminale del fattore VIII.

EMOFILIA B

La mutazione del gene F9 causa deficienza o disfunzione del fattore IX della coagulazione. Sono state identificate molte mutazioni diverse nel gene F9 ma non è stata individuata una mutazione più comune.


EMOFILIA C

Termine improprio, con cui si indica una patologia caratterizzata da carenza nella sintesi del fattore XI. In questo caso la trasmissione ereditaria è di tipo autosomico, perciò possono risultare malati gli individui di entrambi i sessi.

Trasmissione ed ereditarietà

Padre sano e madre portatrice.

I figli maschi hanno il 50% diprobabilità di essere emofilici(ricevono il cromosoma Y dalpadre ed il cromosoma Xnormale o quello affetto dallamadre); le figlie avranno il50% di probabilità di essereportatrici, poiché ricevonosempre il cromosoma X delpadre ed il cromosomanormale o quello emofilicodalla madre.

Padre emofilico e madresana.

Ad ogni concepimento imaschi saranno sempre sani(ricevono il cromosoma Ydal padre ed un cromosomaX normale dalla madre); lefiglie saranno sempreportatrici (ricevono sempreun cromosoma X normaledalla madre e l'altrocromosoma X, emofilico, dalpadre).

Sintomatologia

Il principale sintomo dell’emofilia è il sanguinamento.Sia per emorragie spontanee sia in reazioni a traumi di varia natura ed entitàNaturalmente la gravità della sintomatologia è direttamente proporzionale alla gravità della patologia da cui il soggetto è affetto.

Diagnosi

Gli esami che possono essere effettuati sono:

Normale tempo di protrombina;

Normale tempo di sanguinamento;

Normale livello di fibrinogeno;

Per il tipo A si fa anche l’esame sul livello sierico del fattore VIII; Per il tipo B l’esame è sui livelli sierici del fattore IX.

Evoluzione della patologia

Le persone affette da emofilia severa o grave corrono i maggiori rischi:

Sono a rischio di sanguinamento dopo interventi chirurgici Possono avere emorragie interne a seguito di piccoli traumi

Le persone affette da emofilia moderata:

Rischiano l’emorragia dopo operazioni Le emorragie spontanee sono meno frequenti che nei soggetti affetti da

emorragia più grave

Le persone affette da emofilia lieve spesso riscontrano la malattia solo in età adulta, dopo l'insorgenza di emorragie a seguito di traumi o interventi chirurgici o dopo aver effettuato casualmente specifici esami del sangue.

Come si cura l’emofilia?

Nelle persone con emofilia grave è fondamentale la profilassi.Essa consiste nella somministrazione continua e regolare dei fattori dellacoagulazione prima dell'insorgenza delle emorragie.Le persone con emofilia lieve o moderata possono invece trarre beneficio daalcuni farmaci:gli antifibrinolitici, come l'acido tranexamico e l'acido epsilon-aminocaproico, la desmopressina

La distrofia muscolare diDuchenne è una malattianeuromuscolare di originegenetica che prende il nome daDuchenne de Boulogne,neurologo francese che la scopri’ eanalizzò per primo nel 1886.


La malattia è dovuta all’assenza di distrofinaprovocata dall’alterazione del gene DMD chela codifica ossia di un gene a livello del locusXp21 del braccio corto del cromosoma X.

Le mutazioni del gene DMD comprendonoampie delezioni, ampie duplicazioni, piccoledelezioni, inserzioni, scambi nucleotidici.I cambi nucleotidici si verificano in tutto ilgene ma soprattutto nelle isole CpG.Le mutazioni de novo si verificano con unafrequenza simile nell’oogenesi e nellaspermatogenesi.Le delezioni de novo sono più frequentinell’oogenesi.I cambi nucleotidi de novo durante laspermatogenesi.


Una perdita progressiva della forzamuscolare e di conseguenza allaperdita delle abilità motorie.Difatti la mancanza di distrofinaprovoca una serie di eventi:

La membrana cellulare diventa piùpermeabile ad alcune sostanze.Tali sostanze entrando causanol’esplosione della cellula.Il contenuto di tali cellule vieneriversato all’esterno determinano unareazione immunitaria.Il muscolo viene sostituito da tessutoconnettivo ma ciò aumenta il danno.


Negli uomini:La distrofia Duchenne si verifica solo nei maschi perché se il loro gene per la distrofinasul loro unico cromosoma X è danneggiato da una mutazione, esso non vienecompensato da un gene intatto o da un secondo cromosoma X.

Nelle donne:Le donne avendo due cromosomi X nelle loro cellule anche quando presentano un

gene per la distrofina danneggiato su uno dei loro cromosomi X ma il gene intatto chesi trova sull’altro cromosoma X compensa per il gene mutato. Tuttavia possono esseredei carrier genetici. Circa due terzi degli affetti da Duchenne ereditano la malattia inquanto le loro madri sono dei carriers genetici.Circa un quarto dei casi di Duchenne sono dovuti ad una nuova mutazione.

Circa un decimo dei pazienti affetti da DMD ha una madre che presenta il cosiddettomosaicismo germinale.


Sintomatologia

I sintomi di chiara identificazione sono:

Andatura non eretta ma oscillante

Stanchezza costante

Posizione “lordotica”

Frequenti cadute

Difficoltà' nel risollevarsi dal pavimento

Ricorso alla manovra di Gowers


Diagnostica

Esame clinico ( rilevazione del segno di Gowers)

Esami di laboratorio ( valori di Creatin-Kinasi, Aldolasi…)

Diagnosi molecolare

Elettromiogramma

Biopsia muscolare


Evoluzione della patologia

Negli stadi precoci:

Fagocitosi di singole fibre o gruppi di esse

Con il progredire della malattia:

Perdita di fibre muscolari

Variazioni anomale del diametro delle fibre residue

Aumento degli adipociti

Fibrosi

Ipertrofia che degenera in pseudoipertrofia.

Nello stadio avanzato:

Possono insorgere difficoltà respiratorie

Possono insorgere complicanze cardiache


Prognosi

Solitamente la morte è dovuta a:

Insufficienza respiratoria,

Infezioni polmonari

Scompenso cardiaco

Da quando si mostrano i primi sintomi la persona muore entro 10-15 anni e in nonpiù del 20-25% dei casi il paziente sopravvive oltre il venticinquesimo anno di vita.


Terapie

Tradizionali

Assunzione di steroidi (per migliorare le abilità motorie e ridurre la sensazionedi affaticamento)

Specifici farmaci (per la cura della cardiopatia) Fisioterapia ( per prevenire le contratture, di migliorare la postura)

Sperimentali

Esperimenti di trasferimento del gene per la distrofina: Trasferimento genico mediante i virus Trasferimento genico attraverso la via ematica


SINDROME DI RETT

La sindrome di Rett è una grave patologianeurologica che si verifica quasiesclusivamente in soggetti di sessofemminile. Essa prende il nome daAndreas Rett il professore di origineaustriaca, che per primo la descrisse nel1966.


Eziologia

Nel 1999 la causa della sindromedi Rett è stata identificata in adun'anomalia del gene MECP2,localizzato sulla parte distale delcromosoma X (precisamente nellazona Xq28), deputato allaproduzione di una proteinaomonima.


Patogenesi

La MECP2 codifica per una proteina nucleare chelega il DNA metilato.Sebbene la precisa funzione della proteina MECP2non sia ancora del tutto definita si pensa che saiadibita:

Al silenziamento e alla regolazione epigenica deigeni nelle regioni di DNA metilato;

Al mantenimento delle interazioni neuronali

Alla maturazione stabile dei neuroni

Mentre non abbia influenza nella proliferazione deiprecursori neuronali e nello sviluppo cerebrale.Per questo il cervello dei pazienti presentadimensioni ridotte e atrofia corticale senza perditaneuronale


Trasmissione

La maggior parte delle mutazioni MECP2 e’ de novo e avviene nella lineagerminale paterna.

Nelle femmine:Essendo la sindrome di Rett una mutazione legata al cromosoma X di tipodominante nelle femmine la presenza dell’altro cromosoma x garantisce lasopravvivenza

Nei maschi:I maschi con questo gene difettoso non hanno un secondo cromosoma X percompensare il problema. Pertanto, il difetto di solito si traduce in abortospontaneo, in bambini nati morti o in morte precoce.


Diagnostica e Sintomatologia

Per la diagnosi vi è un test genetico di ricerca della mutazione del geneMECP2 ( diagnosi molecolare per accertare la RTT è basata sulsequenziamento del DNA di MECP2 che si effettua a partire da un sempliceprelievo venoso), ma non sempre il gene è identificato.Proprio per questo la diagnosi si basaessenzialmente sulla sintomatologiaPer evitare che la patologia venga confusacon altre i criteri diagnostici sono moltorigorosi.


Principali criteri di diagnosi

Sono necessari tutti i seguenti sintomi per diagnosticare la sindrome di Rett:

Sviluppo apparentemente normale fino ai 6-18 mesi di età.

Circonferenza cranica normale alla nascita, seguita da un rallentamento nella crescita fino ai 4 anni.

Gravi disfunzioni del linguaggio.

Perdita dell’uso volontario delle mani, sostituito da stereotipie che includono una moltitudine di movimenti involontari e ripetitivi, quali sfregare, battere, lavare, portare le mani alla bocca.

Ritardo intellettivo.

Instabilità di mantenere la posizione eretta.

Se è mantenuto il cammino, il passo è insicuro, a gambe rigide e allargate o sulla punta dei piedi.


Altri criteri di supporto alla diagnosi

Possono essere presenti o verificarsi nel tempo ulteriori sintomi ecomplicazioni, quali:

Crisi epilettiche.

Irregolarità del respiro

Ritardo nella crescita e calo della massa muscolare.

Difficoltà a masticare, mordere e inghiottire.

Cattiva circolazione del sangue agli arti inferiori.

Bruxismo (digrignamento dei denti).

Irritabilità e agitazione.

Riduzione della mobilità con l'età.


Fase 1 [fra i 6 e i 18 mesi]Rallentamento dello sviluppo psicomotorio fino a quel momento normale.Compare disinteresse nei confronti dell'ambiente circostante e del gioco.Irrompono i primi sporadici e strani movimenti delle mani.


Fase 2 [fra 1 e 3 anni di età]Generale deterioramento dello sviluppo fisico, psichico e irritabilità.Tratti autistici.Comportamenti auto-lesivi.

Fase 3 [fra i 2 e i 10 anni]. Grave ritardo mentale.Miglioramento del contatto emotivo visivo e dei tratti Autistici in genere.Stereotipie delle mani.Scarsa coordinazione muscolare e progressiva rigidità.

Fase 4 [all'incirca dopo i 10 anni]Miglioramento del contatto emotivo ed affettivo.Diminuzione o perdita di alcune abilità motorie.

EVOLUZIONE DELLA PATOLOGIA

Terapia

Pur non esistendo una terapia risolutiva risulta molto utile la somministrazione difarmaci.

Per i disturbi motori:

L-dopa e dopamino-agonisti ( come la bromocriptina e la lisuride)

Per i sintomi respiratori e comportamentali:

Naltrexone

Per le crisi epilettiche

Carbamazepina, valproato di sodio (più tradizionali) lamotrigina e gabapentin (piùrecenti)

Per migliorare le competenze linguistiche, la massa muscolare e l’energia

L -carnitina


La malattia di Charcot-Marie-Tooth o CMTo Hereditary Motor and SensoryNeuropathy (HMSN)), nota anche come Neuropatia motorio-sensitivaereditaria, è una sindrome neurologica ereditaria a carico del sistema nervoso periferico.


Forme di CMT

Si possono ripartire in due grandi gruppi:

Forme demielinizzanti

Forme assonali


Trasmissione

Le varie forme di CMT sono quasi tutte fortemente ereditarie con una trasmissione detta autosomico-dominante. Ciò significa che esiste la probabilità del 50% di trasmetterla ai figli.In alcuni casi, la trasmissione può essere recessiva, derivando cioè da entrambi i genitori i quali spesso sono parenti tra loro. La trasmissione, però, si trasformerà in dominante nei successivi eredi.Sembrano esserci casi isolati o sporadici con genitori sani, ciò che è stato riscontrato nelle forme più severe, ma anche in altre molto lievi. Anche questi pazienti saranno portatori e trasmettitori della malattia ai loro figli.

La CMTX ha una trasmissione legata al sesso e si caratterizza per l’assenza di trasmissione da maschio a maschio.


Sintomi

Si tratta di una sindrome progressiva. LA CMT colpisce il sistema nervoso

periferico e cioè compromette le terminazioni nervose che interessano i piedi, le

gambe dal ginocchio in giù, le mani, le braccia dal gomito in giù. Solo raramentepossono esservi problemi anche all’udito, alla vista, alle corde vocali e più

frequentemente alla spina

dorsale. Non sempre sono

colpite le funzioni di entrambi gli

arti superiori e inferiori, o

meglio, anche se il deficit

neurologico viene evidenziato in

tutto il sistema periferico, vi

possono essere sintomi

evidenti solo alla

deambulazione e non alle

funzioni manuali (quasi mai

viceversa).


Degenerazione e atrofia muscolareI muscoli, interessati sono quelli periferici (distali) degli arti inferiori e superiori. I più colpiti sono i peronei(donde il nome di atrofia muscolare del peroneo), i tibiali, e i flessori delle dita.Accorciamento dei tendiniAtrofizzandosi i muscoli, di conseguenza si accorciano i tendini, tra i quali il maggiormente colpito è quello di Achille.

Deformità degli arti e dita a martello e ad artiglioCiò è dovuto allo squilibrio muscolare e all’accorciamento tendineo. I piedi possono presentarsi cavi e quindi equini, con una tendenza a camminare sulle punte. Il tallone può essere varo e quindi storcersi verso l’interno, portando la persone a cadere (sbilanciarsi) all’esterno durante la deambulazione. Le dita tendono a piegarsi e ciò nei piedi comporta una serie di problematiche dolorose e di adattamento alle scarpe, mentre nelle mani provoca una serie di limiti alla manualità.


Diagnosi

A seguito di una diagnosi di sospetta CMT, in genere si procede:

All’esame elettrofisiologico;

Segue il test genetico;

L’esame del liquor cerebrospinale;

La biopsia del nervo


Terapia

Purtroppo ad oggi non esistono ancora cure per la CMT e anzi molti farmaci

sembrerebbero dannosi al sistema nervoso.

Al momento, i pazienti possono convivere meglio con questa malattia facendo

riferimento a:

Terapia riabilitativa

Terapia chirurgica


Il daltonismo è una condizione in cui si ha un’alterata percezione dei colori.

Si distingue in:

Acromatopsia

Discromatopsie:

•Protanopia e protanomalia•Deuteranopia e deuteranomalia•Tritanopia e tritanomalia


Cause

Esistono diversi tipi di daltonismo. I più diffusi sono dovuti ad alterazioni ereditarie dei fotorecettori, ma è anche possibile diventare daltonici in seguito ad un danneggiamento della retina, del nervo ottico o di determinate aree della corteccia cerebrale.


Diagnosi

Per diagnosticare le forme di daltonismo, anche contro la volontà del paziente, sono stati sviluppati dei particolari test visivi. Si tratta di tavole in cui i pallini del colore in esame, ma di diverse sfumature e diversa intensità, delineano di solito un numero contro uno sfondo costituito da altri pallini di un colore contrastante, sempre di sfumature e intensità diverse.

Mentre un soggetto normale tende a staccare dallo sfondo il soggetto di colore contrastante e riesce così a identificarlo, il paziente daltonico non riesce in alcun modo a distinguerlo, e vede solo una tavola costituita da pallini più o meno dello stesso colore, più chiari o più scuri, grandi e piccoli, senza alcuna disposizione logica.


Trasmissione del daltonismo negli uomini

Madre sanaXX

Madre portatrice

ҲX

Madre malataҲҲ

Padre sanoXY

Figlio sano (100%)

XY

Figlio sano (50%)

XYFiglio malato

(50%)ҲY

Figlio malato (100%)ҲY

Padre malatoҲY

Figlio sano (50%)XY

Figlio sano (50%)

XYFiglio malato

(50%)ҲY

Figlio malato (100%)ҲY


Trasmissione del daltonismo nelle donne

Madre Sana Madre Portatrice Madre Malata

Padre SanoXY

Figlia Sana (100%)

XX

Figlia Sana (50%)XX

Figlia Portatrice (50%)ҲX


Padre Malato

ҲY

Figlia Portatrice

(100%)ҲX


Figlia Malata (50%)ҲҲ

Figlia Malata (100%)ҲҲ


Cure

Non sono ancora note cure per le varie forme di daltonismo. Esistono comunque filtri e lenti correttive che possono aiutare i daltonici a distinguere meglio le sfumature dei vari colori.


I ricercatori dell’University of Washington e dell’University of Florida sono riusciti, attraverso la terapia genica, a rendere la visione di tutti i colori a due scimmie-scoiattolo. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista “Nature“.

“Abbiamo aggiunto la sensibilità al rosso alle cellule cono di due animali nati con una malattia che è esattamente uguale alla cecità ai colori nell’uomo, racconta William Hauswirth, uno degli autori dello studio. “Anche se il daltonismo altera solo moderatamente la vita a chi ne soffre, abbiamo mostrato che possiamo curare una malattia dei coni in un primate, e possiamo farlo in modomolto sicuro.Questo è estremamenteincoraggiante per losviluppo di terapie per le numerose malattie dei coni nell’uomo”


Nature 461, 737-739 (8 October 2009)


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