UNITAUNITA’’ DIDI COMPLEMENTAZIONE NELLCOMPLEMENTAZIONE NELL’’UOMO:UOMO:

ALBINISMO E SORDITAALBINISMO E SORDITA’’

Cos’è la complementazione genicacomplementazione genica � integrazione funzionaleintegrazione funzionale

Test di complementazioneTest di complementazione ::

2 geni recessivi complementano � alleli appartenenti a loci diversi

2 geni recessivi non complementano � alleli appartenenti allo stesso locus

Condizioni ereditarie come esempi di possibile complementazione genica:

albinismoalbinismo e sorditsorditàà

Il Il Test di ComplementazioneTest di Complementazione èè basato basato

sullsull’’effetto fenotipico della combinazione di mutazionieffetto fenotipico della combinazione di mutazioni

Se le mutazioni sono alleliche Se le mutazioni sono in geni differenti

a*

a

a

Fenotipo

mutante

a B

B a B

A b

A b

a B

A b

Fenotipo

selvatico

Complementazione

X X

Fenotipo

mutante

Fenotipo

mutante

Fenotipo

mutante

Fenotipo

mutante

a*

a*

a

Es. di complementazione tra due mutazioni Es. di complementazione tra due mutazioni

in geni diversi* (per corpo nero in in geni diversi* (per corpo nero in DrosophilaDrosophila))

* e+/e , b+/b = geni differenti che assortiscono indipendentemente

Assenza di complementazione

Eredità autosomica recessiva

Complementazione

Complementazione

GENETICA DELLGENETICA DELL’’ALBINISMOALBINISMO

ALBINISMO NEL REGNO ANIMALEALBINISMO NEL REGNO ANIMALE

AlbinismoAlbinismo

Albinismo Albinismo oculooculo--cutaneocutaneo (OCA): 1/35000 autosomico recessivo

Albinismo oculareAlbinismo oculare (OA): 1/15000 recessivo legato all’X.

Indiani Hopi dell’Arizona: circa 1/200

In Italia le persone albine sono stimate tra i 2500 e 5000 individui.

Gruppo eterogeneo di anomalie ereditarie della sintesi della

melanina, caratterizzate da una riduzione o assenza congenita

di melanina melanina nella cute, nei capelli e negli occhi

L’assenza o la riduzione del pigmento oculare (presente nell’iride e nella retina)

determinano specifici cambiamenti dell’occhio e dei nervi ottici.

�� irideiride trasparente � fotofobia

� alterazione di cellule recettrici della retinaretina � riduzione della visione

�� connessioni nervoseconnessioni nervose anomale � diminuzione della visione tridimensionale

� strabismo ed altri difetti oculari, nistagmo (movimento involontario degli occhi)

L’entità di ognuno di essi è variabile in relazione alla quantità di pigmento presente

durante lo sviluppo dell’occhio.

Difetti oculariDifetti oculari

I melanociti risiedono nello strato

basale dell’epidermide. Dal corpo

cellulare di ognuno di essi si

dipartono processi citoplasmatici

che si insinuano tra i cheratinociti

dello strato malpighiano (strato

basale e strato spinoso), ai quali

vengono ceduti i melanosomi. La

cute è colorata per la presenza di

pigmento nello strato

malpighiano, mentre lo strato

corneo è incolore e trasparente

perché la melanina degenera e

scompare al momento della

cheratinizzazione massiva.

Albinismo Albinismo oculooculo--cutaneocutaneo (OCA)(OCA)

OCA di tipo 1 (OCA1)OCA di tipo 1 (OCA1) � mutazioni nel gene per l’enzima tirosinasi (sul chr 11)

melanin

OCA di tipo 2OCA di tipo 2 (OCA2)(OCA2) � mutazioni nel gene per la proteina P (proteina della

membrana del melanosoma che regola il pH interno) sul chr.15

mutazioni frameshift, nonsenso e

splice site (distribuzione random)

mutazioni missenso

(raggruppate in cinque aree)

Fenotipo OCA1AOCA1A � mutazioni inattivanti (no attività)

Fenotipo OCA1BOCA1B � mutazioni leaky (attività parziale)

Fenotipo OCA1TSOCA1TS � mutazioni temperatura sensibili (attività solo a T<35°C)

Variabilità fenotipica correlata all’attività della tirosinasi

Spesso gli individui sono eterozigoti composti

Albinismo oculo-cutaneo

OCA1 OCA2 OCA1 OCA1

GENETICA DELLA SORDITAGENETICA DELLA SORDITA’’

SorditSorditàà

La sorditsorditàà è determinata da fattori genetici ed ambientali.

La sordità genetica non sindromica (unico sintomo e non associata ad altre

patologie) ha diverse modalità di trasmissione:

1) autosomica recessiva in circa il 75% dei casi (~30 loci identificati,

DFNB=DeaFNess);

2) autosomica dominante in circa il 20% (~39 loci identificati, DFNA)

3) legata al cromosoma X in circa il 5% (6 loci identificati, DFN)

4) mitocondriale in meno dell'1%.

I geni coinvolti nella sordità appartengono a tre categorie di proteine:

a) proteine trasportatrici di ioniproteine trasportatrici di ioni: es.connessine

b) proteine del proteine del citoscheletrocitoscheletro: es. miosine

c) proteine strutturaliproteine strutturali: es. stereocilina

Locus DFNB2 ���� gene MYO7AMYO7A, codificante per la miosina 7Amiosina 7A, espressa nelle cellule ciliate

della coclea; fa sì che le onde sonore vengano trasformate in stimolo elettrico.

Principalmente mutazioni di “perdita di funzione” (delezioni, frameshift e non senso).

Locus DFNB16 ���� gene STRCSTRC, codificante per la stereocilinastereocilina, espressa nelle cellule

dell’epitelio neurosensoriale; ha funzione di “connettore” tra le stereocilia.

Locus DFNB1 ���� gene GJB2 GJB2 (gap-junction protein beta 2), codificante per la connessinaconnessina 2626,

componente delle gap-junctions, deputata al trasporto intracellulare di ioni e piccole

molecole

Generalmente le mutazioni frameshift producono una proteina tronca.

Esempi di loci coinvolti nella sorditEsempi di loci coinvolti nella sorditàà ad ereditad ereditàà autosomicaautosomica recessiva recessiva

DFNB1 DFNB2 DFNB1 DFNB1

Analisi della segregazione di un tipo di sordità familiare (Es.1)

I

II

III

IV

1 2

2 3 5 6

1 2 3 4 5 6 7 8 9

1 2

4 71

Ss Ss

Ss Ss

ss

ss

Analisi della segregazione di un tipo di sordità familiare (Es.2)

complementazione