Ateroscleriosiletteralmente “indurimento delle arterie”, caratterizzata in

generale da ispessimento della parete delle arterie e daperdita di elasticità.

Anatomicamente, la lesione caratteristica dell'aterosclerosi èl'ateroma o placca aterosclerotica, ossia un ispessimentodell'intima (lo strato più interno delle arterie, che è rivestitodall'endotelio ed è in diretto contatto con il sangue) dellearterie dovuto principalmente all'accumulo di materiale lipidico(grasso) e a proliferazione del tessuto connettivo.

AteroscleriosiPiù del 50% del totale dei decessi nei paesi sviluppati è dovuta alle

sue conseguenze, è strettamente legata alle abitudini alimentari,l’incidenza aumenta con l'età. Aumentata dopo la II° guerramondiale in parallelo con un miglioramento delle condizionialimentari e con un allungamento della vita media.

Tuttavia, recentemente questo trend sta invertendosi grazie allemodificazioni delle condizioni di vita. Per esempio, è aumentata lapressione sociale per l'eliminazione del fumo, per ridurre ilcolesterolo dalla dieta, per controllare farmacologicamentel'ipertensione o la trombosi etc.

Inoltre, si hanno più strumenti per intervenire sulle patologiecardiovascolari. In particolare, cura dell'infarto acuto attraverso lasostituzione dei tratti vascolari malati con bypass di vasi sani,rimozione dei trombi occlusivi tramite terapia fibrinolitica omeccanica (angioplastica).

Ateroscleriosi• L'aterosclerosi colpisce soprattutto le grosse arterie

elastiche come l'aorta e le carotidi, mentre è assente neicapillari, nelle vene e nei linfatici.

• Comincia molto presto nell'arco della vita. Le osservazionifatte su bambini tra i 10-14 anni morti per cause accidentalimostrano che nella maggior parte dei casi i vasi erano giàcompromessi, mostrando i primi infiltrati di grasso nellaparete.

• Il fenomeno della aterosclerosi prosegue poi nella vitaadulta e nella maggior parte dei casi diventa una malattiadiffusa tra i 40-60 anni. Le donne sono in generale protettefino alla menopausa, dopo però ne sono soggette quanto gliuomini e spesso la patologia ha effetti più gravi su di esseperché si manifesta in maniera più rapida e non c'è temposufficiente a sviluppare un circolo collaterale in grado disupplire i difetti di perfusione.

Ateroscleriosi• L'aterosclerosi e le malattie cardiovascolari hanno una

distribuzione geografica molto definita. L'incidenza è moltobassa nei paesi orientali come il Giappone, ma anche il SudAmerica e l’Africa.

• Famoso è il caso di alcune tribù di eschimesi dove lemalattie cardiovascolari sono praticamente assenti.

• La predisposizione ereditaria è importante ma le abitudinialimentari e di vita pesano molto nella diversa distribuzionedella malattia.

• Per esempio, la dieta degli eschimesi, ma in parte anchequella dei giapponesi, è molto povera di grassi saturi e sibasa soprattutto su pesce, ricco di grassi insaturiapparentemente protettivi.

• A riprova di questo, gli studi fatti su emigrati giapponesi inNord America mostrano che, mutando lo stile di vita el'alimentazione, l'incidenza di patologie vascolari èequivalente a quella delle popolazioni locali.

FATTORI DI RISCHIO

• vi sono fattori di rischio di tipo diversoassociati sia alla predisposizione ereditariache alle abitudini di vita che incidonofortemente sull'instaurarsi dellaaterosclerosi. Esistono fattori di rischio chenon possono essere eliminati ed altriinvece che si possono controllare.

FATTORI DI RISCHIO

• Età (non modificabile): La formazione delleplacche aterosclerotiche è un processo lentoche prende diversi anni, la loro presenza saràquindi inevitabilmente più estesa negli individuipiù anziani.

• Sesso (non modificabile): le donne presentanouna incidenza inferiore di malattiecardiovascolari fino alla menopausa. Si ritieneche gli estrogeni siano responsabili di questaprotezione ma la somministrazione di estrogeniin menopausa non ha sempre mostrato attivitàprotettiva.

FATTORI DI RISCHIO

• Predisposizione genetica (non modificabile): in molticasi l'ereditarietà è poligenica e legata all'interazione tradiversi fattori di rischio (ad esempio iperlipidemie eipertensione) noti o ignoti.

• In molte condizioni questi parametri sono modificati solomarginalmente e singolarmente avrebbero scarso peso,tuttavia la loro combinazione può essere sinergistica.

• Nello stesso tempo anche tra individui con similepredisposizione ereditaria possono esserci forti disparitàdi manifestazioni cliniche della patologia

FATTORI DI RISCHIO

• Il diabete (controllabile) è frequentementeassociato a ipercolesterolemia e ad un aumentomarcato di rischio di aterosclerosi. A parità dialtri fattori di rischio i diabetici hanno rischiodoppio di subire infarto rispetto ad individuinormali e circa 100 volte di più avere gangrenaalle estremità periferiche legata ad alterataperfusione. Anche l'incidenza di ischemiacerebrale è fortemente aumentata.

FATTORI DI RISCHIO

• L'ipertensione (controllabile), è un fattore dirischio importante e, in certe condizioni, anchedi più dell’iperlipidemia. Una pressione superiorea 110/70 mm Hg può aumentare il rischio diinfarto cardiaco fino a 5 volte.

• Sia per ipertensione che per diabete esistonotrattamenti farmacologici efficaci al loro controlloche hanno contribuito alla riduzione drastica diincidenza di patologie cardiovascolari.

FATTORI DI RISCHIO

Il fumo (eliminabile): è un fattore di rischio conclamato siaper gli uomini che per le donne. Il fumare più due pacchetti

di sigarette al giorno per diversi anni può aumentareanche del 200% la incidenza di patologiecardiovascolari.

Questo aspetto diventa ancora più marcato se associato adaltri fattori come per esempio la menopasusa o l'obesità.

Il meccanismo di azione non è ancora completamentechiarito ma è molto probabilmente legato alla formazionedi radicali liberi e ad altri composti ossidanti checontribuiscono al danno della parete vascolare

IPERLIPIDEMIA (fattore controllabile nelle forme non genetiche)

• Il colesterolo sia endogeno che derivante dalladieta viene trasportato nel sangue dallelipoproteine (trigliceridi occupano la partecentrale circondati da fosfolipidi e colesterolonon esterificato e da proteine detteapolipoproteine o apoproteine).

• I chilomicroni trasportano essenzialmente i lipididi origine alimentare

• le VLDL (very low density lipoproteine), LDL (lowdensity liprotein), HDL (high density lipoprotein)trasportano soprattutto i lipidi endogeni.

chilomicroni• sono lipoproteine che trasportano triglicerdi e il colesterolo dalle cellule

intestinali agli organi dove vengono utilizzati, in particolare ai tessutimuscolare ed adiposo.

• I trigliceridi trasportati dai chilomicroni derivano dagli acidi grassi, prodottinella digestione dei lipidi alimentari, che sono assorbiti dalle celluleintestinali del tenue. Queste, dopo avere trasformato gli acidi grassi intrigliceridi, coniugandoli col glicerolo, li complessano ad alcune apoproteine,da esse stesse sintetizzate.

• Si formano così i chilomicroni che vengono secreti nella linfa, che li versanel sangue.

• In vicinanza delle cellule endoteliali, i chilomicroni sono attaccati da unalipoproteinlipasi, espressa sulla superficie delle cellule endoteliali, cheidrolizza una aliquota dei trigliceridi liberando acidi grassi, che diffondononelle cellule dove vengono utilizzati o ritrasformati in trigliceridi.

• Inoltre cedono un’altra aliquota di lipidi alle HDL e queste trasferiscono leloro ApoE ai chilomicroni

• I residui dei chilomicroni così ottenuti (remnants) vengono captati dagliepatociti che esprimono specifici recettori

lipoproteine• Negli epatociti la parte proteica dei "remnants" viene

idrolizzata dagli enzimi lisosomiali, mentre i trigliceridivengono metabolizzati ed il colesterolo viene utilizzato per lasintesi degli acidi biliari o escreto con la bile.

• Gli epatociti inoltre ricevono, trasportati dalle albumineplasmatiche, i cosiddetti NEFA (Non Esterified Fatty Acids,cioè acidi grassi non esterificati), che si sono formatinell'organismo, particolarmente nelle cellule del tessutoadiposo, dalla metabolizzazione dei trigliceridi.

• Tutti gli ac. grassi che giungono al fegato vengono esterificaticol glicerolo e trasformati in trigliceridi, i quali, insieme alcolesterolo vengono complessati alle VLDL (lipoproteine abassissima densità, la cui principale apopoproteina è la B100), che sono versate nel sangue

lipoproteine• Anche in questo caso, in corrispondenza

degli endoteli vascolari avviene l'attacco diqueste lipoproteine da parte di unalipoproteinlipasi, che rimuove una parte ditrigliceridi. In conseguenza di ciò le VLDLsi riducono di volume, trasformandosi inIDL (lipoproteine a densità intermedia,contenenti relativamente proporzionemaggiore di colesterolo), che vengonocaptate dagli epatociti.

lipoproteine• Le IDL, che non sono state captate dal fegato, rimangono nel

sangue e, per azione di una trigliceridolipasi di origine epatica,vengono private di un'altra aliquota di trigliceridi e si trasformano inLDL (lipoteine a bassa densità) che contengono pressochéesclusivamente colesterolo e costituiscono più del 60% dellelipoproteine.

• Recettori per le LDL sono espressi prevalentemente dagli epatocitie dalle cellule delle ghiandole endocrine (cortisosirrene e gonadi),che sintetizzano ormoni steroidei a partire dal colesterolo ed anchedai fibroblasti, dai macrofagi e dalle fibrocellule muscolari lisce, cioèda cellule tutte presenti nella parete arteriosa.

• L'espressione dei recettori si riduce nell'invecchiamento con laconseguenza che una maggiore quantità di LDL rimane in circolonegli anziani

• E’ modulata con un meccanismo a feedback negativo dalla quantitàtotale di colesterolo (maggiore è la colesterolemia tanto minore èl'espressione di recettori soprattutto da parte degli epatociti). Perquesto motivo una maggiore quantità di LDL rimane in circolo.

lipoproteine• Al contrario delle LDL (trasporto colesterolo dal

fegato ai tessuti periferici, le HDL (lipoproteine adelevata densità), sono adibite al trasporto diretto dicolesterolo e di fosfolipidi dai tessuti periferici alfegato che provvede, come si è detto ametabolizzare i lipidi ed a trasformare il colesteroloin acidi biliari o ad eliminarlo attraverso la bile.

• Le HDL prelevano il colesterolo fornitogli dalle LDL equello che deriva dal turnover delle membranecellulari, lo esterificano e lo trasportano al fegato

ipercolesterolemia familiare idiopatica

• è una malattia ereditaria trasmessa con modalità autosomicadominante.

• I soggetti affetti presentano un elevato livello ematico di LDL e dicolesterolo, causato dall'assenza o da difetti strutturali del recettoreepatico per una tipica apoproteina delle LDL, la Apo B 100.

• Le LDL, non venendo captate dagli epatociti, si accumulano nelsangue e vengono fagocitate dai monociti delle parete arteriosa cheli riversano nel contesto di questa, dove si accumulano.

• I soggetti eterozigoti per questo difetto genetico hanno un'elevataincidenza di lesioni aterosclerotiche e muoiono in età adulta peraccidenti cardiovascolari

• i soggetti omozigoti non superano l'età di 20-30 anni in quantovanno precocemente incontro a morte sempre a causa di accidenticardiovascolari, causati dalle lesioni aterosclerotiche.

patogenesiSia la formazione che l'ulteriore evoluzione dell'ateroma sono processi

lenti che si svolgono attraverso tappe successive, ognuna delle quali èrappresentata da lesioni ben definite, che schematicamente possonoessere suddivise in formative e complicanti.

Le lesioni formative (o iniziali) sono le seguenti:1) Le strie lipidiche (fatty streaks), che sono le manifestazioni più precoci

(che possono poi evolvere in ateroma), compaiono verso i 15 anni(aorta) e 20-30 anni nelle coronarie e nelle carotidi. Sono linee rilevatedi colore giallo in corrispondenza dell'intima, costituite da macrofagi chericonoscono con i loro recettori ("recettori scavenger“), le Ox-LDL,(lipoproteine LDL ossidate nella loro aliquota lipidica), le inglobano edassumono l’aspetto di cellule schiumose.

Una delle cause scatenanti è l’ossidazione della componente lipidica delleLDL (oxLDL). Sebbene ciò avvenga con meccanismo poco chiaro, leOx-LDL si accumulano nel sangue perché non vengono identificate dairecettori epatici per LDL (poiche ox) ma dai macrofagi e dalle cellulemuscolari della media che le riconoscono tramite i loro recettori("recettori scavenger”). Normalmente nel plasma le LDL sono protettedall’OX ma se si ha un minimo aumento di permeabilità endoteliale siinfiltrano e si legano alle proteine della matrice dove vengono OX emodificate dalle cellule endoteliali e dai macrofagi.

patogenesi

• Le OxLDL possono a questo punto esercitare una seriedi attività proinfiammatorie e trombotiche che portanoprima all’instaurarsi e poi all’estensione del danno.

• Le OxLDL aumentano infatti l’espressione di molecole diadesione per i monociti sulla superficie endotelialeovvero risposte comparabili a quelle dell’infiammazionecronica (adesione ed infiltrazione di monociti).L’infiltrazione di monociti sebbene sia il meccanismo cheporterà all’evoluzione della malattia è di tipo difensivo,avendo lo scopo di eliminare le OxLDL prima chepossano danneggiare la parete vascolare.

• I macrofagi localizzati a livello della parete possonoindurre il reclutamento delle cellule muscolari lisce dellamedia attraverso la produzione di fattori di crescita echemotattici per queste cellule.

patogenesi

• I monociti infiltrati diventano macrofagi efagocitano le OxLDL, caricandosi di lipidi etrasformandosi in “cellule schiumose”.

• Dopo fagocitosi il colesterolo contenutonei lipidi può essere esterificato eaccumulato sotto forma di inclusi lipidiciche conferiscono alle cellule l’aspettocaratteristico schiumoso

patogenesi

• I macrofagi però hanno dei meccanismicon cui possono far fuoriuscire colesteroloper evitare un suo accumulo eccessivo.

• Uno dei più importanti è attraverso le HDL.Il colesterolo esce dalle cellule tramitetrasportatori di membrana, si lega alleHDL e viene trasportato in circolo

patogenesi

• I macrofagi contribuiscono alla migrazione dicellule muscolari lisce nell’intima e negli stratisottoendoteliali.

• Le cellule muscolari lisce possono proliferare maanche legare ed internalizzare le OxLDL(scavanger receptor) diventando anch’essecellule schiumose che producono molecole cheinnescano i processi di riparazione del danno,responsabili dell’evoluzione fibrosa della placca.

patogenesi

2) Le placche fibrose costituiscono una struttura rilevata incorrispondenza del lume arterioso e risultano costituiteda:

• ammassi di fibrocellule muscolari lisce proliferanti• macrofagi con citoplasma turgido di materiale fagocitato

(colesterolo e suoi esteri)• spesso anche da linfociti nel tessuto connettivo

neoformato, nel cui contesto sono presenti molti lipidi.• In conseguenza di questi fenomeni, le placche

assumono una consistenza friabile che può essereresponsabile della loro rottura

patogenesi

3) L'ateroma rappresenta l'ulteriore evoluzione dellaplacca fibrosa e si distingue da questa per la presenza diaree di necrosi contenenti detriti cellulari, cheincrementano il rischio di rottura.

lesioni complicanti

Traggono origine dal diminuito apporto di 02 e dinutrienti alle cellule presenti nell' ateroma e sonorappresentate da:

1)Deposizione di sali di calcio2)Emorragia, causata prevalentemente dalla

rottura della placca o da lesioni della parete deinumerosi vasi neoformati, che prendono originedagli endoteliociti stimolati alla proliferazione dafattori di crescita

lesioni complicanti3) Ulcerazione (formazione di una erosione circoscritta dei tessuti

di rivestimento esterni o interni che non tende a cicatrizzarema ad allargarsi ed incavarsi), causata dalla insufficienteapporto di sostanze nutritizie.

4)Formazione di trombi, causata dalla scomparsa per necrosi omorte programmata degli endoteliociti, che determina la presadi contatto diretto delle piastrine col collageno, conconseguente aggregazione ed adesione di esse ed innescodei fenomeni coagulativi, facilitati anche dalla liberazione daparte degli endoteliociti danneggiati di alcuni fattori e dallamancata liberazione da parte degli stessi della prostaciclina

5)Embolia, causata dalla dissoluzione di uno o più trombi, conliberazione di frammenti, che circolando, possono arrestarsi incorrispondenza di piccoli vasi, determinandone l'occlusione.

lesioni complicanti

6)Indebolimento della parete vasale eformazione di un aneurisma: gli ateromi gravidell’intima finiscono con il provocare unassottigliamento della media, con perdita dicellule muscolari lisce e fibre elastiche chevengono sostituite con collagene, non elastico,non contrattile. La media diviene funzionalmenteincompetente e ciò porta ad una dilatazionegeneralizzata dell’arteria che nel corso deglianni porterà alla formazione di un aneurisma.

• l'ateroma è destinato ad aumentare di dimensioniprotrudendo nel lume vascolare di cui induce unariduzione del calibro, che può culminarenell'occlusione. Questa, oltre che dalla presenzadi un trombo, può essere provocata dalvasospasmo, indotto dalla liberazione da partedegli endoteliociti delle endoteline, che sonopeptidi forniti non solo di azione vasocostrittoria,ma anche di azione stimolante la proliferazionedelle fibrocellule muscolari lisce.

• La presenza di ateromi è frequente nelle arteriecoronariche (per lo più coronaria sin) delle qualidetermina un progressivo restringimento del lume, che èresponsabile della comparsa di una sintomatologiadolorosa, definita angina pectoris. Le crisi dolorosesono scatenate dall’ischemia nell'area di miocardioirrorata dall'arteria compromessa quando questa riducetemporaneamente il suo calibro per contrazione spasticadelle fibrocellule muscolari lisce della sua parete. Colpassare del tempo l'ischemia determina atrofia dellefibre miocardiche e formazione di fibrosi(miocardiosclerosi).

• Se, invece, interviene una occlusione brusca epersistente dell'arteria coronarica o di un suoramo, a causa dell'immediata anossia (assenzadi 02) che si determina, si ha la necrosiischemica della area miocardia da essa irrorata(infarto del miocardio), la cui gravità dipendedall'estensione e dalla sede dell'area ischemica.L'occlusione coronaria può anche essereseguita da grave insufficienza cardiaca acuta,che determina morte improvvisa.

L'infarto cerebrale si forma in conseguenza dell'occlusione di unramo delle arterie cerebrali (per lo più cerebrale media). Oltreche dalla placca arterioscleotica e dal vasospasmol'occlusione può derivare da un embolo, che origina dallaframmentazione di un trombo localizzato su di una lesioneaterosclerotica distante. Un'altra grave complicanza dell'aterosclerosi dei vasi cerebrali è data dalla rottura, cheprovoca un infarcimento ematico più o meno esteso. Anche lacarotide interna è frequentemente sede di ateromi.

Il progressivo restringimento delle principali arterie degli artiinferiori causa ipossia tissutale che produce unasintomatologia dolorosa sia a riposo sia soprattutto doposforzo muscolare, nota col termine di claudicatio intermittens(zoppicchio intermittente).

Negli arti l'occlusione totale di un grosso vaso arterioso diventaresponsabile della gangrena.

Ruolo della parete arteriosa nella patogenesi

Tra i fattori che coinvolgono in prima istanza la parete arteriosa,l'ipertensione è stata la prima ad essere individuata: il suo ruolo di fattoredi rischio è documentato da numerose indagini epidemiologiche, chehanno messo in luce una stretta correlazione tra i due fenomeni.

a) Gli ateromi sono preferenzialmente localizzati in corrispondenza dellearterie di maggior calibro ed in particolare in quei siti dove la turbolenzadel flusso ematico è maggiore.

b) Le arterie polmonari in cui la pressione sanguigna è inferiore di almeno unterzo a quella presente nell'aorta non vanno incontro a lesioniaterosclerotiche, salvo che nei pazienti affetti da ipertensione polmonare

c) Le lesioni dell'intima arteriosa provocate negli animali da esperimento contraumi inferti a mezzo di cateteri endovascolari sono moltofrequentemente seguite dalla comparsa di lesioni ateroscleotiche.

Nelle vene non si manifestano alterazioni aterosclerotiche; la loro comparsa,tuttavia, è stata osservata nella safena autotrapiantata tra l'aorta ed unaarteria coronaria ("by pass aorto-coronarico"), cioè quando essa èsottoposta ad una pressione eccessiva in confronto a quella presentenella sua sede naturale.

Ruolo della parete arteriosa nella patogenesi

Il ruolo esercitato dalla parete arteriosa nella patogenesi dell' aterosclerosiassunto un maggiore rilievo da quando l'endotelio non è più consideratosoltanto una semplice barriera meccanica di separazione tra il sanguecircolante e le strutture della parete vascolare, poiché è conosciuto che lecellule endoteliali sintetizzano e rilasciano molecole che regolano:

• l'aggregazione piastrinica (ad esempio, prostaciclina),• i meccanismi della coagulazione (ad esempio, trombomodulina, molecole

eparino-simili, attivatori del plasminogeno, inibitori degli attivatori delplasminogeno, fattore di von Willebrand) e

• il tono vascolare (ad esempio, endoteline e ossido nitrico).L'influenza di alcune molecole rilasciate dalle cellule endoteliali è differente

a seconda dello stato funzionale dell’ endotelio: in condizioni fisiologichegli endoteliociti esercitano un'attività anticoagulante e fibrinolitica (ilsangue si mantiene liquido), mentre quando essi sono alteratimanifestano proprietà opposte.

L’ateroscerosi potrebbe quindi rappresentare una forma di reattivitàdell’endotelio a stimoli di varia natura responsabili, tra l’altro di reazioniinfiammatorie localizzate che spigano la distrettualità delle placcheateroscerotiche.