Tubercolosi: approccio diagnostico e terapeutico · tuer olare; in quell’anno infatti il tasso...
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Lo stato dell’arte La tubercolosi (TB) rappresenta ancora oggi una delle 10 cause più frequenti di morte nel mondo; è una malattia infettiva sostenuta da Mycobacterium tuberculosis complex, trasmessa per via aerea e responsabile di forme polmonari ed extrapolmonari di malattia. Nel 2012 la malattia ha colpito 8,6 milioni di persone e ha causato 1,3 milioni di morti in tutto il mondo (1). Il 6% dei casi (490.000) si è verificato in bambini al di sotto dei 15 anni di età. In Europa, nonostante la riduzione dei casi di TB notificati a partire dal 2005, sono stati riportati nel 2011 72.334 casi di tubercolosi (14,2 per 100.000) dagli stati membri dell’unione (2); di questi l’80% è rappresentato da casi di nuova diagnosi, il 26% si è verificato in persone di origine straniera ed il 27% di tutti casi si è verificato in Romania. Nel 5% dei casi testati è stato riscontrato un micobatterio farmaco- resistente (MDR), e nel 13% di casi MDR testati attraverso indagini di sensibilità ai farmaci di secondo livello è stato riscontrato micobatterio XDR. In Italia a partire dal 2008 sembra essersi istaurato un trend in discesa dell’incidenza della malattia tubercolare; in quell’anno infatti il tasso grezzo d’incidenza si è ridotto del 2.4% rispetto a quello del 2007 (passando dal 7,85 al 7,66 per 100.000 abitanti)(3). Negli ultimi anni inoltre, l’incidenza di tubercolosi polmonare sembra essersi stabilizzata intorno ai 5-6 casi per 100.000 abitanti, mentre le forme extrapolmonari si sono stabilizzate intorno ai 2 casi per 100.000 abitanti. È stato invece osservato un aumento dell’incidenza dei casi di TB pediatrica, legato soprattutto all’aumento dell’immigrazione dai paesi endemici, ma anche all’aumento dei pazienti immunodepressi e dei ceppi di Mycobacterium tubercolosis resistenti alle terapie di prima linea. Nel 2008 infatti, l’incidenza della tubercolosi nella fascia d’età 0 -14 anni è passata da 2 a 2,7 casi su 100.000 (Figura 1). La Società Italiana di Infettivologia (SITIP), considerando l’epidemiologia dell’infezione in età pediatrica, ha promosso e attuato la realizzazione di un registro italiano di tubercolosi pediatrica, i cui dati (al momento non ancora pubblicati) vengono costantemente aggiornati in base ai report periodici dei singoli centri di riferimento regionali. Tubercolosi: approccio diagnostico e terapeutico
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Lo stato dell’arte
La tubercolosi (TB) rappresenta ancora oggi una delle 10 cause più frequenti di morte nel mondo; è una
malattia infettiva sostenuta da Mycobacterium tuberculosis complex, trasmessa per via aerea e
responsabile di forme polmonari ed extrapolmonari di malattia.
Nel 2012 la malattia ha colpito 8,6 milioni di persone e ha causato 1,3 milioni di morti in tutto il mondo (1).
Il 6% dei casi (490.000) si è verificato in bambini al di sotto dei 15 anni di età.
In Europa, nonostante la riduzione dei casi di TB notificati a partire dal 2005, sono stati riportati nel 2011
72.334 casi di tubercolosi (14,2 per 100.000) dagli stati membri dell’unione (2); di questi l’80% è
rappresentato da casi di nuova diagnosi, il 26% si è verificato in persone di origine straniera ed il 27% di
tutti casi si è verificato in Romania. Nel 5% dei casi testati è stato riscontrato un micobatterio farmaco-
resistente (MDR), e nel 13% di casi MDR testati attraverso indagini di sensibilità ai farmaci di secondo livello
è stato riscontrato micobatterio XDR.
In Italia a partire dal 2008 sembra essersi istaurato un trend in discesa dell’incidenza della malattia
tubercolare; in quell’anno infatti il tasso grezzo d’incidenza si è ridotto del 2.4% rispetto a quello del 2007
(passando dal 7,85 al 7,66 per 100.000 abitanti)(3). Negli ultimi anni inoltre, l’incidenza di tubercolosi
polmonare sembra essersi stabilizzata intorno ai 5-6 casi per 100.000 abitanti, mentre le forme
extrapolmonari si sono stabilizzate intorno ai 2 casi per 100.000 abitanti. È stato invece osservato un
aumento dell’incidenza dei casi di TB pediatrica, legato soprattutto all’aumento dell’immigrazione dai paesi
endemici, ma anche all’aumento dei pazienti immunodepressi e dei ceppi di Mycobacterium tubercolosis
resistenti alle terapie di prima linea. Nel 2008 infatti, l’incidenza della tubercolosi nella fascia d’età 0-14
anni è passata da 2 a 2,7 casi su 100.000 (Figura 1). La Società Italiana di Infettivologia (SITIP), considerando
l’epidemiologia dell’infezione in età pediatrica, ha promosso e attuato la realizzazione di un registro italiano
di tubercolosi pediatrica, i cui dati (al momento non ancora pubblicati) vengono costantemente aggiornati
in base ai report periodici dei singoli centri di riferimento regionali.
Tubercolosi: approccio diagnostico e
terapeutico
Quando sospettare la Tubercolosi in età pediatrica?
Contatto con un caso di Tubercolosi
Sospetto clinico
1. Polmonite con pleurite, polmonite con quadri radiologici tipici (miliare, escavazioni, linfoadenopatie
mediastiniche) o presenza di calcificazioni polmonari e/o linfonodali ilo-mediastiniche.
2. Polmonite resistente a terapia antibiotica di prima linea e/o recidivanti.
3. Quadro clinico di lunga durata con febbre (soprattutto serotina), calo ponderale, astenia, malessere,
sudorazione nottura, wheezing scarsamente controllato da terapia di fondo e riferibile a cause tipiche.
4. Segni respiratori aspecifici associati ad uno o più fattori di rischio (Tabella 1)
Tabella 1: Fattori di rischio associati a malattia tubercolare
Fattori di rischio sociale/demografico
1. Provenienza, o storia di viagi in aree geografiche ad alta endemia (Est Europa, Africa, America
Latina, Asia);
2. Basso livello socio-economico, sovraffollamento e/o provenienza da aree regionali in cui
sono stati riportati cluster di casi;
3. Istituzionalizzazione del bambino;
4. Contatto familiare con adulti o anziani con immunodeficienza accertata e tosse cronica
Fattori di rischio clinico
1. Immunodeficienze primitive o acquisite (incluso terapie immunosoppressive, neoplasie, IRC,
infezione da HIV;
2. Malattie croniche, malnutrizione
5. Patologie a localizzazione compatibili con diagnosi di tubercolosi extrapolmonare o di eziologie incerta
e/o resistente a trattamenti specifici:
- Linfoadenopatie (laterocervicale, mediastinica…)
- Lesioni ossee
- Meningite a liquor limpido (linfocitaria, glucosio…)
- Lesioni renali
- Malattia infiammatoria cronica intestinale (presenza di granulomi, ispessimento parietale,
adenomesenterite)
- Localizzazioni laringee di infezione
Come fare diagnosi di tubercolosi?
Diagnosi di infezione
A) Mantoux
Rappresenta ancora il test principale per la diagnosi di INFEZIONE tubercolare. Può essere considerata
negativa se il suo diametro longitudinale risulta inferiore ai 5mm. Le reazioni superiori a 5mm vanno
interpretate in base ad alcuni elementi epidemiologici e clinici del paziente (Tabella 2)
Tabella 2: Interpretazione dell’intradermoreazione di Mantoux in base alle caratteristiche epidemiologiche e cliniche del paziente
Positività ≥ 5mm
Bambini in contatto con casi contagiosi di TB
Bambini con sospetta malattia tubercolare
Bambini immunodepressi o con HIV
Positività ≥ 10mm
Bambini ad alto rischio di malattia disseminata (età <4 anni, malattie croniche)
Bambini con aumentato rischio di esposizione ambientale
Positività ≥ 15mm
Bambini di età >4 anni senza fattori di rischio
La mantoux può essere falsamente positiva in pazienti che sono stati sottoposti a vaccinazione con BCG o
che hanno contratto infezione da micobatteri atipici; può invece risultare falsamente negativa in caso di
anergia o se viene praticata entro 6-8 settimane dall’infezione
B) I test gamma inferferonici (IGRAs, QuantiFERON-TB e ELISPOT-TB)
Studiano la risposta immune di tipo cellulo-mediata ad antigeni specifici di M. tubercolosis. A causa dei loro
limiti (costi elevati, lavorazione del campione entro 8-30h dal prelievo, necessità di specifica expertise per
la lettura, scarsa affidabilità ed accuratezza nei bambini < 5 anni, evidenze limitate su specificità e
sensibilità dei test) non sono routinariamente indicati per la diagnosi di infezione tubercolare in età
pediatrica. Gli IGRA sono tuttavia preferibili alla mantoux nei soggetti vaccinati con BCG e nei soggetti in
cui il rischio di mancato ritorno per la lettura cutanea è alta. Inoltre potrebbero essere utili in associazione
alla mantoux nei seguenti casi:
- Nei bambini con Mantoux negativa ed alto rischio di infezione (contatto con TB noto) e/o progressione di
malattia (età < 5 anni o immunodeficit).
- Quando il sospetto clinico di malattia tubercolare è elevato ma non confermato dalla Mantoux
- Per distinguere, in caso di Mantoux positiva, un’infezione causata da MOTT da una causata da
Mycobacterium tubercolosis complex.
C) Microbiologia
L’esame colturale su terreni solidi e liquidi rappresenta il gold standard della ricerca microbiologica di
Mycobacterium Tubercolosis, che andrebbe sempre cercato per confermare la diagnosi e per esplorare
l’eventuale presenza di resistenze ai farmaci di prima linea. Il materiale da sottoporre a ricerca
microbiologica deve provenire dalla sede in cui si sospetta la lesione ed essere prelevato prima di iniziare il
trattamento antitubercolare. In caso di malattia polmonare andrebbe eseguito l’aspirato gastrico (o
alternativamente, nei pazienti collaboranti, l’espettorato indotto con soluzione salina ipertonica al 3%. Sui
materiali biologici raccolti possono essere effettuatie anche l’osservazione microscopica diretta dopo
colorazione di Zihel-Neelsen (positiva in caso di pazienti altamente bacilliferi e quindi ad alto rischio di
contagiosità) ed il test Xpert MTB/RIF, un saggio di amplificazione genica in real-time che permette di
identificare il micobatterio e la resistenza alla rifampicina
L’intreadermoreazione di Mantoux, i test gamma-interferonici e la microbiologia vengono utilizzati per la
diagnosi di INFEZIONE da Mycobacterium Tubercolosis e non di malattia tubercolare. Tuttavia, l’isolamento
del micobatterio nei liquidi corporei, specialmente se sterili e in presenza di sintomi, è particolarmente
indicativo di malattia attiva.
Diagnosi di malattia tubercolare
L’associazione di sintomi caratteristici di tubercolosi con quadri radiologici tipici ed atipici (Tabella 3) in
pazienti con accertata infezione da Mycobacterium tubercolosis, consente di porre diagnosi di Malattia
Tubercolare attiva.
Tabella 3: Quadri radiologici evidenziabili nei pazienti con infezione tubercolare
Quadri Tipici Quadri Atipici
Complesso primario
Addensamento parenchimale circoscritto o
esteso ad un lobo + linfangite +
linfadenopatia ilo-mediastinica
Polmonite miliare
Caverne tubercolari
Quadri ti polmonite interstiziale
Reperto radiologico negativo (fino al 10%
dei casi di malattia tubercolare)
La radiografia del torace eseguita in due proiezioni (AP, LL) rappresenta lo standard diagnostico. Alcuni
elementi clinico-radiologici presentano un alto grado di sospetto ed andrebbero integrati con esami volti
ad esplorare la presenza dell’infezione tubercolare (Mantoux e IGRA) e di eventuali contatti (anamnesi
familiare). In questi casi altre tecniche di imaging, quali ecografia, TC e RMN, possono essere utili a
seconda della localizzazione di malattia.
Quali farmaci utilizzare per la terapia in età pediatrica?
L’approccio terapeutico della malattia tubercolare cambia in base alle condizioni cliniche del paziente ed al
coinvolgimento d’organo. Nelle forme non complicate il trattamento è basato su una poli-farmacoterapia a
3 farmaci. È invece raccomandata una terapia a 4 farmaci in caso di esposizione nota a ceppi resistenti,
positività del test diretto di Zihel-Neelsen dovuta a carica batterica elevata, importante compromissione
polmonare, malattie extra-polmonari (Tabella 4). In tutti gli schemi che prevedono la somministrazione di
Isoniazide, sarebbe consigliabile l’uso di Piridossina (Vitamina B6) per tutta la durata del trattamento
Tabella 4: Schemi terapeutici per il trattamento della malattia tubercolare
QUADRO CLINICO Terapia d’attacco Durata Terapia di
proseguimento Durata
Tubercolosi latente
(LTBI) Isoniazide 6-9 Mesi / /
Tubercolosi Polmonare
non complicata
Rifampicina
Isoniazide
Pirazinamide
2 mesi Rifampicina
Isoniazide 4 mesi
Tubercolosi Polmonare
complicata
Rifampicina
Isoniazide
Etambutolo
Pirazinamide
2 mesi Rifampicina
Isoniazide 4 mesi
Tubercolosi linfonodale
cervicale
Rifampicina
Isoniazide
Pirazinamide
2 mesi Rifampicina
Isoniazide 4 mesi
In Tabella 5 sono riportati i farmaci di prima linea per il trattamento di forme non complicate di tubercolosi
in età pediatrica per ci non siano state evidenziate (o sospettate per contatti noti) resistenze
farmacologiche.
Tabella 5: Farmaci di prima linea indicati nel trattamento della malattia tubercolare
Farmaco Via di
somministrazione
Dose/Kg/die
(range)
Somministrazioni
al giorno
Dose massima
giornaliera
ISONIAZIDE Orale/EV 10 mg (10-15) 1 300 mg
RIFAMPICINA Orale/EV 15 mg (10-20) 2 600 mg
PIRAZINAMIDE Orale 35 mg (30-40) 2 2000 mg
ETAMBUTOLO Orale 20 mg (15-25) 2 1600 mg
Forme particolarmente complesse, localizzazioni extrapolmonari o malattia tubercolare in pazienti con
patologie sottostanti vanno gestite in ambito specialistico e necessitano di regimi terapeutici differenti
(farmaci di seconda linea e differente durata del trattamento).
Il pediatra di famiglia del paziente in poli-farmacoterapia anti-tubercolare ha il compito di monitorare
l’aderenza alla terapia, segnalare eventuali effetti collaterali ed eventuali sintomi compatibili con un
fallimento della terapia in atto. L’aderenza alla terapia può essere valutata attraverso la scala di Morisky
(Tabella 6). Una risposta negativa anche ad una sola delle domande previste nella scala di Morisky indica un
rischio di scarsa compliance alla terapia.
Tabella 6: Scala di Morisky per la valutazione dell’aderenza alla terapia anti-tubercolare
QUESTIONARIO ADERENZA TERAPIA ANTITUBERCOLARE
1 Ha mai dimenticato di somministrare i farmaci al bambino? SI NO
2 Da poca importanza agli orari di assunzione dei farmaci? SI NO
3 Interrompe la somministrazione dei farmaci quando il bambino si sente bene? SI NO
4 Se talvolta il bambino è stato poco bene in seguito all’assunzione di un farmaco, ha
interrotto la somministrazione
SI NO
Nelle Figure 1 e 2 sono illustrati due algoritmi per la gestione del bambino a contatto con Tubercolosi e del
bambino sintomatico con sospetta Malattia Tubercolare
Figura 1: Tasssi di incidenza di TBC per classi di età dal 1999 al 2008 (fonte: Ministero della salute – Direzione generale della prevenzione sanitaria, Ufficio V Malattie infettive e profilassi internazionale)
Figura 2: Algoritmo per bambini a contatto con Tubercolosi
* Considerare test IGRA in questa categoria di pazienti
Figura 3: Algoritmo per bambini sintomatici con sospetta malattia tubercolare
NB. Nei pazienti sintomatici ma probabilmente o certamente vaccinati con BCG, in associazione alla Mantoux, vanno praticati i test
IGRA
REFERENZE
1. World Health Organization. Global tuberculosis report 2013, WHO/HTM/TB/2013.11
2. World Health Organization. Surveillance report: tuberculosis surveillance and monitoring in Europe
2013, WHO/ECDC 2013..
3. Istituto Superiore di Sanità. Rapporto "La tubercolosi in Italia". ISS EpiCentro, 2008.
AMBULATORIO DI MALATTIE INFETTIVE PEDIATRICHE
Dipartimento di pediatria Ed. 11/A
Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico “Federico II” di Napoloi
Martedì e Giovedì ore 11
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