TROMBOEMBOLISMO VENOSO: TERAPIE CONSOLIDATE E NUOVE

PROSPETTIVE

Sophie Testa Centro Emostasi e Trombosi

A.O. Istituti Ospitalieri di Cremona

PUNTI DI DISCUSSIONE

• Epidemiologia del Tromboembolismo Venoso (TEV)

• I farmaci anticoagulanti

• Terapia “classica” e “innovativa” delle diverse fasi del

trattamento del TEV:

- la fase acuta

- la fase a lungo termine

- la fase estesa = “profilassi delle recidive”

• La durata ottimale del trattamento anticoagulante

• La gestione del paziente

• Informazioni recenti dalla realtà italiana (il registro START)

= “trattamento attivo”

TEV: MALATTIA MULTIFATTORIALE

GENETIC MIXED

TRANSIENT ACQUIRED

AT, PC, PS deficiency Factor V Leiden Prothrombin G20210A

Hyperhomocysteinemia

Oral contraceptive use Pregnancy/puerperium Surgery Trauma Prolonged immobilization Long-haul flights Infectious

Cancer Autoimmune disease Antiphospholipid antibodies

EPIDEMIOLOGIA

• Terza patologia cardiovascolare dopo IMA e STROKE

• Incidenza TEV nel mondo occidentale: 1 caso ogni 1000 soggetti all’anno

• 600.000/anno casi di TEV in Italia

• 2/3 casi sono TVP; 1/3 casi sono EP

Heit JA. Nat Rev Cardiol 2015; 12: 464-74

Kaplan–Meier estimates of survival among residents of Olmsted County, MN, USA with incident venous thromboembolism diagnosed 1966–1990.

Age

Sex

Heit JA. Nat Rev Cardiol 2015; 12: 464-74

INCIDENCE OF VTE, DVT AND PE

Heit JA. Nat Rev Cardiol 2015; 12: 464-74

IL TRATTAMENTO DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO

• 1. Fase iniziale: prevenire estensione trombosi ed embolia

• 2. Lungo termine: prevenire recidive precoci

• 3. Estesa: prevenire recidive tardive, non correlate all'evento iniziale

ACCP 9th ed. Kearon C et al, Chest 2012

EFFICACIA DELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE

Indicazioni % di trombosi senza terapia

Riduzione del rischio in terapia

TEV acuto 1° mese 40 80%

TEV acuto 2° e 3° mese 10 80%

TEV recidivante 15 80%

Kearon C et al N Engl J Med 1997;336:1507-1511

FARMACI ANTICOAGULANTI

J.W. Eikelboom, Circulation 2010

GLI ANTICOAGULANTI ORALI "NUOVI” O "DIRETTI”:

un po’ di acronimi, per confondere le idee…

DOAC (Direct Oral AntiCoagulants)

NOAC o NOA (New Oral AntiCoagulants, Non-VKA Oral AntiCoagulants),

...anche nella variante italiana NAO

…e, ultimo arrivato: TSOACs (Target-Specific

Oral AntiCoagulants)

LE PRINCIPALI CARATTERISTICHE FARMACLOGICHE

Ferri N, 2015

DOAC Studi di farmacologia hanno mostrato che la risposta anticoagulante

e’ prevedibile in condizioni cliniche “standard”

Da ciò è derivato:

1) Somministrazione a dosaggio fisso giornaliero

2) La non indicazione al monitoraggio di laboratorio routinario

3) E inizialmente la “non necessità” di antidoti per la breve

emivita…

Diversa percezione delle necessità sanitarie dei pazienti in

trattamento cronico con DOAC

DOAC: ASPETTI DI FARMACOLOGIA

• Esiste ampia variabilita’ intra/inter individuale

• Modificazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche

in relazione a: interazioni farmacologiche, insuff.

renale, insuff. epatica, eta’, peso.

Tromb Res, 2016

DOAC: INTRA-INDIVIDUAL VARIABILITY Intra-individual variability (ng/mL)

mean (min-max) CV%

mean (min-max)

DABIGATRAN

Ctrough 80.3 (20-341) 36.0 (8.3-64.4)

Cpeak 205.0 (37.0-465.1) 38.8 (23.8-49.8)

RIVAROXABAN

Ctrough 31.0 (20-75.5) 25.2 (1.5-52.6)

Cpeak

197 (24.6-426.8) 30.7 (5.4-75.7)

APIXABAN

Ctrough 122.1 (40.8-249.5) 26 (13.6-54.4)

Cpeak 224.6 (116-419.2) 25.7 (6.6-40.5)

Testa S, 2016

2013

DOAC: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

PROFILI FARMACOLOGICI

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Gong IY et al, 2013

Reilly PA, JACC 2013

• Perioperative management • Patients presenting in emergency with adverse events

(Thrombosis, Bleeding) • Immediate reverse of anticoagulation • Renal Disease • Liver Disease • Suspicion or known interaction with other drugs • Elderly patients • Under/over weight

QUANDO PUO’ ESSERE UTILE IL DOSAGGIO

DELL’ATTIVITA’ ANTICOAGULANTE DEI DOAC?

JTH, 2011

ANTIDOTI

Pollack et al, N Engl J Med 2015

• Idarucizumab rapidly (within few minutes) and completely

reversed the anticoagulant effect of dabigatran in 88 to 98%

of the patients who had had elevated clotting times at

baseline

• One thrombotic event (1%) occurred within 72 hours after

idarucizumab administration in a patient in whom

anticoagulation had not been reinitiated

• Dati convincenti rispetto alla normalizzazione dell’effetto anticoagulante di idarucizumab

• Non possibili conclusioni rispetto ai benefici clinici per mancanza di un gruppo di controllo

• La misura dell’attività di dabigatran è stata centralizzata e non utilizzata per gestire il reverse

• In circa ¼ dei pazienti trattati con antidoto il dTT era normale (assenza di farmaco)

• Pertanto è utile avere la disponibilità IN TEMPO REALE di TEST SPECIFICI per la misura dell’effetto anticoagulante che possa guidare l’utilizzo degli antidoti per evitare un loro sovrautilizzo e consumo inutile di risorse

BAUER , N Engl J Med 2015

VTE: LA TERAPIA

TEV: FASE INIZIALE E A LUNGO TERMINE

• 1. Fase iniziale: prevenire estensione trombosi ed embolia

• 2. Lungo termine: prevenire recidive precoci

• 3. Estesa: prevenire recidive tardive, non correlate all'evento iniziale

ACCP 9th ed. Kearon C et al, Chest 2012

VTE: “TERAPIA CLASSICA”

• LMWH (from 115 to 200 U/kg/d, depending on the

molecule) for at least 5 days; alternatives are UH or

fondaparinux

• VKA (warfarin or acenocoumarol) from the first day,

for at least 3-6 months

• LMWH should not be stopped earlier than 48 hours

from INR at target (INR 2.5, range 2.0-3.0)

UNFRACTIONATED HEPARIN

MONITORAGGIO: - aPTT tra 1.5-2.5 il valore basale

-aXa: suggerito range terapeutico 0.3-0.7 UI/mL

-Controlli ogni 6 ore fino a 2 risultati nel range terapeutico e successivamente 1 volta/die

-Approccio ottimale non è noto

UFH/LMWH/FONDAPARINUX

STOP UH/LMWH

24 h 4-5 days

VKA INR 2.0

UFH/LMWH/FONDAPARINUX e WARFARIN

Hull RD et al, N Engl J Med 1990; Ansell J et al, Chest 2004

20

39,6

56,7

8,2

3

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Symptomatic VTE Asymptomatic DVT extension Major Beeding

Sintrom (n=60) UFH + Sintrom (n=60)

%

WHEN VKA SHOULD BE DELAYED OR AVOIDED

• Contraindications to VKA (pregnancy, liver disease…)

• Low compliance (check !)

• Active bleeding

• Surgery/Invasive procedures

• Overt cancer

LMWH/FONDAPARINUX COME UNICO TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI

VENOSA ACUTA

• Paziente con neoplasia attiva (LMWH per 3-6 mesi)

• Paziente con trombosi venosa superficiale (per 6 settimane circa)

• TEV ricorrente in corso di terapia con VKA (con INR in range terapeutico) o con DOAC (pz complianti)

• TEV in gravidanza (solo LMWH)

LMWH vs WARFARIN NEI PZ NEOPLASTICI: RECIDIVA DI TEV E COMPLICANZE EMORRAGICHE

MAGGIORI

Meyer et al. Arch Inter Med, 2002

CHEST 2016

Kearon C et al, Chest 2016

• In patients with high suspicion of VTE start treatment (LMWH) while waiting for diagnostic confirmation/exclusion

• In patients with PE, evaluate the risk/benefit ratio of a more aggressive approach:

– In patients hemodinamically unstable: prefer thrombolysis

– In all the other patients, prefer anticoagulant treatment

LE TERAPIE “INNOVATIVE”:

I DOAC

Becattini C et al. Thromb Res 2012 (mod)

UH

LMWH

Fond.

STUDI DI FASE III:

POSOLOGIA DEI DOAC NEL TEV ACUTO dabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban

Study RE-COVER EINSTEIN AMPLIFY HOKUSAI

Doses After LMWH 150 mg x 2

15 mg x 2 (21gg) 20 mg/die

- 10mg x 2 (7gg) quindi 5 mg x 2

After LMWH -60 mg/die -30mg/die se GFR 30-59ml/min

Exclusion criteria (GFR)

< 30 ml/min < 30 ml/min < 25 ml/min < 30 ml/min

Use in GFR < 30 ml/min

Contraindicated

Caution Doses reduction

- -

Van Es N et al, Blood 2014

FIRST RECURRENT VTE OR VTE-RELATED DEATH

MAJOR BLEEDING

Van Es N et al, Blood 2014

INTRACRANIAL, MAJOR G.I., FATAL AND CLINICALLY RELEVANT NON MAJOR BLEEDING

Van Es N et al, Blood 2014

Blood 2014

CHEST GUIDELINE 2016

Kearon C et al, CHEST 2016; 149 (2): 315-352

PATIENTS EXCLUDED BY DOAC VTE TRIALS rivaroxaban dabigatran apixaban edoxaban

Renal insufficiency CrCl < 30ml/min CrCl < 30ml/min

CrCl < 25 ml/min CrCl < 30ml/min

Hepatic disease ALT>3xUL, cirrhosis

ALT>2xUL ALT or AST > 2xUL ALT>2xUL HBV or HCV +ve

Hypertension (despite anti-hypertensives)

>180 mmHg >110 mmHg

No >180 mmHg >110 mmHg

> 170 mmHg or > 100 mmHg

Pregnancy/Breastf. Excluded Excluded Excluded Excluded

Concomitant medication Strong CYP3A4 inhibitors/inducer ASA>100 mg/day Dual antiplatelet

ASA>100 mg/day

Strong CYP3A4 inhibitors/inducer Dual antiplatelet ASA>165 mg/day

Strong CYP3A4 inhibitors/inducer ASA>100 mg/day Dual antiplatelet

Site Proximal only Proximal only Proximal only Proximal only

Other «High bleeding risk»

«High bleeding risk»

«High bleeding risk»

The Einstein Investigators New England Journal of Medicine, 2010; Agnelli et al. New England Journal of Medicine, 2013; Schulman et al. N Engl J Med, 2009; Hokusai VTE Investigators et al. N Engl J Med, 2013.

TEV DA NON TRATTARE CON DOAC • Insufficienza renale grave • Child Plugh C (Xarelto: Child-Plugh B e C) • In caso di trattamenti con farmaci fortemente interferenti • Embolie polmonari emodinamicamente instabili • Possibili indicazioni a trombolisi o manovre invasive • Recente chirurgia • Piastrinopenie • Gravidanza • Allattamento • Paziente non compliante

• TEV e cancro attivo (1° scelta LMWH) • TVS (fondaparinux, LMWH) • Trombosi in sedi inusuali

In corso studi

NELLA PRATICA CLINICA

Prima di iniziare un trattamento anticoagulante valutare:

• Anamnesi , controindicaz, presenza di neoplasia

• Peso corporeo

• Emocromo, creatinina, AST, ALT,PT e PTT

Terapia iniziale:

• rivaroxaban e apixaban: single drug approach

• dabigatran e edoxaban: trattamento parenterale per 5-9 gg e successivo inizio DOAC

• LMWH, fondaparinux e UH + eventuale bridging con AVK nei casi in cui sussista controindicazione ai DOAC

TERAPIA DEL TEV

UTILE

- Posizione antideclive degli arti

- Calze elastiche *

- Ecografia prima della sospensione del trattamento

- Ricerca delle cause (trombofilia/cancro)

INUTILE

• Immobilità

• Terapia antibiotica

• FANS

2012 2016 IVC filter

Compression stockings

TEV: TERAPIA DELLA “FASE ESTESA”

Prandoni P et al. Ann Intern Med 1996

THE CUMULATIVE INCIDENCE OF RECURRENT VENOUS THROMBOEMBOLISM IN PATIENTS WITH A FIRST EPISODE OF

SYMPTOMATIC DEEP VENOUS THROMBOSIS

Agnelli et al., NEJM 2001

STUDIO WODIT

Schulman S. N Engl J Med, 1997

TEV RECIDIVANTE

TEV E RISCHIO DI RECIDIVA

1. Caratteristiche e trattamento efficace del primo

episodio

2. Caratteristiche intrinseche del paziente

- Maschi > Femmine

- Tumore (mal. flogistiche croniche)

- Trombofilia ( PC, PS, AT, omozigosi FV e FII, doppie

eterozigosi, LAC)

- Persistenza di residuo trombotico

- D-dimeri alterati dopo sospensione TAO

The Prolong Study, NEJM 2006

• Fase iniziale: prevenire estensione trombosi ed embolia

• Lungo termine: prevenire recidive precoci • • Estesa: prevenire recidive tardive, non correlate all'evento iniziale

2013

2013

2010

STUDI “EXTENSION”

Farmaco Studio Comparatore Outcome di efficacia

Outcome di sicurezza

Dabigatran Remedy AVK 1.8% vs 1.3% 0.9% vs 1.8%

Dabigatran Resonate Placebo 0.4% vs 5.6% 5.6% vs 1.8%

Rivaroxaban Einstein-Ext Placebo 1.3% vs 7.1 6.0% vs 1.2%

Apixaban Amplify-Ext (2.5)

Placebo 1.7% vs 8.8% 3.2% vs 2.8%

Apixaban Amplify-Ext (5)

Placebo 1.7% vs 8.8% 4.3% vs 2.8%

Conclusions

•Extended anticoagulation with apixaban at either a treatment dose (5 mg) or a prophylactic dose (2,5 mg) reduced the risk of venous thromboembolism without increasing the rate of major bleeding.

•The AMPLIFY-EXT trial has shown that apixaban may be as safe as aspirin or even placebo.

EFFICACY

NEJM 2013

SAFETY

NEJM 2013

Circulation 2014;130:1062-71

Based on indirect comparison, we expect the net benefit of extended anticoagulant therapy in patients with unprovoked VTE to be substantially greater than the benefits of extended aspirin therapy. Consequently, we do not consider aspirin a reasonable alternative to anticoagulant therapy in patients who want extended therapy.

CHEST 2016; 149(2):315-352

E NEL “MONDO REALE”?

Beyer-Westendorf J, Blood 2014

BLEEDING RATES PER 100 PATIENT-YEARS

Beyer-Westendorf J, Blood 2014

http://www.start-register.org

9980patients

75% with fup

133 events

727 patients

40% with fup

Start

laboratorio

593 patients

Start oncology.........

Follow-up

VTE patients

VKA DOACS

Number 920 569

Median Age, y (IQR) 67 (49,77) 62 (47,63)*

Males (%) 46.7 57.8

Thrombophilia 12.6 18.7

Past medical history Previous Stroke/TIA Previous Major Bleeding

5.3% 1.9%

4.4% 4.6%

Active cancer 7.8% 2.8%

CrCL 30-60 ml/min 25.2% 14%

CrCL <30 ml/min 3.6% -

Naive pts (%) 70

Shifted from VKA (%) 30

Low dose DAOCs 10

*p=0.001

COMPARISON FOR THE SAME PERIOD OF ENROLMENT

VKA DOACS

Fup (pt-yrs) 1024.4 385

Major bleeding rate: % pt; x 100 pt- yrs

10 1.08;0.97

3 0.52;0.77

MAJOR BLEEDING EVENTS

Follow-up

VTE patients

Time of major bleeding events

VKA DOACs

Number 11 5 rate: % pt ; x100 pt yrs 1.19;1.07 0.87;1.29

Non Major Clinically relevant bleeding events

Follow-up

VTE patients

Time of non major clinically relevant bleeding events

VKA DOACs

Number 9 10 rate: % pt ; x100 pt yrs 0.97; 0.87 1.75; 2.59

Thrombotic events during treatment

Follow-up

VTE patients

Time of Thrombotic events

TROMBOEMBOLISMO VENOSO

• Ottimizzare la scelta del farmaco anticoagulante più idoneo per il

singolo paziente

• Valutare i fattori di rischio individuali

• Effettuare il follow up clinico/di laboratorio e strumentale

• Definire la durata ottimale del trattamento anticoagulante nel

TEV, bilanciando il rischio tromboembolico ed il rischio

emorragico

FATTORI DA CONSIDERARE NELLA SCELTA DEL

FARMACO PER IL TRATTAMENTO DEL TEV

Kearon C et al, Chest 2016

LE NECESSITA’ SANITARIE DEL PAZIENTE IN TERAPIA ANTICOAGULANTE

AVK IL PAZIENTE DOAC

Si Visita di prescrizione (anamnesi, condizioni cliniche, assetto emostatico, funzione epatica e renale)

Si

Si Giusta indicazione e dose (o range terapeutico di INR)

Si

Si Informazione/Educazione completa Si

Si (12-15/anno)

Monitoraggio

Routinari prelievi ematici per controlli di lab.

No? (3-4/anno)

Controllo

Si Aggiustamenti “esperti” delle dosi No

No Controllo compliance/aderenza Si

Si Guida per condizioni a rischio/complic. Si

No (routine) Controlli clinici periodici Si

LE NECESSITA’ SANITARIE DEL PAZIENTE IN

TERAPIA ANTICOAGULANTE

AVK DOAC

Si Preparazione interventi chirurgici/manovre invasive

Si

Si Gestione delle complicanze maggiori Si

Si Gestione delle complicanze minori Si

Si Rivalutazione clinico/terapeutica in caso di cambiamenti dello stato di

salute

Si

CONCLUSIONI

• L’introduzione dei DOAC nella pratica clinica ha ampliato le opzioni

terapeutiche per il trattamento del TEV

• I DOAC rappresentano oggi la 1° scelta di trattamento, previa

valutazione delle controindicazioni

• La scelta del trattamento deve basarsi:

1. conoscenza delle singole molecole

2. condizioni cliniche del singolo paziente

• Il paziente affetto da tromboembolismo venoso ha specifiche

necessità sanitarie, non solo rappresentate dalla scelta del farmaco

(Il Piano Terapeutico rappresenta una procedura amministrativa e non

può/deve essere considerato una modalità gestionale sanitaria)