TRIMESTRALE SCIENTIFICO DI PATOLOGIA VASCOLARE · Malattia Venosa Cronica e il suo ... dalla...

TRIMESTRALE SCIENTIFICO DI PATOLOGIA VASCOLARE

Anno VI - N. 1, 2012 - ISSN 1973-7564

EDITORIALEFlebologia internazionale

Giovanni B. Agus

LEADING ARTICLEMalattia Venosa Cronica e il suo trattamento.

Un cammino sempre in progressoAngelo Scuderi

ARTICOLI ORIGINALI

Le Metalloproteinasi di Matrice nella clinica della Malattia Venosa CronicaFerdinando Mannello, Joseph D. Raffetto

SurVeil. La Malattia Venosa Cronica Primaria e Secondaria in ItaliaPreliminary Report

Leonardo Aluigi

PUNTI DI VISTALa TAO: miti e limiti versus EBPM in terapia ed in profilassi

della TVP, della SPT e della TVSAlessandro Pieri

LINEE GUIDA

In margine a un modello di percorso diagnostico e terapeutico per la trombosi venosa superficiale

Giovanni B. Agus

CASO CLINICO A PIÙ VOCIAn international discussion

CULTURA

Cesare Magati e il “De rara medicatione vulnerum”Maria Cristina Coppi

Numero 1-2012_Layout 1 27/03/12 14.27 Pagina 1

NautiluNautiluV i a g g i o a l C e n t r od e l l a S a l u t e

TRIMESTRALE SCIENTIFICODI PATOLOGIA VASCOLAREAnno VI - N. 1, 2012

EDITORIALEFlebologia internazionaleGiovanni B. Agus

LEADING ARTICLEMalattia Venosa Cronica e il suo trattamento. Un cammino sempre in progressoAngelo Scuderi

ARTICOLI ORIGINALILe Metalloproteinasi di Matrice nella clinica della Malattia Venosa Cronica Ferdinando Mannello, Joseph D. Raffetto

SurVeil. La Malattia Venosa Cronica Primaria e Secondaria in Italia.Preliminary Report Leonardo Aluigi

PUNTI DI VISTALa TAO: miti e limiti versus EBPM in terapia ed in profilassi della TVP, della SPT e della TVSAlessandro Pieri

LINEE GUIDAIn margine a un modello di percorso diagnostico e terapeutico per la trombosi venosa superficialeGiovanni B. Agus

CASO CLINICO A PIÙ VOCIAn international discussion

CULTURACesare Magati e il “De rara medicatione vulnerum”Maria Cristina Coppi

La bibliografia integrale degli articoli sarà disponibile sul sito della rivista www.nautilussalute.com

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SOMMARIO

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EditoreSINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l.Via la Spezia, 1 - 20143 MilanoTel./Fax 02 58118054E-mail: [email protected]

Direttore responsabileMauro Rissa

Direttore scientificoGiovanni B. Agus Milano

Steering CommitteeGiovanni B. Agus MilanoRaffaele Pesavento Padova

Board scientificoClaudio Allegra RomaGiuseppe Maria Andreozzi PadovaPier Luigi Antignani RomaGiovanni de Gaetano Campobasso Vincenzo Gasbarro FerraraArkadiusz Javien Bydgoszcz, PoloniaAndrew N. Nicolaides CiproGualtiero Palareti BolognaHugo Partsch Vienna, AustriaMichel Perrin Chaussieu, FranciaPaolo Prandoni PadovaMaurizio Puttini MilanoEberhard Rabe Bonn, Germania Angelo Scuderi San Paolo, BrasileCarlo Setacci SienaRoberto Simkin Buenos Aires, ArgentinaAndrea Stella Bologna Adriana Visonà Castelfranco Veneto (TV) Paolo Zamboni Ferrara

Segreteria di redazione SINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l.

ImpaginazioneSINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l.

StampaGalli Thierry Stampa S.r.l.Via Caviglia, 3 - 20139 Milano

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Registrazione presso Tribunale di Milano n. 139 del 07/03/2007

© Copyright 2012 SINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l.Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte di questa pubblicazione può essere fotocopiata o riprodotta senza l’autorizzazione dell’Editore.

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Che il campo della patologia delle vene (e dei linfatici) abbia raggiunto nell’ultimo quindicennio unsolido livello internazionale è sotto gli occhi di tutti. La Flebologia nata “ufficialmente” nel 1947dalla definizione del francese Raymond Tournay, ma col contributo altrettanto importante dell’italianoGlauco Bassi, ha avuto un lento seppur progressivo avvio e sviluppo “localistico” (nomi di singoli il-lustri “flebologi” potrebbero esser qui elencati a fianco alla loro sede francese, italiana, svizzera,britannica e irlandese, e così via). Non si può peraltro disconoscere come l’entrata in campo dellacultura metodologica scientifica anglosassone, compresa la nordamericana, abbia radicalmente tra-sformato un capitolo, in passato, assai ristretto di patologia - le vene varicose e le tromboflebiti,vecchi paragrafi del vasto campo della patologia chirurgica generale - nel delimitato ma autonomo,e per ciò più importante, campo della Flebologia, comprendente tutta la vasta gamma delle malattievenose croniche ed acute, di riconosciuta vastissima epidemiologia e morbi-mortalità.Pressoché contemporaneamente a questo movimento caratterizzato dai due acronimi UIP (Interna-tional Union of Phlebology) e CEAP (la nuova classificazione internazionale, quale lingua comunedella prima; ora arricchitasi anche del sistema VCSS, venous clinical severity score), l’Italia ha pro-mosso la sua phlebological renaissance con la costituzione del CIF (o ICP, Italian College of Phlebo-logy). Certo, così la Flebologia probabilmente viene a caratterizzarsi in un meticciato di alto e basso,occupandosi allo stesso tempo di malattie altamente invalidanti (la sindrome post-trombotica, leulcere flebostatiche) e finanche mortali (il tromboembolismo venoso), e di richieste “spicciole” delpubblico (la Flebologia estetica). Ma non c’è da scandalizzarsi. Anzi, contributi importanti vengonospesso dall’alto artigianato medico di chi si occupa di patologie e disturbi “minori”. Basti pensareall’attenzione a settori come la prevenzione/stili di vita corretti, come il termalismo misconosciuto,fino alla più tradizionale pratica ambulatoriale della Flebologia, la scleroterapia. Questo numero, presenta almeno due capisaldi internazionali. Il primo, è un omaggio ad AngeloScuderi, nuovo presidente della UIP da settembre 2011, che ci onora con il suo leading articleriguardo un tema - la malattia venosa cronica (MVC) e le varici, e il suo trattamento -, notevolmentemutato negli ultimi quindici anni. L’excursus è brillante nel suo percorso dall’alba dell’uomo ainostri giorni. Il secondo nella Sezione Casi clinici a più voci. E vi sono in questo numero più ragioni per in-vitare ad una lettura attenta di questa importante parte di Nautilus. Per la prima volta introduciamoil tema delle malformazioni vascolari, certo non altrettanto rilevanti sul piano epidemiologico quantoad esempio la patologia carotidea o la malattia venosa cronica, ma comunque non rare e non irri-levanti per i pazienti stessi. L’opera di un maestro come Edmondo Malan ce lo aveva insegnato già40 anni fa. Caso clinico questo, indubbiamente da specialisti, che permette però a molti medici difamiglia di incontrare due tecniche terapeutiche moderne - la foam sclerotherapy e la endovenousLaser ablation (EVLA) - sempre più diffuse nel più comune trattamento delle varici.E’ anche l’occasione, per molti, di venire a conoscenza di una rete di vasto dibattito vascolareinternazionale, quale è VASCULAB, creata da un angiologo italiano, Franco Passariello di Napoli,che tocca oggi oltre duemila tra i maggiori esperti mondiali in patologia vascolare venosa, con-cretizzatasi recentemente anche in un importante meeting degli stessi (Hemodyn 2011, FirstInternational Vasculab Conference, Napoli, Terme di Agnano, October 13th-14th, 2011.http://www.vasculab.it ; [email protected]). Forse, la scelta di lasciare qui il dibattitoin lingua inglese può essere criticata, seppure è in gioco la dignità di ciascun medico nel rappor-tarsi alla lingua scientifica internazionale; e, chissà, per taluno potrà essere utile come ripassodella terminologia vascolare internazionale.

Flebologia internazionale

Editoriale

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Anno VI - N. 1, 2012

Due gli articoli originali, il primo, che ben si raccorda al leading article del n. 3 del 2011, co-stituisce un altrettanto rilevante contributo di Ferdinando Mannello con Joseph D. Raffetto - in formadi review - su questa nuova pietra miliare della MVC che appare essere il ruolo delle MMPs.Il secondo, di Leonardo Aluigi si presenta come preliminary report di un ulteriore passo avantiepidemiologico in Italia, in termini di surveillance della MVC e per tale motivo definito Studio“SURVEIL”, che ha visto oltre 600 fra specialisti vascolari e medici di medicina generale italianiimpegnati in quest’opera di monitoraggio di oltre 4000 pazienti. Articolo sicuramente “originale” in tutti i sensi, qui presentato come punti di vista, quello del-l’esperto angiologo Alessandro Pieri - La TAO: miti e limiti versus EBPM in terapia ed in profilassidella TVP, della SPT e della TVS -, occasione sicura di dibattito, per il quale invitiamo all’uso delsito di Nautilus, www.nautilussalute.com/it.Come avanzamento in tema di linee-guida, propongo personalmente una riflessione “A marginea un modello di percorso diagnostico-terapeutico per la trombosi venosa superficiale”, prodottorecentemente dalla SIAPAV.Per la Sezione Cultura, Maria Cristina Coppi, attiva nella Associazione Italiana Ulcere Cuta-nee-AIUC mirabile esempio di collaborazione fattiva e scientifica tra medici e infermieri, partendoda lontano e non senza una velata autocritica del sapere medico - Cesare Magati e il “De raramedicatione vulnerum” -, ci proietta in un ambito del tutto mai risolto, quello delle ulcere cutanee,ove la flebologia continua a dominare la scena.

Giovanni B. Agus

EditorialInternational PhlebologyThe fact that the field of vein pathology, and lymphatics achieved in the last fifteen yers a stableinternational level is under the eyes of all. Phlebology officially born in 1947 from the definitionof French Raymond Tournay, and with equally important contribute of the Italian Glauco Bassi,had a slow but continuous development confined in some areas (single eminent “phlebologists”can be here listed from the side, French, Italian, Swiss, British, Irish, and so on). Nevertheless,we must recognize how important has been the taking part of Anglo-Saxon scientifically correctculture, North American included, radically changed in the past, a chapter of pathology narrowenough - varicose veins and thrombophlebitis, old paragraphers of the large field of generalsurgical pathology - in the circumscribed but autonomous, and for this more important fieldof Phlebology, comprising all the large range of venous chronic and acute diseases, wellknown for the immense epidemiology and morbility-mortality. Nearly contemporarly to thismovement characterized by two acronyms UIP (International Union of Phlebology) and CEAP(the new international classification, today phlebological common language; now becomerich with the system VCSS, venous clinical severity score), Italy promoved its phlebologicalrenaissance with the setting up of ICP (Italian College of Phlebology). Certainly, in this wayPhlebology probably goes to characterize itself in a half-breed of high and low level, at thesame time taking interest in diseases very disabling as postthrombotic syndrome and venousulcers, and even mortal as the venous thromboembolism, or in minor problems of the communitylike aesthetic phlebology. Evidently we haven’t to be shocked. Indeed many important contributesoften arrive from the high medical “craftsmanship” of who take interest in “minor” disorders anddiseases. It is enough to think to the care towards sectors as prevention and good lifestyles,like thermalism misunderstood, until the most traditional office practice of Phlebology, sclerotherapy.


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Come è noto, la malattia venosa affligge l’umanitadal momento in cui, con l’evoluzione naturale, haraggiunto l’ortostatismo, condizione che con il cer-vello ha definitivamente distintol’uomo dagli animali. Possiamo direche questo fenomeno è stato fonda-mentale per l’apparire delle malattievenose. Secondo il medico italianoGlauco Bassi, l’uomo che cono-sciamo come Pitecanthropus Erectuspotrebbe ben chiamarsi Homo Phle-bopaticus. La malattia venosa,quanto la sua cura, è ben conosciutafin dalla preistoria, come ci indicanoi disegni rupestri trovati nelle caverneche mostrano bendaggi di uomini eanimali (Fig. 1). Anche nell’ antichità,ci sono prove che una sorta di “Fle-bologia” era già praticata abitual-mente dai primi medici. Sononumerose le scoperte archeologicheche la testimoniano, dai papiri egi-ziani - papiro di Ebers ad esempio -,alla pittura vascolare delle ceramichedella Grecia classica anteriore al Vsec. a.C. - celebre l’ immagine diAchille che benda Patroclo (Fig. 2) -,

fin al classico bassorilievo votivo di Atene che ci mo-stra una grande gamba varicosa (Fig. 3).Dunque, molti medici in tutti i periodi della storia si

sono occupati della Flebologia indi-cando metodi di cura con diversi ri-sultati. La Flebologia, lentamente neisecoli, si è sviluppata fino a raggiun-gere nella prima metà del XX sec.un’identità propria, soprattutto, traaltri pionieri, grazie al medico fran-cese Raymond Tournay (Fig. 4). Durante quasi tutto il XX sec., laFlebologia è stata caratterizzatada tre condotte principali: la chirur-gia per le vene varicose di grandidimensioni, il trattamento sclero-sante per le piccole vene e le tele-angectasie, infine, il trattamentomedico per patologie venose adetiologia e fisiopatologia scono-sciuta o complessa.La diagnosi era basata unicamentesui dati dell’anamnesi e dell'esameclinico. Questo peraltro includeval’uso di alcuni test specifici di valu-tazione flebologica indiretta di as-

soluto valore fisiopatologico come

Malattia Venosa Cronica

e il suo trattamento.

Un cammino sempre in progresso

Angelo Scuderi Presidente della UIP Presidente d’onore della Sociedade Brasileira de Flebologia e Linfologia Presidente d’onore della Sociedad Panamericana de Flebologia y Linfologia Fondadore del Brazilian Venous Forum

Fig. 1 - Pittura murale in grotte del Tassili, Sahara


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la prova di Trendelenburg, di Perthes, di Schwarz,e altri.Intorno agli anni ’70-‘80 è stato disponibile il Dopplervascolare che ha permesso una maggiore compren-sione della circolazione e migliorarne anche la dia-gnostica venosa. Con esso per esempio, il medicopoteva finalmente rendere più facile la diagnosi diuna trombosi venosa in una fase iniziale. I metodidiagnostici invasivi rimanevano molto importanti, so-prattutto le flebografie ascendenti, e anche le varico-grafie. In un primo momento i mezzi di contrasto e letecniche hanno causato alcune complicazioni comela tromboflebite, di solito accompagnata da dolore.Queste limitazioni rendevano difficile la riproducibi-lità dei test. Fino a poco tempo fa comunque, le fle-bografie sono state considerate il gold standard perla diagnosi delle flebopatie. Ancora oggi, a secondadella complessità del caso, una flebografia può essereconsiderata essenziale per la diagnosi e per il follow-

up dei trattamenti dalle malattie venose, in particolarenello studio del circolo profondo.La fine del XX sec. è stata caratterizzata da un passoavanti tecnologico fondamentale, l'ecografia Dop-pler a colori, nota anche come duplex o triplex scannel mondo anglosassone e ecocolordoppler in Italia.L’ecografia ha portato conoscenze di dati anatomicie emodinamici alla Flebologia che erano completa-mente sconosciute; altri solo sospettati. Molti specia-listi sono giunti a dedicarsi esclusivamente allostudio dell'ecografia della patologie vascolari e so-prattutto delle vene. Le malattie venose, sia acuteche croniche, da allora hanno suscitato grande inte-resse nei medici a causa della loro complessità perl’estremo polimorfismo e principalmente a causadella loro elevata incidenza.La Flebologia ha attraversato la porta dell'empirismoper raggiungere la Scienza cessando di essere unaspecialità secondaria. Molti chirurghi e scienziati fa-mosi che si erano interessati precedentemente solo allemalattie arteriose hanno cominciato ad interessarsi allemalattie venose. Il secondo step per trasformare la Fle-bologia in scienza, è stato rappresentato dal posizio-nare entro standard scientifici internazionalil’esperienza clinica e di ricerca flebologica grazie astudi scientifici condotti in modo corretto, quali i RCT.Uno dei primi passi da compiere fu però quello di va-lutare il reale impatto della malattia venosa cronica(MVC) nella popolazione, e non unicamente del suosintomo e segno più appariscente quale quello rap-presentato dalle varici. L’epidemiologia venosa eranata, e molti studi sono stati pubblicati e altri ancoracontribuiscono a un aggiornamento, valutando l'inci-denza della MVC, nonché gli aspetti economici e so-ciali (1,2). Una classificazione obiettiva della MVCdoveva essere creata: anche se oggi è ben lungi dal-l'essere ideale, la classificazione definita CEAP si èben consolidata (3-5). Più recentemente, un nuovoconcetto di gravità della MVC è stato introdotto conil venous clinical severity score (VCSS) (6). Vecchieconoscenze anatomiche e fisiologiche basate su soleosservazioni autoptiche sono state profondamente ag-giornate attraverso l'uso della ecografia, sulla valuta-zione diretta dei pazienti in modo indolore,

Fig. 2 - Pittura vascolare su coppa (da Vulci, V sec. A. C.)


riproducibile e dinamico. La cono-scenza ottenuta da queste nuove me-todologie non è limitata all’areaanatomica, ma soprattutto alla emo-dinamica venosa (7,8). Si è cosìpervenuti a una nuova nomenclaturaanatomica, creata per aggiornare laFlebologia agli standard scientificiinternazionali. Ad esempio, la sa-fena interna o magna deve unifor-mare la sua definizione in “venagrande safena” (GSV, in inglese), lavena safena esterna o parva in“vena piccola safena” (SSV, in in-glese). E così via (9). I nuovi studiemodinamici e anatomici fatti conecografia hanno inoltre permesso al-cune scoperte di patologia e fisiopa-tologia precedentemente ignorate,come ad esempio (10,11): a) la GSV non è sempre responsabiledella MVC con varici (CEAP C2); b) le vene dilatate che appaiono sulla parte interna dellacoscia non sono nella maggior parte dei casi la GSV; c) il trattamento delle varici può essere fatto con pic-colissime o nulle incisioni, e procedure minimamenteinvasive;d) la legatura iuxta-femorale come sostenuto dai vec-chi maestri, quale terapia “radicale”, non garantiscel'assenza di recidiva; e) la neo-angiogenesi è un fenomeno reale che si veri-fica in molte delle giunzioni safeniche purlegate correttamente.Una forma molto antica di terapia, lacompressione elastica, è stata studiataalla luce dei nuovi principi scientifici, chehanno messo in evidenza il concetto basi-lare delle pompe venose muscolari, qualeimpulso aspirativo periferico (12-15).La scleroterapia ha acquisito uno slan-cio enorme all'inizio del secolo XXI, conla schiuma (Foam Sclerotherapy, in in-glese). Degno di menzione in questocampo, il chirurgo e flebologo italiano

Lorenzo Tessari che con la sua tec-nica ha semplificato notevolmente lascleroterapia. La scleroterapia conschiuma ha spalancato nuovi oriz-zonti per il trattamento delle varicicon un metodo semplice ed econo-mico e molto soddisfacente. Attual-mente, la scleroterapia è in fase diconsolidamento dei propri principi fi-siopatologici e soprattutto di standar-dizzazione della tecnica.Ma altri vecchi problemi sono ancorauna sfida per gli studiosi.Tra questi si segnala la sindrome post-trombotica, sulla quale fino ad oranon si è riuscito a raggiungere un con-senso riguardo il trattamento ottimale.Quale può essere considerato il tratta-mento migliore? Il trattamento medico(abbiamo a disposizione nuovi far-

maci)? Oppure l’intervento chirurgiconel sistema venoso profondo (valvulo-

plastica, trapianto venoso, ecc.) (16,17). La discus-sione è ancora aperta. Un'altra grande sfida ancoraaperta è la prevenzione e il trattamento delle ulcere fle-bostatiche. Non abbiamo finora un consenso perquanto riguarda il miglior trattamento (18-20): a) locale: medicazioni, bendaggi, compressione ela-stica o inelastica, ecc; b) chirurgica: legatura delle perforanti, e quale mo-dalità (Felder, SEPS, Laser, ecc.);

c) sclerosante; d) altri. Le malformazioni e le patologie veno-lin-fatiche complesse continuano anch’essea sfidare i medici e imporre una grandesofferenza per i pazienti (21,22). Lostesso vale per le malattie venose pelvi-che che portano grandi sofferenze aipazienti di sesso femminile, e che rap-presentano la grande maggioranza. Tra le novità, in assoluto la più recentedella flebologia, è opportuno sottolinearel'interazione che può esistere tra flebolo-

Fig. 3 - Bassorilievo votivo (Atene, Museo archeologico)

Fig. 4 - Raymond Tournay

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gia e neurologia (neuroflebologia), rappresentata dallabig idea dell’insufficienza venosa cronica cerebro-spi-nale, con il suo stretto rapporto con la Sclerosi Multipla(23,24). Per concludere possiamo dire che il futuro della Flebo-logia è poggiato sul principio di introduzione e imple-mentazione di Scuole in Flebologia, sulla creazione diDocumenti di Consenso e di Linee-guida e, non ultimo,in particolare lo scambio di esperienze e informazionidi tutti i cultori di questa bellissima “vecchia e nuova”branca della medicina (25).

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SummaryChronic venous disease: medical and surgical therapy. An historical and future perspective. This article derivedfrom the beautiful and masterly lecture of Angelo Scuderi in Prague at the International Congress of the UnionInternationale de Phlébologie, European Chapter Meeting in September 15-17, 2011.


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INTRODUZIONE

I vasi sanguigni si adattano costantemente agli stimoliemodinamici, ormonali e neuronali. Le variazioni deltono vascolare a breve termine sono il risultato di varia-zioni della funzione vascolare, collegati ad un aumentodegli stimoli ormonali e/o neuronali, ovvero ad un’alte-razione della sensibilità delle cellule muscolari lisce en-doteliali (CMLE).D’altra parte, le alterazioni della funzionalità vascolarespesso comportano cambiamenti strutturali nell’architet-tura del vaso e il rimodellamento vascolare dà luogo amodifiche permanenti della parete vascolare, che pos-sono avere un decorso patologico varicoso, ovvero con-sentire l’adattamento e la riparazione (1). Gli effetti diproteolitici delle metalloproteinasi di matrice (MMPs) svol-gono un ruolo importante nel rimodellamento vascolare,in particolare nella degradazione della matrice extra-cel-lulare (ECM) che consente la migrazione e la prolifera-zione cellulare, oltre all'infiltrazione delle celluleinfiammatorie nella parete vascolare durante il processodi rimodellamento (2). Evidenze crescenti suggerisconoulteriori effetti delle MMPs su altri tipi di cellule, quali lecellule muscolari lisce dell’endotelio, importanti nel man-tenere il flusso sanguigno in condizioni fisiologiche. Nor-malmente l’attività delle MMPs viene regolata dalbilanciamento delle MMPs con i propri inibitori (TIMPs) ilquale previene il degrado eccessivo della matrice extra-cellulare (ECM) [3]. Uno squilibrio tra MMP e TIMP po-trebbe favorire cambiamenti patologici nella strutturadella parete vascolare, associati alla patologia vascolare(1). Diversi studi e revisioni della letteratura stanno for-nendo informazioni dettagliate in merito alla biochimica

ed agli effetti sulle diverse componenti della matrice extra-cellulare delle MMPs, suggerendo come il rimodellamentovascolare sostenuto dalla pressione emodinamica siacoinvolto sia nei processi fisiologici vascolari (angioge-nesi durante lo sviluppo, training fisico, guarigione di unaferita, gravidanza), sia nei processi patologici in condi-zioni di ipertensione, così come nelle patologie ischemi-che e nelle neoplasie (1).

LA PATOLOGIA VARICOSA

Le Vene varicose rappresentano un disturbo molto diffuso checolpisce fino al 25% della popolazione adulta, con un’inci-denza maggiore nei soggetti di sesso femminile. I fattori dirischio per le vene varicose sono ben identificati (storia fami-liare, sesso femminile, gravidanza, sovrappeso/obesità e in-vecchiamento), mentre i meccanismi alla base dellapatogenesi e della progressione della malattia rimangonoancora poco chiari. Recentemente diverse indagini condotte sul plasma ed itessuti di vene varicose studiate ex vivo (stripping), con-frontati con campioni di vene sane (Graft venosi per by-pass aorto-coronarici) hanno evidenziato livelli elevati dimetalloproteinasi (MMPs), insieme a un’iperattività delleMMPs correlata all’infiammazione nelle complicanzetromboflebitiche delle vene varicose. Nuovi studi hanno indagato il ruolo delle MMPs nellefasi iniziali della formazione delle vene varicose, verifi-cando l’influenza delle MMPs sulla funzionalità venosa.In particolare la MMP-2 (gelatinasi A) ha mostrato la ca-pacità di provocare un rilassamento dei tessuti venosistudiati, con un meccanismo che coinvolge l’iperpolariz-zazione dei canali del Ca2+ delle cellule muscolari lisce.

Le Metalloproteinasi di Matrice nella clinica della Malattia Venosa CronicaF. Mannello1, J.D. Raffetto2

1 Dip.to di Scienze Biomolecolari, Sezione di Biochimica Clinica, Unità di Biologia Cellulare, Università “Carlo Bo” di Urbino

2 Vascular Surgery Division, VA Boston Healthcare System, West Roxbury; Harvard Medical School, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA


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Questi dati suggeriscono che un’iperattività prolungatadelle MMPs possa sostenere la vasodilatazione e con-tribuire alla dilatazione venosa progressiva, allo svi-luppo della Insufficienza Venosa ed alla formazionedelle vene varicose (1).

Le Metalloproteinasi (MMPs) nelle veneLe Metalloproteinasi della matrice (MMPs) sono una fa-miglia di enzimi proteolitici zimogeni (Zn) che degradanovarie componenti della matrice extracellulare (ECM) e delconnettivo, grazie alla loro peculiare conformazione bio-chimico-molecolare (Fig. 1). I membri della famiglia inclu-dono collagenasi e gelatinasi. Nella parete vascolare ilcontenuto di collagene è il risultato di un equilibrio trabiosintesi e degradazione da parte di MMPs specifiche(collagenasi, gelatinasi e stroma lisine). Recenti evidenzesuggeriscono effetti diretti e indiretti delle MMPs sul rilas-samento vascolare. D’altra parte gli inibitori tissutali dellemetalloproteinasi (TIMPs) riducono l’eccessiva degrada-zione proteolitica della matrice extracellulare e l’equili-brio tra MMPs e TIMPs gioca un ruolo importante nelrimodellamento vascolare fisiologico, nella angiogenesie nella vasodilatazione uterina durante una normale gra-vidanza. Uno squilibrio nelle attività di MMPs/TIMPs puòsottendere patogenesi vascolare, in particolare per levene varicose. La modulazione dell’attività delle MMPspotrebbe quindi essere di beneficio nel ridurre la disfun-zione vascolare MMP-mediata e la progressiva degrada-zione della parete vascolare associata alla MalattiaVenosa Cronica (1).

L’ipertensione venosa e le Metalloproteinasi(MMPs) nelle vene varicoseI cambiamenti morfologici fondamentali nelle vene va-ricose riguardano la dilatazione, la tortuosità, ed icambiamenti strutturali della parete venosa, tra cui laperdita di elastina e la disorganizzazione delle cellulemuscolari lisce. E’ noto da tempo come l’ipertensione venosa giochi unruolo fondamentale nella patogenesi delle vene varicose,così come sono emerse in studi più recenti la sovrappro-duzione e l’iperattività delle metalloproteinasi (MMPs),che si accompagnano ad una progressiva riduzione dellacapacità costrittiva della vena, aspetto che potrebbeavere implicazioni importanti nella comprensione dellosviluppo dei processi varicosi (2). Ad oggi comunque la relazione fra ipertensione venosae iperattività delle MMPs non è ancora stata chiarita.L’ipotesi avanzata è che la presenza di un’ipertensioneprolungata possa stimolare la sovra-espressione delleMMPs, riducendo la contrattilità delle vene e favorendoulteriormente la disfunzione venosa, passaggio che chiu-derebbe il circolo fisiopatologico. Un nuovo studio speri-mentale ha verificato questa ipotesi, mostrando come unaumento della pressione venosa protratta nel tempo suvena cava determini una sovra-espressione di MMP-2 (ge-latinasi A) ed MMPs-9 (gelatinasi B), con conseguente ri-duzione della capacità contrattile delle cellule muscolarilisce che provoca una progressiva dilatazione venosa(Fig. 2,3 - Tab. 1). L’aspetto più interessante messo in luce dallo studio ri-

Hpx

Hpx

Hpx

Zn2+

Substrate

RXKR

PRCGVPD

Subgroup

CollagenasesMMP-1, 8, 13, 18

GelatinasesMMP-2, 9

StromelysinsMMP-3, 10, 11

MatrilysinsMMP-7

Mmembrane-TypeMMP-14, 15, 16, 17

Prodomain Catalytic domain Hinge Hemopexin

Membranebinding domain

Domains MMPs

MMP-7, -26

MMP-1, -3, -8, -10, -11, -12 -13, -19, -20, -21, -27, -28

MMP-2, -9

MT-MMP 1, 2, 3, 5 (MMP-14, -15, -16, -24)

MT-MMP 4, 6 (MMP-17, -25)

MMP-23

CatProS

NC Zn

CatProS

NC Zn

CatProS

NC Zn

CatProS

NC Zn

CatProS

NC Zn

CatProS

NC Zn

F

Fn

Hpx

TM C

GPI

CA Ig

BA

Fig. 1 - Struttura schematica delle MMPs: (A) le MMP-2 (gelatinasi-A) e MMP-9 (gelatinasi B) sono gli enzimi che degra-dano il collagene della matrice extracellulare vascolare. (B) Domini delle MMPs


12 Anno VI - N. 1, 2012


guarda il meccanismo di rilassamento della vena, chenon risulta legato ad un aumento di produzione di ni-trossido (NO) o di prostaciclina (PGI2), come eviden-ziato dalla reversibilizzazione del rilassamento venosoottenuta bloccando i canali del Ca2+ con molecole spe-cifiche (es. iberiotossina), elemento che suggeriscel’iperpolarizzazione delle cellule muscolari lisce comeeffetto delle MMPs sulle cellule muscolari lisce. L’ipotesipiù attuale è dunque quella che l’inibizione della con-trazione delle cellule muscolari lisce da parte delleMMPs sia diretta (blocco dell’ingresso degli ioni Ca2+

dallo spazio extracellulare) ed indiretta (prodotti di de-gradazione del collagene che inibiscono i recettori deicanali del Ca2+). Altri studi sulla contrattilità dell’arteria aortica mostrano una

riduzione del 50% con la MMP-2 (Gelatinasi-A) e del 70%con la MMP-9 (Gelatinasi B), in modo proporzionale allaconcentrazione ed al tempo di esposizione alle MMPs, incondizioni tissutali integre (assenza di degradazione dellamatrice extra-cellulare).

La risposta venosa alla vasocostrizione di una vena malata (5)I dati raccolti negli studi sperimentali sulla contrattilità deitessuti venosi esposti a MMPs hanno suggerito ulteriori in-dagini, questa volta su tre segmenti di una vena malata(prossimale, distale e francamente varicoso), ottenuti dapazienti con varici, sottoposti a stripping venoso. Lo studio

si è concentrato sul cambiamento dellarisposta alla vasocostrizione indotta (An-giotensina II; Fenilefrina; cloruro di po-tassio - KCl) delle cellule muscolari liscenei diversi segmenti di una vena malatarispetto alle vene sane e per effettuaregraft venosi per by-pass coronarici.L’obiettivo era quello di verificare se di-versi gradi di dilatazione delle vene, neitre segmenti considerati, riflettono altret-tante differenze nella risposta agli stimolivasocostrittivi. I risultati mostrano diffe-renze nella risposta alla vasocostrizione,aspetto che potrebbe giocare un ruolonella dilatazione progressiva della va-rice (Fig. 2) (5).

Con

trazi

one

(Phe

- m

g/m

g te

ssut

o)

200

150

100

50

00.5 g1 h

2 g24 h

2 g24 h + TIMP-1

*

§

Fig. 2 - Inibizione della contrattilità nella vena cava in-dotta con fenilefrina in assenza e presenza di inibitore(TIMP-1) per la MMP-2. (tensione applicata - 0.5g per 1h; 2g per 24h)

100

80

60

40

20

0

Con

trazi

one

(%)

0 10 20 30

Tempo (min)

MMP-2+TIMP-1

Control

MMP-9

MMP-2

*

*

Fig. 3 - Effetto delle MMP-2, MMP-9 sulla contrattilità della vena cava indotta su campioni trattati o meno con l’inibitore (TIMP-1) della MMP-2.*Differenza significativa (P<0.05)

Quantità e distribuzione della MMP-2 e MMP-9 nella vena cavasottoposta ad una tensione pari a 2g per 24h

Quantità (% area totale)Distribuzione (pixel/m2)IntimaMediaAvventizia

MMP (metalloproteinasi della matrice); a Significatività (P < 0,05); g (gravità, 9,8 m/s2)

8.98 ± 0.85

3.61 ± 1.022.92 ± 0.320.46 ± 0.06

Controllo

11.57 ± 1.05

6.96 ± 0.854.54 ± 0.920.64 ± 0.12

Tensione(2g per 24h)

0.104

0.045a

0.1470.228

P

MMP-2

13.86 ± 1.49

5.45 ± 0.323.99 ± 0.681.07 ± 0.23

Controllo

21.68 ± 2.18

7.35 ± 0.486.59 ± 0.860.94 ± 0.12

2 g 24 h

.018a

.011a

.045a

.630a

P

MMP-9

Tab. 1 - - Attivazione delle MMP-2, MMP-9 nella vena cava


13


Anno VI - N. 1, 2012

LE VENE VARICOSE E LA DIFFERENZA FRA I SESSI (6)

E’ ben noto quanto la patologia varicosa agli arti inferiori,caratterizzata da dilatazione della parete venosa, incompe-tenza valvolare e tortuosità del decorso venoso, colpisca pre-valentemente il genere femminile, con una maggioreincidenza fra le donne (2,6%) rispetto agli uomini (1,9%) se-condo il Framingham Heart Study, e con una prevalenzadelle varici quasi doppia (28% vs 15%) secondo il SanDiego Population Study, studio trasversale su un campionemultietnico di 2.211 soggetti, fra uomini e donne.Queste differenze tra i generi sono ascrivibili all’influenzaormonale, come rilevato dalla elevata incidenza di nuovevarici nella popolazione femminile durante la gravi-danza. Tuttavia i meccanismi sottesi ed il ruolo degli or-moni sessuali nell’incidenza di nuove vene varicose nonsono ancora stati chiariti.Alcuni studi sperimentali condotti nel passato sulla fun-zione arteriosa hanno evidenziato differenze funzionalicorrelate agli estrogeni che riguardano l’influenza di que-sti ormoni sul rilassamento arterioso attraverso il nitros-sido, le prostacicline (PGI2) ed i canali del Ca2+. Anchese sono numerosi gli studi che hanno esaminato la diffe-renza tra i sessi e gli effetti sulla funzione arteriosa, si saben poco per quanto riguarda le differenze tra i sessi egli effetti degli estrogeni sulla funzione venosa.Uno studio sperimentale recente su vena cava mostra una ri-duzione della contrattilità indotta (fenilefrina, Angiotensina IIe KCl) ed un maggiore rilassamento dei tessuti venosi trattaticon 17β-estradiolo nei campioni femminili rispetto a quellimaschili, corredati dalla registrazione di una sovra-espres-sione dei recettori estrogenici specifici (es. estradiolo) neicampioni femminili. L’aumentato rilassamento venoso estrogeno-mediato sem-brerebbe favorire una maggiore distensibilità delle vene

nel genere femminile, aspetto che potrebbe avere unruolo fisiologico durante la gravidanza. Ulteriori studi cli-nici sono comunque necessari per indagare il rilassa-mento venoso mediato dagli estrogeni (6).

LA PATOLOGIA CUTANEA NELLA MALATTIA VENOSA CRONICA

La fisiopatologia delle alterazioni cutanee nella MalattiaVenosa Cronica (MVC) riflette una complessa interazionefra ipertensione venosa cronica, infiammazione e iperatti-vità delle metalloproteinasi della matrice (MMPs). L’espres-sione endoteliale di specifiche molecole di adesione per ileucociti e la loro diapedesi a livello del microcircolo der-mico promuove la risposta infiammatoria tissutale con atti-vazione delle citochine e delle proteinasi. Inoltre ladisfunzione cellulare associata all’infiammazione aumentala vulnerabilità dei tessuti interessati, favorendo lo sviluppodei segni cutanei della MVC. In definitiva l’attivazione in-fiammatoria e delle proteinasi (MMPs) stimola l’instaurarsidi una Insufficienza Venosa Cronica severa e la progres-sione dei segni agli stadi avanzati della malattia, con lapossibile formazione di ulcere.La progressione della Malattia Venosa Cronica (MVC)spazia dalle vene varicose all’edema, sino alle manife-stazioni cutanee (iperpigmentazione, eczema, lipoder-matosclerosi, ulcere venose). Le alterazioni cutaneesono il risultato di una ipertensione venosa ambulato-riale duratura e costituiscono una forma avanzata dellaMVC nota come Insufficienza Venosa Cronica (IVC).L’ipertensione venosa può dipendere sia da una disfun-zione valvolare con reflusso, che da trombosi venosanon ben ricanalizzata, ovvero da una combinazione

Fig. 4 - Cellule muscolari lisce attorno ad una vena

Ipertensione Venosa primaria o secondaria

Infiammazione (leucociti, citochine, MMPs)

Alterazione della funzione cellulare

Alterazioni cutanee

Fig. 5 - Schema fisiopatologico delle alterazioni cutaneenella Malattia Venosa Cronica (MVC)


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dei due processi. Il reflusso venoso primario è collegatoalla maggior parte delle forme sintomatiche di MalattiaVenosa Cronica, mentre l’Insufficienza Venosa Cronicaè associata alle forme avanzate caratterizzate da alte-razioni cutanee.L’ipertensione venosa stimola una risposta infiammatoria,che a sua volta avvia una cascata di citochine, attraversospecifiche molecole di adesione per i leucociti posizio-nate sul lume endoteliale, stimolando l’iperattività dellemetalloproteinasi (MMPs) e la conseguente disfunzionecellulare, che provoca le caratteristiche alterazioni cuta-nee osservate clinicamente nei pazienti con patologia se-vera (IVC).

L’infiammazione nella patologia cutanea della MVCLe indagini bioptiche condotte nel tessuto dermico di pa-zienti con lipodermatosclerosi e/o ulcere cicatrizzate evi-denziano elevate concentrazioni di leucociti, con unacorrelazione diretta fra il numero di leucociti registrato ela severità del quadro clinico diagnosticato. In questi studii monociti sono più rappresentati nei pazienti con storiadi ulcera venosa, rispetto a coloro che manifestano sololipodermatosclerosi, ma i valori infiammatori più elevatisono stati riscontrati nei soggetti che mostrano sintomisenza alterazioni cutanee.Studi istologici con colorazione immunoistochimica dicampioni tissutali da pazienti con gravi alterazioni cu-tanee lipodermatosclerotiche indicano che le cellule in-fiammatorie predominanti sono i linfociti T ed imacrofagi, oltre alle cellule di adesione leucocitaria en-doteliale (VCAM-1) espresse sul lume endoteliale. L’ac-cumulo e l’adesione di macrofagi e linfociti T nellamatrice dermica e perivascolare sembra dunque asso-ciabile alle alterazioni della pelle nei pazienti con IVCe ulcerazione.Il dosaggio dei neutrofili in campioni di sangue prelevatidalle vene del piede di pazienti varicosi, con e senza alte-razioni cutanee, mostra una riduzione delle cellule infiam-matorie, passando dalla posizione ortostatica a quellasupina. Al contrario in posizione ortostatica, attivandol’ipertensione venosa, la L-selectina solubile (molecola diadesione leucocitaria endoteliale) risulta aumentata nel pla-sma di entrambi i gruppi di pazienti. Gli autori hanno con-cluso che l’ipertensione venosa comporta un sequestro dineutrofili attivati e monociti dal microcircolo che persisteanche dopo l’inversione di ipertensione venosa con il pas-saggio in posizione supina.L’attivazione sistemica dei leucociti circolanti è stata stu-diata in campioni di sangue di pazienti affetti da ulcerevenose e/o lipodermatosclerosi vs un gruppo di controllo

(varici non complicate e/o edema). L’attivazione dei neu-trofili era maggiore nei casi di lipodermatosclerosi e ul-cere venose rispetto ai soggetti con vene varicose ededema. Gli autori hanno concluso che il plasma dei pa-zienti con patologia severa può contenere fattori di atti-vazione per i granulociti e che il maggior numero dineutrofili nel plasma rispetto al sangue intero indica ungrado di intrappolamento nella circolazione periferica,dove possono essere rilevanti nello sviluppo della dellealterazioni dermiche.Lo studio al microscopio elettronico della distribuzionequali-quantitativa dei leucociti nelle biopsie cutanee dipazienti con patologia venosa, è stato condotto regi-strando le differenze nella struttura endoteliale del mi-crocircolo e nella tipologia di leucociti presenti. I tessutidei pazienti con lipodermatosclerosi e ulcere cicatriz-zate contengono infatti un numero significativo di ma-stociti intorno alle arteriole ed alle venule post-capillari,mentre i macrofagi abbondano nelle venule post-capil-lari delle ulcere attive. Infine i fibroblasti risultano pre-senti in tutte le biopsie, indipendentemente dallaseverità della malattia.

Leucociti e markers nella patologia cutanea della MVC Negli stadi avanzati della patologia venosa, caratteriz-zata da Insufficienza Venosa Cronica, il ruolo dei leuco-citi è legato all’interazione con l’endotelio ed alla lorofuoriuscita dalla microcircolazione ai tessuti dermici (dia-pedesi).Per questo uno studio recente ha valutato le variazionidelle molecole di adesione endoteliali in pazienti con li-podermatosclerosi e ulcere attive mediante il confrontoimmunoistochimico su biopsie adiacenti alle alterazionicutanee/ulcerazioni rispetto alla cute sana dei medesimipazienti, rilevando nei pazienti con IVC documentata unaup-regulation delle molecole di adesione del lume vasco-lare (V-CAM 1) e intracellulare (I-CAM 1) che sono me-diatori importanti dell’adesione, attivazione e migrazionetrans-endoteliale dei leucociti nei tessuti dermici.

I fattori di crescita nella patologia cutanea della MVC Fra i numerosi fattori di crescita coinvolti negli stadiavanzati della patologia venosa, il TGF-β1 (Transfor-ming Growth Factor - beta 1) è fra i più importanti perla sua funzione nella regolazione della proliferazionecellulare e nella produzione della matrice extracellulare(modulazione attività MMPs/TIMPs). Diversi studi hannoevidenziato il ruolo del TGF-β1 in pazienti con altera-


15


Anno VI - N. 1, 2012

zioni cutanee, lipodermatosclerosi e ulcere venose, re-gistrando un aumento del TGF-β1 nei campioni biopticiprelevati in aree cutanee alterate, ulcere cicatrizzate operi-ulcerative, rispetto alle aree con cute normale deglistessi pazienti.

Gli essudati nelle Ulcere Venose CronicheIl microambiente del letto di ferita nelle ulcere venose ècaratterizzato da un’abbondanza di fibroblasti dermici,cheratinociti, cellule e citochine infiammatorie, fattori dicrescita, collagene della matrice extracellulare (ECM), fat-tori di crescita e batteri, che formano un essudato più omeno ricco di batteri che poggia su di una microcircola-zione più o meno vitale.L’essudato di un’ulcera venosa è inoltre caratterizzato daun’abbondanza di enzimi proteasici, la cui attività è ri-sultata essere 116 volte più elevata nelle ulcere venosecroniche rispetto ad una normale ferita acuta, mentre siregistra una riduzione dell’attività in quelle ulcere cheguariscono rapidamente, (entro due settimane). Studi sui fibroblasti presenti nelle ulcere venose mo-strano una diminuzione della capacità proliferativa edella risposta ai fattori di crescita, aspetto che trovauna spiegazione plausibile nell’iperattività proteinasicache degrada i fattori di crescita necessari alla guari-gione della ferita.

Le metallo-proteinasi (MMPs) nella matrice extracellulare (ECM) (7)La matrice extracellulare, composta da numerose glico-proteine e proteoglicani, è un’importante struttura fun-zionale necessaria per la funzione cellulare, lariparazione tissutale, l’epitelizzazione, che da sostegnoalla struttura vascolare, ed è particolarmente importantenel fornire un substrato per la migrazione dei cheratino-citi necessari alla cicatrizzazione tanto delle ferite acutequanto di quelle croniche.Un report recente ha stimato che la differenza di attivitàproteasica delle MMP-2 ed MMP-9 nell’essudato di un’ul-cera cronica rispetto ad una ferita acuta è di ben 10volte. Uno studio in vitro condotto su fibroblasti prelevatidall’essudato di un’ulcera venosa in via di guarigione emessi in coltura ha registrato una netta riduzione dell’at-tività protesica delle MMPs, aspetto che lascia supporreche un’attività protesica insufficiente possa avere un ruolonella mancata guarigione di un’ulcera persistente.Uno studio recente su biopsie dermiche di pazienti conlipodermatosclerosi ha registrato un’iperattività delleMMPs nel derma ed in zona peri-vascolare, con una ri-dotta attività dell’inibitore specifico (TIMP-2).

Prospettive nel trattamento della Malattia Venosa Cronica (MVC)Ad oggi sono state individuate diverse strategie terapeutichechirurgiche e farmacologiche per la gestione clinica dellevene varicose e delle ulcere venose croniche, con diversigradi di successo e di ricorrenze.Tuttavia la sequenza causale e temporale degli eventiche sostengono lo sviluppo e la progressione della Ma-lattia Venosa Cronica, come suggerisce l’ampiezza disintomi e segni che contraddistinguono la storia naturaledella malattia venosa, non è stato ancora completa-mente inquadrata, così come le relazioni fra disfunzionevenosa emodinamica, infiammazione cronica e proteo-lisi della matrice endoteliale, che potrebbero essere allabase dello spettro di manifestazioni cliniche della Ma-lattia Venosa Cronica.In questo senso, l’intervento precoce favorisce la preven-zione di una ipertensione cronica, così come i trattamentimirati a ridurre i processi infiammatori potrebbero offrireuna grande opportunità per alleviare i sintomi del pa-ziente e ridurre il rischio di una progressione agli stadipiù severi della malattia, caratterizzati da una riduzione

IpertensioneVenosa

Attivazioneendoteliale

Infiammazione,Mast-Cellule,

cellule T,Macrfofagi

Fibroblasti

TGF-β1, IL-1TNF, MMPs

MMPsEMMPRIN

uPA

Fibrosi

CVUCVUWF

Inibitoricitochine

InibitoriMMPs

Modulatoriinfiammatori

Inibizioneselettiva

Fattori di crescita Modulazione dei MAPK

Compressione correttivadella Ipertensione venosa

Fig. 6 - Progressione della Malattia Venosa Cronica aglistadi avanzati con lesioni cutanee. L’ipertensione venosaattiva e sostiene l’attivazione leucocitaria e delle MMPs dellamatrice che stimolano fibrosi. Una risposta infiammatoriapersistente conduce a lesioni cutanee, quali lipodermato-sclerosi, fino alle ulcere venose. L’essudato delle ulcerevenose può inoltre stimolare l’iperattività delle MMPs,bloccando la guarigione.


16 Anno VI - N. 1, 2012


della qualità di vita dei pazienti e da costi di gestioneelevati (es. ulcere venose croniche).Una rapida comprensione dei meccanismi coinvolti nell’esor-dio e nella progressione della malattia Venosa Cronica hapermesso di individuare nuovi bersagli per l’intervento far-macologico, soprattutto sui processi infiammatori. Un approccio proattivo alla Malattia Venosa Cronica puòessere oggi focalizzato sull’infiammazione endoteliale e sullaproteolisi (MMPs) correlata, che rappresenta oggi una nuovaopportunità terapeutica utile per limitare la progressione va-ricosa e lo sviluppo di ulcere venose (2).Fra questi è noto il ruolo dei glicosaminoglicani nella fisiolo-gia e nella patologia venosa (differente contenuto di GAGsfra safene sane e malate), così come nella guarigione delleulcere e nel rimodellamento vascolare, che hanno portato adallargare lo spettro di interventi a disposizione della classemedica (Tab. 2).In questo senso va sottolineato il ruolo dei GAGs nella mo-dulazione dell’attività proteinasica delle MMPs, indagatodi recente in uno studio sugli effetti del sulodexide sulleMMPs. Di recente sono stati studiati gli effetti del glicosa-minoglicano sulodexide sulle MMPs circolanti nel sangue,riscontrando una correlazione diretta fra la quantità di su-lodexide impiegata e la modulazione dell’attività enzima-tica della MMP-9, con una significativa riduzionedose-dipendente della secrezione attiva della MMP-9 daparte dei leucociti nel sangue (2). Sulodexide è una miscela altamente purificata di glicosami-noglicani, composta da 80% di eparina a basso peso mole-colare e 20% di dermatan-solfato con proprietàantitrombotiche e fibrinolitiche, utile nel trattamento delle ul-cere venose (9) e recentemente raccomandato per il tratta-mento delle varici sintomatiche (Linee Guida della Society forVascular Surgery & American Venous Forum, 2011). Queste evidenze cliniche sono in accordo con precedentistudi clinici, che hanno dimostrato come il sulodexide, usatosulle ulcere venose in associazione al bendaggio elastocom-

pressivo (8), favorisca guarigioni più frequenti e soprattuttopiù veloci.Gli agenti farmacologici che sono in grado di attenuare il ri-lascio delle MMPs leucocitarie nel microambiente vascolare,possono offrire l’opportunità di limitare la progressione disintomi e segni nella Malattia Venosa Cronica.

Bibliografia1. JD Raffetto Matrix metalloproteinases and their inhibitors in vascularremodeling and vascular disease. Biochemical pharmacology 7 5 (2008 ) 346-359.2. F. Mannello et al Matrix metalloproteinases activity and glycosamino-glycans in chronic venous disease: the linkare among cell biology,pathology and translational research. Am J Transl Res 3 (2011) 149-158.3. F. Mannello Nuclear localization of matrix metalloproteinases. ProgHistochem Cytochem 2012: 27-58.4. JD. Raffetto et al. Prolonged increases in vein wall tension increasematrix metalloproteinases and decrease constriction in rat vena cava:Potential implications in varicose veins. J Vasc Surg 2008;48:447-56.5. JD. Raffetto et al.Functional Adaptation of Venous Smooth MuscleResponse to Vasoconstriction in Proximal, Distal and Varix Segments ofVaricose Veins. J Vasc Surg. 2010 April ; 51(4): 962-971.6. JD. Raffetto et al. Estrogen Receptor-Mediated Enhancement of Ve-nous Relaxation in Female Rat. Implications in Sex-Related Differencesin Varicose Veins. J Vasc Surg. 2010 April ; 51(4): 972-981.7. JD Raffetto Dermal pathology, cellular biology, and inflammation inchronic venous disease Thrombosis Research (2009) 123 Suppl. 4,S66-S71.8. Gloviczki P et al. The care of patients with varicose veins and asso-ciated chronic venous diseases: Clinical practice guidelines of the So-ciety for Vascular Surgery and the American Venous Forum. J Vasc Surg2011;53:2S-48S.9. Andreozzi GM. Sulodexide in the treatment of Chronic Venous Dis-ease. Am J Cardiovasc Drugs 2012; 12 (2): 73-81.

Fattori di rischio per la Malattia Venosa Cronica:attività MMPs e possibile applicazionedei glicosaminoglicani (es. Sulodexide)

MMPs leucocitarie

MMPs dalle celluleematiche

edal microambiente

cutaneo

MMPs endotelialie/o circolanti

MMPs leucocitarieEdema

Ipertensionevenosa cronica

Deformazione valvolareAlterato reflusso di sangue venoso

Infiammazione,Alterazione parete venosa

Patologia cutaneaUlcere venose agli arti inferiori

Trattamentocon glicosaminoglicani

(es. Sulodexide)

Fig. 7 - Ruolo delle metalloproteinasi (MMPs) della matrice extracellulare nella MVC

Titolo

Terapia Medica

RACCOMANDAZIONI

Farmaci venoattivi (diosmina, esperidina, sulodexide, rutosidi, escina), in aggiunta alla compressione elastica, nei pazienti con dolore e gonfiore dovuti a MVC, nei Paesi dove queste molecole sono disponibili.Pentossifillina e Flavonoidi, se disponibili, in combinazione alla compressione elastica, per accelerare la guarigione delle ulcere venose

Evidenza

2

2

B

B

Adattato da Gloviczki P et al. (J Vasc Surg 2011;53:2S-48S)

Tab. 2 - - Linee Guida pratiche SVS & AVF 2011


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Anno VI - N. 1, 2012

INTRODUZIONE

Surveillance è il termine anglosassone che indica un’azionedi monitoraggio e di raccolta dati su alcune variabili, qualicomportamenti e modalità operative, che permettono di or-ganizzare la gestione ed i processi decisionali in ambitoprofessionale. In clinica questo termine nasce come attivitàepidemiologica per monitorare la diffusione ed i pattern diprogressione delle patologie più comuni. Il valore principaledella Surveillance clinica è quello di ridurre i rischi per ilpaziente attraverso l’analisi organica dei dati raccolti e l’in-dividuazione di parametri predittivi sulla evoluzione dellamalattia. Una parte essenziale della moderna Surveillanceclinica è la pratica del Reporting, oggetto della presente in-dagine, denominata SurVeil, che vede oltre 600 fra specia-listi vascolari e medici di medicina generale italianiimpegnati da settembre 2011 a marzo 2012 nella raccoltadi report di altrettanti pazienti affetti da Malattia VenosaCronica (MVC), su di una scheda, rinnovata e integrata ri-spetto alle precedenti indagini riportate sulla rivista (1,2),centrando lo spirito del Viaggio al centro della Salute cherappresenta l’essenza del progetto Nautilus.Il presente preliminary report presenta l’elaborazione deidati di oltre 4.000 pazienti, raccolti nel periodo da settem-bre a dicembre 2011 con il nuovo questionario, indiriz-zato alla Malattia Venosa Cronica primaria e secondaria,con una particolare attenzione al monitoraggio della Sin-drome Post-Trombotica.

LA SCHEDA

La scheda di raccolta dei dati 2011/2012 è stata ampia-mente aggiornata, inserendo una sezione dedicata alloscore clinico in grado di differenziare la severità dei sintomie dei segni, ispirato al Venous Clinical Severity Score, vali-dato nel 2010 dall’UIP (International Union of Phlebology) e

raccomandato (Grado 1B) nelle nuove Linee Guida norda-mericane congiunte SVS & AVF (Society for Vascular Surgeryand American Venous Forum) per il monitoraggio clinico delpaziente nel post-trattamento (outcome assessment); unnuovo strumento che si affianca alla tradizionale classifica-zione CEAP, raccomandata (Grado 1A) per la diagnosi cli-nica e per le indagini strumentali con Doppler (3-5). Le principali novità della stratificazione clinica dei sintomi esegni in base alla loro severità riguardano la possibilità diregistrare tanto gli aspetti legati all’esame anamnestico (di-scomfort/handicap dei sintomi per il paziente), quanto quellidell’esame obiettivo (estensione e caratteristiche dei segni),secondo parametri pre-definiti, importanti non solo per foto-grafare in modo più dettagliato la clinica del paziente, og-getto della presente indagine, ma anche per effettuare unamisura dinamica nel tempo dell'outcome clinico del pazientenella pratica quotidiana ambulatoriale (Tab.1).La raccolta dei dati è stata completata con una sezione dedi-cata ai fattori di rischio più comuni per la MVC (sesso, età,familiarità, gravidanze, terapie ormonali, stipsi, ortostatismoo sedentarietà) e la TEV (familiarità, trombofilia), una sezionesulla diagnostica strumentale doppler (positivo o negativo) eduna sezione sugli eventi pregressi di carattere trombotico, su-perficiali e profondi (<6 mesi; 6-24 mesi; > 24 mesi), nonchèdi quelli traumatici o legati ad interventi chirurgici. Queste ul-time due sezioni con l’obiettivo di distinguere nel miglior modopossibile i pazienti con MVC primaria, da quelli con MVC se-condaria, per verificare le eventuali correlazioni con la qualitàe la severità dei sintomi e segni riscontrati, riservando un’at-tenzione particolare ai pazienti con pregressa TVS/TVP.Complessivamente la raccolta dei dati si articola inquattro sezioni:1) Clinica2) Fattori di Rischio3) Diagnosi strumentale (ECD)4) Pregressi eventi trombotici, traumatici, chirurgici.

SurVeil. La Malattia Venosa Cronica Primaria e Secondaria in ItaliaPreliminary ReportLeonardo AluigiSegretario Nazionale della Società italiana di Diagnostica Vascolare (SIDV-GIUV)



Anno VI - N. 1, 2012 18

RISULTATI

I dati relativi ad oltre 4.000 pazienti valutati nell'arcotemporale da Settembre a Dicembre 2011 sono stati va-lidati in fase di elaborazione statistica per oltre il 90%del volume totale raccolto, indice di una buona accetta-

zione dello strumento di registrazione daparte dei partecipanti. La distribuzione delcampione fra i sessi è risultata essere parial 74,9% per le donne e del 25,1% per gliuomini, con una prevalenza dei sintomi oc-casionali lievi, che non creano cioè limitiallo svolgimento delle attività quotidianeomogeneo fra i sessi (range 33,4-40,0% )fra tutti i sintomi per maschi e femmine),mentre la sintomatologia quotidiana che di-sturba le normali attività mostra differenzefra i singoli sintomi considerati e fra maschi(21,6-37,0%) e femmine (18,1-42,6%) conqueste ultime particolarmente soggette agambe gonfie (41,0%), pesanti (42,6%) edoloranti (40,0%) che rendono più faticosala quotidianità. Infine le forme cliniche se-vere dei sintomi che limitano le attività quo-tidiane dei pazienti intervistati sonorisultate sostanzialmente omogenee fra isessi e sono comprese nel range 5,0-10,3%, con una sensibilità soggettiva mag-giore per le gambe doloranti fra le donnee per i crampi fra gli uomini (Tab. 2).Anche la distribuzione dei segni ha mo-strato una certa omogeneità, con una leg-gera prevalenza delle forme più severe

nella popolazione maschile, con particolare riguardo allevarici, alle alterazioni cutanee ed alla prevalenza delleulcere attive (Tab. 3).In particolare, ad eccezione di teleangectasie e corona fle-bectasica, per le quali si nota una leggera prevalenza fem-minile, le varici definite severe dallo score in uso, cioèquelle che interessano tanto il polpaccio che la coscia con-temporaneamente, riguardano più gli uomini (19,5%) delle

SCORE CLINICO VCSS (Venous Clinical Severity Score - revisione 2010):raccomandazione 1B per l’utilizzo ambulatoriale

Assenti (0)Dolore o altri sintomi (prurito, affaticamento, pesantezza, fastidio, bruciore)

Vene varicose (≥ 3mm)Edema di origine venosa

Pigmentazione della pelle (non comprende pigmentazione focalizzata sulle varici o di altra natura, es. porpora)

Infiammazione (esclusi: eritema, cellulite, eczema, dermatite)

Indurimenti cutanei secondari ad alterazioni della pelle e sottocutanei (es. edema fibrotico, piodermite). Comprende: lipodermatosclerosie atrofia bianca

N° di ulcere attiveDurata dell’ulcera

Dimensioni dell’ulcera

Utilizzo di presidi compressivi

Assente o focalizzata

su varici

0

Nessuno

LIEVI (1)OCCASIONALI

SENZA LIMITAZIONIdelle attività fisiche

ISOLATEPIEDE E CAVIGLIA

PERIMALLEOLARE

PERIMALLEOLARE

PERIMALLEOLARE

1

< 3 mesi

< 2 cm

Occasionale

MODERATI (2)QUOTIDIANI

SENZA LIMITAZIONIdelle attività fisiche

POLPACCIO O COSCIASOTTO AL GINOCCHIO

SOTTOAL 3° INFERIORE

POLPACCIO


POLPACCIO


POLPACCIO

2

>3 mesi; < 1 anno

2-6 cm

Frequente

SEVERIQUOTIDIANI

CON LIMITAZIONIdelle attività fisiche

AREA POLPACCIO E COSCIAGINOCCHIO E OLTRE

SOPRAAL 3° INFERIORE

POLPACCIO


POLPACCIO


POLPACCIO

≥ 3

≥ 1 anno

>6 cm

Sempre

Adattato da Vasquez et al. (J Vasc Surg 2010;52:1387-96)

Tab. 1 - Score clinico VCSS per l’assessment della Malattia Venosa Cronica

Prevalenza (%) dei sintomi nella popolazione femminile e maschile del campione,stratificata per severità della sintomatologia manifestata in sede di anamnesi

Sintomi (%)

FEMMINE MASCHI

Lieve (1) Moderato (2) Severo (3) Lieve (1) Moderato (2) Severo (3)Gambe gonfieGambe dolorantiGambe pesantiPruritoCrampiRANGE

38,4%37,4%37,9%35,9%39,4%35,9-39,4%

38,4%37,4%37,9%35,9%39,4%35,9-39,4%

8,7%9,7%10,3%3,7%5,0%5,0-10,3%

36,0%40,0%35,8%36,6%33,4%33,4-40,0%

33,7%31,8%37,0%20,6%21,6%21,6%-37,0%

9,4%7,8%10,1%6,5%7,9%6,5-10,1%

Tab. 2 - Preliminary Report indagine SurVeil


Anno VI - N. 1, 2012


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donne (14,6%), così come le alterazioni cutanee più severe(iperpigmentazione, eczema, eritema, dermatite, lipoder-matosclerosi), cioè che arrivano ad interessare la gambain senso prosimale oltre al terzo inferiore del polpaccio, ri-guardano soprattutto la popolazione maschile (11,3%) stu-diata rispetto a quella femminile (7,7%). Infine i soggetticon ulcere attive multiple (≥ tre) sono nettamente prevalentifra gli uomini (7,9%) rispetto alle donne (5,0%)Tra i fattori di rischio considerati per lo sviluppo di pato-logie venose a esordio acuto e cronico, anche severe,come prevedibile, gravidanza e ortostatismo sono alprimo posto della frequenza nella popolazione femminile,seguiti da vicino dalla presenza di reflusso (55,6%), men-tre la familiarità in questa anteprime raggiunge il 42,2%.Fra i maschi la presenza di un reflusso documentato con

ECD (59,2%) è il parametro più correlato ai pazienti condisturbi venosi. Da sottolineare l’elevata frequenza di pazienti registrati conpregressa TVP/TVS, marcatamente più importante nella po-polazione maschile (35,5%) rispetto a quella femminile(29,5%). Tali percentuali sono probabilmente legate al pe-riodo di osservazione (autunno-inverno) oltre che alla impo-stazione della scheda che apre alla novità di poterestratificare la severità dei sintomi e dei segni registrati, im-plementando la lista dei fattori di rischio soprattutto con datirelativi alla presenza di reflusso emodinamico ed a fattorilegati ad eventi trombotico/traumatici. E’ ovviamente prematuro arrivare alle conclusioni, in attesadi valutare tutti i dati raccolti, ma è certo che il nuovo sistemadi monitoraggio del paziente, ispirato al nuovo score clinico

Venous Clinical Severity Score consente una let-tura stratificata dei sintomi e segni che impat-tano la qualità di vita quotidiana dei pazientiaffetti da patologia venosa a qualsiasi stadiodella progressione della malattia.

Bibliografia1. Agus GB, Mattana P, Carelli F. Monitor 2010:Italian epidemiological survey on chronic venous di-seases. Acta Phlebol. 2012;13 (in press).2. Agus GB, Jawien A, Carelli F. Nautilus survey on chro-nic venous diseases. Panminerva med 2010;52:1-6.3. Agus GB, Mondani P, Ferrari P, De Angelis R.New epidemiology. The impact of CEAP classifica-tion and the style of life on chronic venous insuffi-ciency. Acta Phlebol 2000;1:7-15.4. Gloviczki, P et al The care of patients with vari-cose veins and associated chronic venous diseases:Clinical practice guidelines of the Society for Vascu-lar Surgery and the American Venous Forum. J VascSurg 2011; 53: 2S-48S5. Rispoli P, Agus GB. Linee Guida pratiche SVS eAVF 2011. Nautilus 2011; (3): 23-25.

Prevalenza (%) dei segni nella popolazione femminile e maschile del campione, stratificata per severità

Sintomi (%)

FEMMINE MASCHI Lieve (1) Moderato (2) Severo (3) Lieve (1) Moderato (2) Severo (3)

37,5%28,4%36,7%26,0%

28,4-37,5%una (6,5%)

39,7%37,5%32,7%17,5%

17,5-39,7%due (2,2%)

7,7%14,6%8,5%7,7%

7,7-14,6%≥ tre (2,2%)

32,8%28,1%37,6%29,3%

29,3-37,6%una (8,3%)

30,5%37,0%31,6%22,6%

22,6%-37,0%due (4,5%)

5,9%19,5%9,6%11,3%

5,9-19,5%≥ tre (4,0%)

Teleangectasie/Corona flebectasica VariciEdemaIperpigmentazione/Eczema/Eritema/Dermatite/LipodermatosclerosiRANGEN° Ulcere attive

Tab. 3 - Preliminary Report indagine SurVeil

Fattori di rischio nella popolazionefemminile (3.022) e maschile (1.014)

Fattori di Rischio (%)FamiliaritàTrombofiliaSovrappeso/ObesitàGravidanzaEstroprogestinici/TOSStipsiOrtostatismoReflussoPregressa TVP/TVS ≤6 mesi 6-24 mesi ≥ 24 mesi Pregressi traumi/interventi chir.

Femmine42,2%9,9%52,0%74,7%20,6%45,1%63,3%55,6%29,5%6,9%14,6%11,6%10,1%

Maschi38,7%15,0%45,4%

31,6%59,6%59,2%35,5%8,7%9,7%14,2%15,4%

Tab. 4 - Preliminary Report indagine Surveil


20 Anno VI - N. 1, 2012


Elenco dei Medici che hanno collaborato alla realizzazione della SurVeil

(BI), Elena Losurdo (GE), Gennaro Luciano (CE), Luca Luzzani (BS), Carla Macca (SR),Roberto Maccapani (MI), Luigi Macri’ (BO), Antonio Maiello (NA), Fabio Malachin(PD), Maura Maltempi (MI), Alessandro Manca (CA), Flavio Manchinu (CA), VladimiroMancinelli (PG), Daniele Mancini (MB), Sergio Mangano (ME), Emanuela Mangiavacchi(SI), Andrea Mannari (IM), Attilio Marchese (RM), Roberto Marconi (RM), GiovanniMaresca (RM), Salvatore Marrone (TO), Antonino Marsala (AG), Alberto Martignani(BO), Angelo Martinoli (PG), Mauro Maselli (TO), Luigi Massari (BA), Marco Massaria(RM), Federico Massaro (MI), Tommaso Mastropietro (PV), Mauro Mattarelli (BO), Gio-van Domenico Matteoni (LU), Renato Mattina (MI), Antonio Maxia (CA), AlbertoMazza (TO), Mauro Mazza (NU), Dario Mazzarello (GE), Antonio Mazzei (NA), Mas-simo Meardi (GE), Maria Maddalena Medde (SS), Pietro Melaranci (RM), GiuseppeMelis (SS), Maria Concetta Meloni (CA), Mario Francesco Meloni (OT), Raimondo Mi-cheli (TR), Massimo Migliari (RM), Umberto Migliavacca (MI), Mario Milito (LT), AntonioOrazio Nicodemio Millesoli (MI), Guido Minero (PV), Stefano Mingozzi (BO), GiuseppeMinnaja (MT), Pietro Miraglia (CS), Maurizio Miraglia (CL), Antonio Modoni (VT), Edo-ardo Molteni (LC), Paolo Mondani (MI), Enrico Monti (MO), Claudio Montori (BO),Domenico Morgantini (VT), Mario Moro (CA), Felice Mosillo (LT), Stefania Mossa (OT),Antonio Mudulu (OT), Andrea Murgia (CA), Raimondo Murgia (CA), Marinella Mu-sconi (BO), Giovanni Nano (MI), Nicoletta Nardoni (PR), Pietro Natale (NA), Carlo Neri(FE), Gianfranco Nero (RM), Maria Nerviani (VA), Emanuele Nicolosi (MO), UmbertoNicolucci (RM), Attilio Nosadini (PD), Piero Notarrigo (BO), Antonio Novellino (MI),Giuseppe Nucci (VT), Domenico Nucera (PV), Maria Teresa Occhiuto (MI), RobertoOldani (GE), Francesco Oliva (RM), Maurizio Olivares (NA), Giovanni Orlando (TA),Paola Ottavi (TR), Alessandro Ottaviani (RM), Giuseppe Pacino (RM), Leonella Pagnani(AN), Giuseppe Palermo (RM), Mariella Palmas (CA), Manuele Palomba (CA), LilianaPardi (VT), Maurizio Parisi (RM), Luigi Parodi (GE), Ignazio Pasculli (TA), Luca Pasi (RA),Sandro Pastorino (GE), Antonio Pastorino (GE), Moreno Patalacci (PG), Patrizia Pavei(PD), Vincenza Pedone (AN), Natale Pellicano’ (TV), Loris Pelosi (CO), Agostino Per-seghini (AL), Giuseppe Petrelli (TA), Antonio Petrone (BA), Debora Pezzuto (PG), UgoPiccarretta (RM), Fabio Picciau (CA), Enrico Piganti (FE), Maria Rosa Piglionica (MI),Paolo Pini (MO), Roberto Pinna (TO), Salvatore Pinna (OT), Giovanni Piras (OT), Mi-chele Pirina (OT), Massimiliano Poledrelli (FE), Raffaele Polidoro (LT), Giovanni Pollastri(BO), Giovanni Pollini (BO), Armando Pontarelli (NA), Tiziana Ponzano (AL), RobertoPosca (CS), Antonio Previtera (CT), Paolo Proietti (RM), Stefania Puddu (CA), VincenzoPuleo (TO), Federico Purgato (VR), Roberta Quario (VT), Michele Quatra (RM), EnricoQuatrini (VT), Michelangelo Ragaglia (OT), Giacomo Ragalmuto (MI), Augusto Raggi(VT), Roberto Rainaldi (RM), Francesco Rametta (MO), Lorenzo Ramezzana (AL), Al-berto Reale (AL), Valentino Redaelli (MB), Gabriella Regalli (CO), Roberto Reina (CA),Enrico Resigno (GE), Francesco Ricciardi (RM), Paolo Ricciarini (AR), Igino Rienzi (BO),Patrizia Rinaldi (TR), Vanna Rinaldi (MO), Flavio Edoardo Riva (MI), Bruno Rizzo (PA),Giulio Romano (NA), Walter Antonio Romano (CB), Stefania Rondinella (RE), UmbertoRosanna (VA), Giovanna Salmistraro (PD), Vincenzo Salpietro (BO), Ernesto Salzano(NA), Nadia Sandrone (TO), Gian Paolo Sanna (CA), Raffaele Santodirocco (AN), LucaMaria Santoni (AN), Maurizio Santonocito (CT), Paola Sarais (CA), Roberta Sarcinella(RM), Riccardo Sarti (LU), Fernando Scagliarini (FE), Gianfranco Scavone (MI), CiroSchiano (NA), Roberto Sciarrone (TA), Anna Scotti (PV), Roberto Serra (CA), FabrizioSignorelli (NO), Maurizio Silvestrini (RM), Benedetto Solano (AT), Massimo Soldarini(VA), Riccardo Soverini (FE), Salvatore Spano (OT), Anna Maria Speranza (CO), Tom-maso Spina (CS), Silvia Stegher (MI), Antonio Stivali (LT), Angelina Storino (LE), MinaTafuro (MI), Angelo Raffaele Tamburrino (CE), Sandro Tamisari (FE), Salvatore Tarantini(RN), Mario Tavolieri (IS), Maurizio Tedoli (MN), Stefano Timmi (RM), Luigi Tomasello(RM), Antonella Tonoli (BS), Renato Torre (PC), Claudio Traversini (BO), Maurizio Trenta(VT), Francesco Trevisan (GE), Annunziata Tridente (PG), Roberto Tromby (PG), Fabri-zio Tuccori (LU), Franco Tupputi (BT), Mauro Tura (BO), Fernando Valenti (CA), Ales-sandro Varroni (LT), Fausto Varvaro (TP), Aldo Velicogna (LT), Pasquale Vena (MT),Pietro Ventroni (SS), Francesco Venturen (CZ), Pier Luigi Villa (AL), Maria Rita Virone(MT), Giovanna Vitacchiano (PG), Angelo Michele Vitagliano (LT), Serafino Viviani (LU),Antonio Vosa (NA), Pasquale Vulcano (RM), Nello Zanatta (TV), Patrizia Zanella (MI),Benedetta Zara (MB), Antonino Zecca (RC), Maria Teresa Zedda (CA), Eddy Zepponi(GE), Francesco Zini (PR), Maurizio Zomparelli (RM).

Giuseppe Abbate (PA), Michele Agnati (FE), Carlo Aiello (PA), Adnan Al Kassem (CR),Antonello Alberici (PR), Domenico Alberti (TR), Leonardo Aluigi (BO), Giovanni Ama-bile (NA), Nicola Amati (TA), Maurizio Amoroso (TR), Beatrice Amosso (TO), Alessan-dro Andreoli (MO), Loredana Angioni (CA), Valter Anselmucci (CS), AlessandraApollonio (VT), Maria Francesca Arcuri (PR), Massimo Argnani (RA), Giovanni Arnulfo(GE), Alessandra Ascani (TR), Gianni Aureli (RM), Alireza Azabdaftari (PD), Matteo Az-zarone (PR), Andrea Badalassi (LU), Gian Luigi Baldini (RA), Salvatore Balsamo (CS),Chiara Baraldi (MN), Maria Grazia Barboni (RA), Mario Baronchelli (BS), Antonio Basile(MI), Marco Bassini (BO), Roberto Bayre (CA), Maria Grazia Belfiore (RM), Paolo Bellini(MI), Barbara Benassi (BO), Cristian Benatti (MB), Claudio Benedetti (RA), MassimoBernardini (AR), Marco Bertoldi (AR), Franco Bertuccelli (LU), Marco Bessone (CN),Andrea Bia (PR), Sergio Bistoni (TR), Marina Blais (TO), Slave Boiceff (SV), Patrizia Bon-gera (GE), Patrizia Bonifacci (BO), Claudio Bonin (LU), Gian Ernesto Borgatti (FE), PierGiorgio Borghi (MO), Giuseppe Borrelli (IS), Pietro Borrello (BO), Stefano Bottari (RM),Sabrina Brambilla (MI), Vittorio Brizi (RM), Andrea Mario Bruccoleri (SS), SalvatoreBrusca (LT), Eugenio Bucherini (RA), Leana Buscaroli (BO), Giuseppe Buttò (CT), EnzoCacciatore (MO), Rita Caiazza (SS), Carlo Calciolari (MN), Maia Caminati (PV), AntonioCanale (LT), Aldo Canciglia (ME), Pasquale Candelieri (CZ), Mario Canu (SS), DarioCappello (SR), Giovanni Cappuccio (MO), Daniela Capra (LC), Diego Caravaglios(MO), Giuseppe Carbone (CT), Antonio Cardinale (MT), Maurizio Carnali (AN), Anto-nio Carpani (CO), Massimo Casadei (BO), Anthony Castellitto (BO), Piero Castignani(VT), Franco Catalani (GE), Roberto Catalini (AN), Marialuisa Cattabiani (RE), MassimoCattani (RM), Bruno Cavallari (MO), Tomasina Silvana Caviglione (GE), Nicola Cecca(BT), Emilio Ceraudo (AN), Eugenio Cesarini (VT), Mauro Cevolani (FC), LeonardoChiodi (AN), Antonio Mario Chuccheddu (OT), Stefano Ciardella (LU), AlessandroCimmino (CE), Francesco Giovanni Cinieri (PR), Vincenzo Cinti (FE), Giovanni Cioffi(NA), Lea Valeria Cireni (MI), Piera Colombo (CO), Antonia Columbano (SS), EmilioCoppo (VC), Piero Corona (PR), Maurizio Coronelli (PV), Nearco Corti (RE), RenatoCoscarelli (CS), Giampiero Cossu (OT), Gianfranco Curatoli (BA), Carlo Curti (VT), Pa-trizia D’andrea (RM), Maria Antonietta D’onofrio (MT), Gianluca Dalle Monache (VT),Maria Teresa De Fortuna (NA), Domenico De Gennaro (TP), Francesco De Giovanni(PR), Massimiliano De Palma (FE), Guido De Petrillo (RM), Alfredo De Renzis (IS), Fran-cesco De Santis (NA), Francesco De Santis (BO), Enrico De Vecchio (BO), BernardinoDebidda (OT), Gavino Deiana (OT), Antonella Deiana (SS), Pierluigi Delponte (AT),Antioco Del Rio (NU), Ioannis Delis (TR), Giancarlo Della Casa (VT), Gennaro DellaCorte (NA), Mariarosa Della Vedova (MI), Lelio Denti (PR), Emanuele Di Benedetto(SR), Nicola Di Caterino (NA), Silvana Di Cerbo (IS), Fabrizio Di Giulio (MC), FernandoDi Lorenzo (NA), Francesco Di Mauro (FG), Luciano Di Mauro (SR), Dario Di Menna(RM), Saverio Di Paola (AL), Elio Di Pietro (SR), Maria Di Schino (NA), Angela Evange-lista (FR), Antonietta Evangelista (FR), Massimo Facchini (BS), Gianluca Faggioli (BO),Pietro Paolo Falco (CE), Giuseppe Falcone (PZ), Vincenzo Falovo (LT), Cinzia Fami-glietti (PD), Giancarlo Faragli (AL), Ugo Faralli (AR), Augusto Serafino Farina (CR),Claudio Ferrari (PR), Italo Ferrarini (PR), Marco Ferri (VC), Roberto Ferrone (MO), Lui-gina Festa (LT), Alessandro Fiorentino (RM), Alessandro Fiori (SS), Roberto A. Flore(RM), Massimo Fonti (AN), Davide Foresti (BG), Carlo Maria Fortini (VT), GiancarloFrainetti (LT), Lorenza Franceschi (PD), Francesco Frasca’ (RM), Andrea Frigola (VT),Pierluca Gaggioli (BO), Noretta Galbiati (MB), Roberto Galbiati (MB), Roberto Gallani(PR), Giovanni Andrea Gallus (OT), Sandro Gamberoni (FE), Michele Garagnani (BO),Raffaella Garbelotto (TV), Fabio Gatti (CO), Elena M. Gennari (MI), Francesco Gia-gnorio (BO), Carlo Giamboni (RO), Maria Antonietta Giau (CA), Federico Gibertoni(MO), Eliana Giomo (RM), Giorgio Giorgi (PG), Adriana Girmilli (VT), Enrico Giuliani(VT), Nicola Giusti (RM), Elisabetta Giusti (RA), Massimiliano Gnoni (VT), GiampietroGoldoni (FE), Maria Granata (RM), Salvatore Grasso (SR), Massimo Greci (RM), OrazioGrimaldi (RM), Flavio Guasone (GE), Antonio Guddelmoni (OT), Francesco Guercini(PG), Maurizio Guglielmelli (NA), Claudio Guglielmi (RM), Luigi Gulinatti (MI), SamiAlexander Haznedari (TR), Giulia Ianni (LT), Ciro Iannone (AR), Matteo Iotti (RE), GuidoCarlo Keller (MI), Gianfranco La Nave (FG), Vito Lacarbonara (TA), Paolo Lamperini(RE), Lydia Lamura (AN), Angelo Lapolla (MT), Angelo Legnazzi (AL), Gabriella Lepore(NA), Livio Libardi (VR), Miranda Ligabo’ (VA), Stefania Lilli (NA), Lavinia Lincei (BO),Felice Lisanti (RM), Roberto Lonardi (MO), Giorgio Longa (LU), Vincenzo Loschiavo


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Anno VI - N. 1, 2012

La terapia anticoagulante orale (TAO) viene sempre più uti-lizzata nel trattamento a medio-lungo termine della trombosivenosa profonda (TVP) o, per dire meglio, della malattiatrombo-embolica venosa (MTEV).Queste due entità sono strettamente legate da un rapportomadre-figlia: è infatti dalla TVP che origina l’embolia polmo-nare (EP).Non ci sono dubbi di scelta tra la TAO e le eparine a bassopeso molecolare (EBPM) quando è in gioco una TVP prossi-male (estesa cioè a coinvolgere la vena poplitea) poiché siprevede un trattamento di lunga durata (almeno sei mesi, daprotrarre fino a un anno se si dimostra la presenza di EP) edil trattamento dicumarolico è senza dubbio meno costoso peril Servizio Sanitario Nazionale. La scelta di trattare con dicumarolici (1) la TVP distale (sotto-poplitea) non mi trova però d’accordo poiché un trattamentoeparinico di uno-due mesi è generalmente in grado di portarealla risoluzione della TVP senza gravare il paziente (ed i suoifamiliari) dell’onere dei controlli e dei rischi iniziali inerenti altrattamento con la TAO. Normalmente ci vogliono almenodue mesi per dosare in maniera corretta la TAO anche acausa della difficoltà di abituare il paziente alle necessarieattenzioni e precauzioni che tale terapia comporta (orario diassunzione, variazioni del dosaggio in rapporto all’INR, rad-doppi o dimenticanze della dose, precauzioni alimentari, in-terferenze farmacologiche, ecc).Trovo inoltre del tutto assurdo trattare con la TAO la trombosivenosa superficiale (TVS) anche se è stata dimostrata la suacapacità emboligena (2).Da discutere, anche se validata dalla letteratura, l’abitudine

di stabilire limiti temporali tout court al trattamento dicumaro-lico senza prevedere alcun controllo EcoColorDoppler (ECD)non solo durante ma neppure al termine del trattamento.

Quali TVP ed in quale contesto clinicoE’ ovvio che non si può parlare di TVP/EP in generale poiché,come in tutte le situazioni biologiche, il fenomeno non esistecome entità a se stante, ma come entità graduata: dalle pic-cole TVP/EP non avvertite alle grandi TVP/EP che determi-nano la morte improvvisa del paziente. Tra questi due limiti estremi esiste tutto un continuum di situa-zioni intermedie nelle quali fare la diagnosi costituisce spessoun “virtuosismo”. Sicuramente il fenomeno TVP/EP esiste inmaniera molto maggiore di quanto lo si possa immaginare edè probabilmente responsabile di tante “embolie paradosse”(vedi pervietà del forame ovale) e di tanti aggravamenti del-l’insufficienza respiratoria cronica che restano apparente-mente inspiegabili. Si deve innanzitutto distinguere una TVP “primitiva” (inattesa),da una TVP “secondaria” che insorge in un preciso contestoclinico (allettamento protratto, chirurgia maggiore ed ortope-dica, neurochirurgia, rianimazione, ecc) e strettamente cor-relata all’evento scatenante. Da un lato si deve ricercare lapresenza di una neoplasia sottostante e/o di una condizionedi predisposizione genetica, dall’altro non servono molte in-dagini coagulative poiché la triade di Virchow è ampiamente(tutta o quasi) rappresentata. Si deve anche considerare, nelnovero delle TVP apparentemente primitive, l’eventualità diuna “sindrome della pedrada” (rottura muscolare spontaneadel polpaccio) che è abitualmente complicata dalla TVP per

La TAO: miti e limiti versus EBPM

in terapia ed in profilassi

della TVP, della SPT e della TVS Alessandro PieriAngiologo Medico - FirenzeGià responsabile del Centro di Riferimento Regionale Toscano per la diagnostica Angiologica non invasiva (*) (**)

(*) La casistica si riferisce ad oltre 8000 casi di TVP raccolti dal 1995 al 2010 presso la Sezione di Angiologia dell’ex CTO presso l’AOU Careggi di Firenze. Dati non pubblicati.

(**) Dati raccolti in pazienti con TVP in ambito ortopedico, non pubblicati



Anno VI - N. 1, 2012 22

l’alterazione protratta della deambulazione ad essa correlatacon conseguente stasi nelle vene muscolari. Molti pazienti digiovane età si sono trovati ad affrontare i disagi di una TAOprotratta senza alcun motivo reale.

Origine della TVP nel paziente allettato e suo divenire La più efficiente pompa del ritorno venoso è costituita dai mu-scoli del polpaccio: tra di essi il soleo rappresenta il principalemuscolo dedicato al controllo dell’assetto posturale ed è com-pletamente defunzionalizzato dall’allettamento: le sue venesi dilatano precocemente assumendo l’aspetto di “megavenefunzionali” per la rapida perdita di tono muscolare e vannoin stasi: la TVP soleare non rappresenta quindi una casualità. Ricercando di principio la TVP nei pazienti ortopedici elettivi(V-VIgiornata post-intervento) abbiamo potuto dimostrare (*)che, nonostante una corretta profilassi eparinica, esiste un20-25% di TVP soleari per lo più non estese alle vene tibialiposteriori, né alle peroniere. Un pronto adeguamento del trat-tamento eparinico con EBPM, dalla dose profilattica a quellaterapeutica, risolve prontamente la TVP in circa un mese, ra-ramente occorre trattare per due mesi. Sappiamo dalla letteratura che circa tre quarti delle TVP distalivanno incontro a risoluzione spontanea, ma il restante quartodiviene una TVP prossimale ed a rischio concreto di EP poichél’allettamento abitualmente maschera l’evidenza clinica dellaTVP: il trombo, flottante nel lume venoso, non determina ostru-zioni al flusso venoso tali da far comparire il sintomo guidadella diagnosi che è rappresentato dalla comparsa di tumefa-zione. Nel paziente ortopedico con frattura degli arti inferiori il di-scorso è diverso poiché la stasi riguarda anche altri distretti,sia per la presenza di compressioni (ematoma, edema) chedi torsioni sull’asse principale dell’arto (ad es. l’extrarotazionecaratteristica delle fratture pertrocanteriche e di collo femore).Si assiste così alla comparsa di TVP in sedi atipiche (vena fe-morale profonda e/o circonflesse femorali) che invadono di-rettamente la giunzione femoro-iliaca senza dare alcun segnodi sé a causa del mantenimento del trombo in sospensionenel lume venoso (flottazione). Abbiamo imparato a cercaredi principio queste TVP “atipiche” prima dell’intervento chi-rurgico, quando l’attesa si protrae oltre la V giornata daltrauma, poiché la loro presenza può richiedere l’uso di un fil-tro cavale temporaneo. Mentre in campo ortopedico la TVP/EP costituisce una temutacomplicazione, anche a causa della impraticabile mobilizza-zione precoce ed efficace, in altri settori della Medicina e dellaChirurgia viene completamente ignorata ed è ormai in questiambiti che si assiste più frequentemente alla morte per EP.

Diagnosi di TVP ed Eco Color DopplerPer la diagnosi di TVP (ma anche di SPT e TVS) occorre soloun ECD e qualcuno che sappia usarlo. Oramai lo strumentodiagnostico è così diffuso che non è più ammessa l’ignoranzadel suo utilizzo. Non c’è bisogno di compilare tabelline tipoWells ed affidarsi al D-Dimero (DD) poiché ci troviamo da-vanti ad un paziente e dobbiamo dargli, per quanto possi-bile, certezze e non cercare a tutti i costi di aumentare le sueansie con i nostri calcoli probabilistici. Un motivo in più per fare un ECD è costituito dal fatto chel’uso intelligente dell’apparecchio permette di conseguire unadiagnosi alternativa almeno nel 90% dei casi di tumefazione.Si vedono bene anche le fratture ossee e persino le trombosidelle vene plantari (diagnosi differenziale con la cosiddetta“fascite” plantare). Lo score di Wells è una pratica riservata, a mio avviso, alMedico di Famiglia (MdF) e costituisce un valido motivo perdecidere se inviare o meno il paziente in Ospedale. Il dosag-gio del DD, come ben sappiamo dall’esperienza di tutti igiorni, ha senso solo se è negativo (il dato permette di esclu-dere una trombosi in atto) o se viene eseguito in pazienti cli-nicamente altrimenti sani: non può essere utilizzato neglioperati, nei traumatizzati o in chi è affetto da problemi di na-tura flogistica poiché non distingue una coagulazione intra-vascolare da una extravascolare. A che cosa serve se nonad accrescere ansie e dubbi ? Siamo tormentati tutti i giornidall’espansione acritica ed acefala della richiesta di questoparametro, imposto dalla letteratura anglosassone ed italianaai MdF, spesso addirittura incluso nella lista delle indagini diroutine. Il DD è positivo quasi sempre, tutte le volte che vienerichiesto. E’ giunta l’ora di abolirlo. Il solo uso provvisorio consentito, perché non ancora dimo-strato falso, è legato alla sospensione dei dicumarolici (4),ma il Warfarin (il farmaco dicumarolico attualmente più usato)negativizza abitualmente il DD. Alla sua sospensione è nor-male che il DD divenga nuovamente elevato. Da non dimen-ticare che il DD è un “anticoagulante” naturale: il suosignificato fisiologico è quello di frenare la coagulazione “di-merizzando” le molecole di fibrinogeno attivate ed annul-lando così la possibilità di formare quelle maglie di fibrina(polimerizzazione del fibrinogeno) che sono destinate a co-stituire la base del coagulo. La diagnosi clinica di TVP, soprattutto in un paziente allettato,è ovviamente difficoltosa poiché sono moltissime le situazioniche la simulano e poiché l’abituale flottazione del trombo im-pedisce che compaia la tumefazione fin quando non sonocoinvolti i principali collettori prossimali del ritorno venoso.Bisognerebbe insegnare ai medici che l’unico segno un po’più affidabile è l’aumento di consistenza dei tessuti spesso


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asintomatico - tenderness in Inglese - legato al commissiona-mento linfatico (iperafflusso) secondario al difficoltato ritornovenoso (segno di Neuhof). Questo non si misura con il centi-metro ma con il segno clinico del ballottamento del polpac-cio.I vecchi segni di Homans, di Bauer e di Pratt non dovrebberoavere più alcun senso. Un segno affidabile di TVP soleare(che è una localizzazione sempre presente nel caso che laTVP inizi distalmente) è costituito dalla dolorabilità elettiva allacompressione digitale del soleo eseguita con il piede esteso(flessione plantare del piede) che produce il rilassamento deimuscoli delle logge posteriori della gamba. L’ECD consente inoltre di stabilire la presenza di una sin-drome post-trombotica (SPT) mediante la dimostrazione del-l’esistenza di reflusso nelle vene profonde e/o degli esititrombotici endovenosi di una TVP decorsa in modo asintoma-tico. Tale condizione è estremamente invalidante e costituisce,insieme alla malattia venosa cronica con varici, la causa dioltre il 75% delle ulcere vascolari degli arti inferiori. L’ECD, eseguito come indagine di routine nei pazienti ortope-dici elettivi, permette di stabilire quali di essi siano già andatiincontro a pregresse TVP asintomatiche e siano perciò più arischio di recidiva. E’ infatti di comune riscontro la tumefazionedell’arto da operare (artroprotesi di anca e ginocchio) secon-daria ad alterata deambulazione per deficit delle pompe mu-scolari. Il mio Maestro, il compianto Prof. Arrigo Doni,sosteneva infatti che i pazienti ortopedici sono gli unici chevanno incontro ad un intervento chirurgico elettivo già in con-dizioni di stasi. Nella trombosi venosa superficiale (TVS), situazione molto piùinsidiosa di quanto si pensi (5), il ruolo dell’ECD consiste neldefinire l’estensione prossimale della patologia: la TVS visibilee palpabile riguarda solo i rami collaterali delle safene e lasua estensione ai tronchi safenici, situati in sede sotto-fascialerende molto spesso impossibile la palpazione e non deter-mina arrossamento cutaneo anche perché a tale livello iltrombo è quasi sempre flottante. L’estensione prossimale della TVS alle vene profonde prevedelo stesso trattamento delle TVP, ma anche in queste situazioninon è necessaria la TAO.

Accertamento di TVP/EPPrima di prendere in considerazione la terapia della TVP abreve ed a lungo termine bisogna definire come deve esserefatta la diagnosi. Appare ovvio che di fronte ad una tumefazione di un arto in-feriore o superiore, come abbiamo già detto sopra, non c’èaltro che l’indagine ECD, ma la letteratura continua a propi-narci ricette “cabalistiche” a punteggio che prevedono para-

metri indubbiamente reali ed accattivanti. Non si capisce per-ché si debba giocare “a far finta” quando lo strumento dia-gnostico esiste, è di facile utilizzo e l’indagine può essereeseguita al letto del paziente e persino al suo domicilio. Ma la MTEV è un’entità sfuggente ed è spesso del tutto asin-tomatica nel paziente allettato: il suo primo segno, talora de-finitivo, è spesso costituito dall’EP. Anche l’EP non è certamente facile da diagnosticare clinica-mente: si dice che la più grossa difficoltà consista nel “pen-sarci” a fronte di una clinica “muta” o del tutto aspecifica.Anche in questo caso, le metodiche ultrasoniche dimostranotutto il loro valore: l’Eco- Cardiogramma permette di dimo-strare indirettamente l’impatto emodinamico dell’EP e può ta-lora mostrare persino il transito cardiaco di emboli. Il compitodell’ECD consiste nella ricerca della TVP residua: appareovvio che se c’è una TVP residua prossimale ci sia ancoraspazio per la morte da EP (6).L’Angio-TC ci ha risolto i problemi diagnostici con la dimo-strazione diretta degli emboli nelle arterie polmonari, anchedi piccolissima taglia. Tuttavia, se l’Angio-TC ha risolto i pro-blemi diagnostici, ha però “complicato la vita” a molti poveripazienti che in virtù di tale reperto si trovano a doversi sotto-porre ad un trattamento dicumarolico protratto per almenoun anno, indipendentemente dalla transitorietà dei fattori dirischio clinici per EP. La ricerca dei fattori ematici di rischioper MTEV, congeniti o acquisiti, costituisce un altro grosso ca-pitolo della ricerca attuale. Nonostante gli sforzi a livello mon-diale, si brancola ancora nella rincorsa probabilistica adeventi che abitualmente non si verificano in oltre il 5% dellapopolazione che è affetta da tali fattori ritenuti predisponenti.C’è da sottolineare il grave pericolo connesso alla profilassiprimaria con dicumarolici in pazienti che, individuati come“malati” dall’ampliamento al nucleo familiare delle indaginicoagulative, vengono consigliati di eseguire la TAO a vita.La ricerca dei fattori ematici di rischio in pazienti con TVP se-condaria ha dimostrato che l’incidenza di anomalie è sovrap-ponibile a quella della popolazione generale (**). Nella TVPprimaria la positività delle indagini coagulative arriva al 20-25% escludendo i pazienti neoplastici. Ma gli altri 80-75%da cosa sono affetti?

Farmaci utilizzati nella terapia della MTEV Il goal della terapia anticoagulante dovrebbe essere rappre-sentato da farmaci che siano in grado di dissociare l’effettoantitrombotico da quello pro-emorragico.Tale è stata la ricerca nel campo delle eparine che ha portatonel tempo alla creazione delle EBPM allo scopo di ridurre ilricorso alla terapia infusionale, grazie alla prevedibilità dellaloro efficacia biologica, ed in seguito al pentasaccaride. Que-



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sto è il più piccolo componente ancora attivo della catena po-lisaccaridica delle eparine. Si riteneva che l’effetto emorra-gico non si potesse verificare, grazie al fatto che la molecolaè “corta”, ma nella pratica attuale il pentasaccaride è impie-gato anche nella terapia in acuto dell’EP. I dicumarolici non presentano alcuna dissociazione tra i dueeffetti e, teoricamente, espongono ad un rischio emorragicomolto maggiore rispetto alle eparine. Il loro limite più grave èrappresentato dalla aleatorietà del dosaggio, da sottoporre acontinue verifiche anche per le frequenti interferenze farmaco-logiche con tutte le sostanze che sfruttano il legame proteico. La rapidità d’azione è immediata nelle eparine mentre occor-rono almeno cinque giorni per avere un effetto anticoagulantecon i dicumarolici. Si usa embricare la terapia iniziando conle EBPM e proseguendo con la TAO. Si sostiene che le EBPMsiano dotate di un effetto pro-fibrinolitico, in realtà non deltutto dimostrato, che i dicumarolici non posseggono.

Conclusioni Prima di iniziare una terapia anticoagulante per la MTEV oc-corre una diagnosi di certezza, conseguita con ECD “com-pleto” e non con la CUS (Compression UltraSonography) peril concreto rischio di falsi positivi e di falsi negativi (TVP che oc-corre in sedi non indagabili dalla CUS). Ad esempio di frontealla dimostrazione Angio-Tc di una EP si dovrà studiare nonsolo il polpaccio e la vena femorale profonda (indagini nonpreviste dalla CUS !), ma estendere eventualmente l’indagineagli arti superiori, al collo ed all’addome (7). Può essere obiet-tato che se c’è una EP la terapia è la stessa di una TVP, maforse conviene precisarne la sede e l’estensione per non correreil rischio di morire per un secondo episodio di EP. Nell’attesa dei nuovi farmaci anticoagulanti orali (ACO) chesembrano, al momento, svincolati dalla necessità di controlli,si dovrà continuare ad utilizzare sia le EBPM che la TAO. Tuttii giorni compaiono notizie contrarie all’uso a lungo terminedei nuovi ACO (i primi sono stati ritirati dal commercio) chepresentano il grave limite della mancanza di un efficace anti-doto in caso di urgenza (ad es. trauma maggiore). La FDA neha approvato l’uso anche per la fibrillazione atriale (studi dinon inferiorità rispetto alla TAO), ma c’è da considerare ancheil loro costo che non è indifferente per il nostro SSN (8). Per ora appare auspicabile che l’utilizzo delle EBPM e dellaTAO venga disciplinato da Linee-guida, sempre più aggior-nate e revisionate, poiché queste non possono prevedere tuttele applicazioni nei singoli casi. In particolare, si dovrà stabilire che la durata del trattamentonon può essere solo basata su criteri temporali (tre mesi ? seimesi? un anno?), ma anche e soprattutto sui controlli ECD. Vediamo tutti i giorni gli abusi di una terapia valida come le

EBPM, eseguite “a cicli” (?) e forse troppo facili da prescri-vere. Sulle EBPM grava però adesso la scure del SSN che stacomplicando la vita ai MdF ed impedisce ai pazienti di ac-cedere al loro uso immediato anche quando prescritte concorretta indicazione: almeno in Toscana, le EBPM sono pron-tamente reperibili solo a pagamento, altrimenti bisogna at-tendere che la Farmacia se ne approvvigioni, su richiesta delMedico curante, presso la Farmacia Ospedaliera che le di-stribuisce a minor costo. Generalmente trascorrono almeno2-3 giorni dalla prescrizione. Questa prassi costituisce un ul-teriore motivo di avvio dei pazienti al Pronto Soccorso e servesolo ad ingorgare un Servizio già fin troppo congestionato. Sono forse più rari gli abusi con la TAO per l’impegno legatoal loro utilizzo, ma ancora sono presenti trattamenti inefficaci,a dose fissa, pur trattandosi di pratiche ormai “storiche” e forsedannose, poiché i pazienti vengono trasformati in portatori dideficit congeniti di Proteina C e Proteina S (antitrombine natu-rali) che sono più sensibili della protrombina alla TAO. Spero di aver fornito interessanti elementi di riflessione,quanto di inevitabile discussione; anche su come la politicastia ormai travalicando quelli che dovrebbero essere i normalicompiti di ogni buon Medico (vedi un uso improprio delleLinee-guida e non reali aggiornamenti delle competenze pro-fessionali).

Bibliografia essenziale1. Palareti G, Schellong S. Isolated Distal DVT: what we know and whatwe are doing. J Thromb Haemost 2012; 10: 11-9.2. Verlato F, Zucchetta P, Prandoni P, Camporese G, Mazzola MC et al.An unexpectedly high rate of pulmonary embolism in patients with super-ficial thrombophlebitis of the thigh. J Vasc Surg 1999; 30: 1113-5.3. Bernardi E, Camporese G, Buller HR, Siragusa S, Imberti D et al. Serial2-point ultrasonography plus D-dimer vs whole-leg color-coded Dopplerultrasonography for diagnosing suspected symptomatic deep vein throm-bosis: a randomized controlled trial JAMA 2008; 300: 1653-9.4. Cosmi B, Legnani C, Cini M, Guazzaloca G, Palareti G. D-Dimerand residual vein obstruction as risk factors for recurrence during andafter anticoagulation withdrawal in patients with a first episode of pro-voked deep vein thrombosis. Thromb Haemost 2011; 105: 837-45.5. Decousus H, Quèrè I, Presles E, Becker F, Barrélliér MT et al for the POST(Prospective Observational Superficial Thrombophlebitis) Study Group. Su-perficial vein thrombosis and venous thromboembolism: a large prospectiveepidemiological study. Ann Intern Med 2010; 152: 218-24.6. Righini M, Le Gal G, Aujesky D, Roy PM, Sanchez O et al. Completevenous ultrasound in outpatients with suspected pulmonary embolism. JThromb Haemost 2009; 7: 406-12.7. Sevestre MA, Labarere J, Casez P, Bressollette L, Taiar M et al. Accu-racy of complete compression ultrasound in ruling out suspected deepvenous thrombosis in the ambulatory setting. A prospective cohort study.Thromb Haemost 2009; 102: 166-72.8. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Final ap-praisal determination. Dabigatran ethexilate for the prevention of strokeand systemic embolism in atrial fibrillation. Ottobre 2011 - Internet.


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Le acque stagnanti sulle trombosi venose superficiali (TVS)si sono movimentate in anni recenti, per varie ragioni: l’ele-vata frequenza non sempre riconosciuta, quanto la nuovaconsapevolezza di una complicanza non sempre benignacome sempre ritenuto; il ridimensionamento della soluzionechirurgica; la conferma del trattamento con eparina a bassopeso molecolare (EBPM).Alcuni documenti di consenso e di linee-guida a cui ab-biamo personalmente contribuito (1, 2) avevano già affron-tato il tema in prospettiva di suggerimento di una nuovaattenzione diagnostico-terapeutica. Opportunamente, com-pare ora il Documento della SIAPAV sul percorso diagno-stico-terapeutico (PDT) specifico per la TVS (3). Un primoaspetto di interesse di questo documento deriva dal coinvol-gimento, onde ottenere un’ampia condivisione, oltre ad alleprincipali Società scientifiche vascolari, di due Società diMedicina Generale (FIMMG e SIMG), affrontando i ruoli erapporti collaborativi tra medici di famiglia (MMG) e spe-cialisti nella gestione del paziente con TVS.Riguardo la frequenza delle TVS quale comune complicanzatrombotica in pazienti portatori di varici, veniva in verità giàben indicata negli anni ’30 (Edwards, 1938), ’80 (Husni eWilliams, 1982; Bergqvist, 1986), ’90 (Lutter, 1991; Barrel-lier, 1993), 2000 (Heit, 2000), e stranamente sottovalutatasul piano epidemiologico e clinico.Il documento di PDT SIAPAV precisa come nella popolazioneoccidentale la prevalenza vari dal 3% all’11%, mentre con-ferma come l’incidenza non sia mai stata stimata con preci-sione e da doversi ritenere notevolmente più elevata dellatrombosi venosa profonda (TVP) con 1-2 nuovi casi/1000abitanti/anno, e dell’embolia polmonare (EP), informazioneche lascia sgomenti, perché ribaltante convinzioni epidemio-logiche consolidate.Certamente molte TVS segmentarie e distali, su rami collateralidei sistemi safenici, si presentano per morbidità e sintomato-

logia passibili di una strategia terapeutica definibile classicacon semplice compressione, deambulazione, e uso di FANS.Oggi paradossalmente, si assiste a una fase contraria in cui,forse, è fin troppo enfatizzata la sua pericolosità per EP. Il Documento SIAPAV segnala una percentuale di pazientiaffetti da TVS, compresa tra il 6% ed il 36%, che mostraall’analisi ecografica una TVP (4), ed una percentuale del33% con concomitante EP asintomatica dimostrata con scin-tigrafia polmonare perfusionale (5). Il rischio infatti rimaneva misconosciuto e anzi reso insidiosoanche a causa della vecchia definizione di “flebite” che neenfatizzava l’aspetto infiammatorio contro il più importantetrombotico. Cuore del cambio di prospettiva in questo PDT risulta pertantola ridefinizione di malattia e l’approccio diagnostico più ap-profondito. Quale che si scelga come criterio classificativodelle TVS, giustamente viene ora posta l’attenzione a una sin-tesi di 3 grandi categorie: quelle che coinvolgono un piccolosegmento non associato a varicosità; quelle che coinvolgonoun piccolo segmento associato a varicosità; quelle safenicheche coinvolgono un segmento esteso. Questa stratificazionecomporta importanti differenze nella gestione diagnostica enel management terapeutico: le TVS della prima categoriaspesso sono correlate ad una malattia sistemica che va indi-viduata e trattata; quelle del secondo gruppo non richiedonoapprofondimenti diagnostici, ma trattamento sintomatico edeventualmente chirurgico per le varici; quelle del terzo gruppopresentano una frequente associazione con TVP e/o EP, dicui la terapia deve tener conto. Inoltre, deve essere indivi-duata l’eventuale estensione al circolo profondo, la cui fre-quenza ha rappresentato e rappresenta tuttora motivo dicontroversia, dando in ogni caso un ruolo rilevante all’usoappropriato dell’ecocolordoppler (ECD).Del ridimensionamento chirurgico - la crossectomia safeno-fe-morale, in urgenza -, da quando è entrato nell’uso comune

In margine a un modello di percorso diagnostico e terapeutico per la trombosi venosa superficialeGiovanni B. AgusChirurgia Vascolare e Angiologia, Università degli Studi di Milano



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l’ECD, che deve essere associato al classico corredo semeio-logico (“notae vero inflammationis sunt quatuor, rubor ettumor, cum calore et dolore”, Celsius), sappiamo in praticatutto: nei casi di TVS ascendente, che devono divenire rari,dobbiamo considerare la TVS come una TVP.Senza poter qui entrare nella disamina dell’articolatissimo Do-cumento SIAPAV, che si sofferma anche sugli aspetti pratici digestione all’interno del SSN (codici bianco, azzurro, verde,giallo, rosso), oppure sulle TVS a diversa patogenesi (in gra-vidanza, paraneoplastiche, “migranti”, ecc), sul piano terapeu-tico, ben più rilevanti della vecchia contrapposizionechirurgia-terapia medica, per quelle legate alla più frequentecausa, la MVC, appaiono pertanto le conoscenze sul migliortrattamento farmacologico, sostanzialmente basato sulle EBPM.In tutti i casi di interessamento del circolo profondo, confer-mato con ECD, il paziente con TVS deve essere anticoagulatocon EBPM o Fondaparinux che risultano più maneggevoli infunzione della possibilità di trattamento senza monitoraggiolaboratoristico, con l’esclusione del monitoraggio piastriniconell’uso prolungato di EBPM (6-8). La review del Cochrane Database 2007 sul trattamento delleTVS, che ha analizzato i dati di 24 trials randomizzati (oltre24.000 pazienti con TVS), concludeva che la terapia conEBPM e FANS è raccomandata per ridurre i sintomi e per evi-tare l’estensione del trombo, ma che non esistevano evidenzecirca il suo comportamento riguardo il TEV (9).Al termine del trattamento anticoagulante, può essere indicatauna terapia con fibrinolitici come il sulodexide (o il mesogli-cano) in prevenzione secondaria. La compressione graduatava sempre praticata per ridurre l’edema e il dolore, facilitarel’adesione del trombo alla parete ed accelerarne la lisi (10).Non irrilevante, specie in tempi di crisi economica dei sistemisanitari, non ultimo deve essere preso in considerazione il rap-porto costo-beneficio delle terapie. Nautilus lo ha già affrontatospecificatamente in tema di terapia farmacologica della TVS(11). Se consideriamo il periodo di trattamento di 45 giorni

descritto nel CALISTO trial e confrontiamo il costo del tratta-mento con Fondaparinux con il trattamento con EBPM, il van-taggio delle EBPM risulta evidente, come una cost-effectivenessanalysis ha in questo stesso anno mostrato (12). In tema diEBPM, ciò era già stato dimostrato per la Parnaparina (13),per la quale è inoltre di prossima pubblicazione il RCT STEFLUXsu oltre 1000 pazienti nel trattamento delle TVS.

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SummaryThe association of thrombophlebitis of the superficial veins (SVT) with deep venous thrombosis (DVT) has been reportedto range from 17% to 40% of the cases, of which some embolized to the lungs, whereas the true frequency ofpulmonary embolism is likely to have been underestimated.The development of duplex ultrasonography as the non-invasive technique of choice for SVT has made possible to performserial studies on these patients and to determine the treatment indication. In view of the controversial discussion about whethertreatment should be choose, a clinically classification has been proposed to observe ascending saphenous thrombosis.In all cases today, since SVT is considered a risk factor for occurrence of DVT, then prophylaxis-therapy by LMWHis logical and effective, also in the cost-effectiveness analysis.In Italy the Italian Society for Angiology and Vascular Medicine-SIAPAV recently produced a complete documentabout the best diagnostic-therapeutical assessment here presented (in www.siapav.it).


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An international discussion (http://www.vasculab.it)

Dear Colleagues, kindly give you input / ad-vice. The patient is willing to risk loss of the fin-ger/s, if sclerotherapy is offered. She has afew phleboliths in the fingers and hand. Pain isa major issue. Regards, Dr. Stephen Edwin, Dept. ofVascular Surgery, Christian MedicalCollege, Vellore, Tamil-Nadu, India

Dear Edwin, I don’t think the patient will losefingers by doing sclerosis. However, I haveseen poor results with classic sclerosis usingliquids. We had a better expectation usingfoam but unfortunately in many of our casesthis treatment was also not very effective in in-filtrating venous defects like your case. Betterresults can be expected with limited and re-peated alcohol treatment, but that should bedone very carefully. Some of this cases with in-filtrating venous defects has a very pain sensi-ble malformations and also alcohol can berefused by the patient because of pain. I meandoing the treatment in anesthesia (alcohol can-not be given without anesthesia) because ofpain after the treatment. Last option is surgeryby joint session with vascular surgeon andhand surgeon, expertise in this field. Surgeryis a long work and should be done by steps,but effective. Best regards, Raul Mattassi, Director Center forVascular Malformations “Stefan Belov”, ClinicalInstitute Humanitas “Mater Domini”, Castel-lanza (Varese), Italy

Dear Edwin, We treat these routinely with sclerotherapybut you need colour flow Doppler to ensure there is noarterio-venous malformation (AVM). We perform all pro-cedures under ultrasound guidance and sometimes com-bined with fluoroscopy to see the draining veins. I wouldstart with the intra-muscular components. We cannulatethe lesions first, using simple IV cannulas (not long

catheters) directly. I then inject peri-lesional tumescentanesthetic to compress the lesion down, and to removethe intra-vascular blood, then flush all cannulas withsaline and leave the cannulas open for a minute or soto make sure there is no blood entering back into thecannula. If there is, then we search for a source with ul-trasound and inject more tumescent till it stops. Then we

Fig. 1-2 - Vascular malformation (VM): 28 year old fe-male; left arm VM since birth; twice excised- once withmedian nerve neurolysis; present complaints- functionaldeficits, pain, cosmesis



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inject sodium tetradecyl sulfate (STS) foam 1.5%, smallvolumes. They need to put compression gloves on after.These patients may need 3-4 sessions but you’ll be sur-prised how well they do. Your patient will need a com-pression garment to cover the hand and the forearm andshould avoid heavy lifting till all treatments are finished.Make sure you don’t use normal local anesthetic as thatwould cause ischemia. Has to be tumescent, same for-mula ad for endovenous laser ablation (EVLA). If the le-sions are quite large to start with, after access isestablished, you can use EVLA to ablate them. I woulddo that for 3-4 mm diameter lesions. I agree with Raul.Standard liquid sclerotherapy won’t work. Foam sclerowith STS works well if you use tumescent as I describedotherwise there will be a fair bit of recanalisation. Iwould definitely NOT use alcohol as you can causemore damage to other structures. Don’t forget the optionof endogenous laser. Kurosh Parsi, Sydney, Australia

Dear Dr. Edwin, In 2001 I was treated a similar patient,a young girl with intractable pain and a venous malfor-mation of her hand and arm. We used interstitial laser de-livered with a 200 nm axial fiber and under US control(EVLA). After the first session the patient no more complainpain, the trophic lesions was healed with acceptable cos-metic results. This case was presented at the Union Inter-nationale de Phlébologie-UIP meeting in Rome (2001)and after this I received notices of other patients treatedin Argentina with this technique. If you need, I can sendpictures of this very interesting case.Regards, Dr. Julio H. G. Ferreira, PhlebologicUnit, Hospital São Lucas, Pontiac Catholic Uni-versity, Porto Alegre, Brazil

Dear all, I use the same technique as Dr. Parsi and havea similar experience. I have found that even with this tech-nique, the vascular malformation tends to recur after 5-10 years. Patients that have had alcohol injections in thepast prefer STS foam since it does not need to be per-formed under general anesthesia and is not very painfulpost-sclerotherapy. Mitchel P. Goldman, MD, Volunteer Clinical Pro-fessor of Dermatology, University of California,San Diego, USA

Dear sir, We will have been routinely using very dilute(1/10) polidocanol and carbondioxide air mixtures per-

ilesion to compress tvm lesions and cause spasm beforeintralesional injection of foam. This is quite effective ifused judicially along with occasional laser stabs if it isnot near neurovascular bundles. Importance of foam mul-tiple sitting and compression is never to be ignored. Roy Varghese, Vascular surgeon, India

Dr. Stephen, sorry that I missed a timely debate onthe VM management involving the hand while I was inEaster vacation. But if you may allow me to join to thediscussion belatedly to give you some additional advice,I would like to caution you that most of the serious mis-takes we find out later is due to incomplete/inaccuratediagnosis. Unfortunately the trouble always starts withoverlooked crucial issues you cannot afford for subse-quent multidisciplinary treatment strategy; it is often gen-erated by rushing to bind oneself to one specifictreatment modality. So I suggest you to go through eachdiagnostic investigation you incorporated to confirmyour “current” clinical diagnosis: diffuse infiltrating extra-truncular VM involving entire hand/fingers. For exam-ple, such condition you think to be limited only to theVM might turned out as a mixed condition with the lym-phatic malformation (LM), which is much more commonthan we used to believe. And the last and most seriouscondition you just cannot afford to miss/overlook is a“hidden AVM”. Seldom the micro AV shunting status iscombined along the digits in such condition of the VM+/- LM. When things go wrong, you have to have such“bird’s eye view” to find the way out. There is NO overdoing in the diagnosis of every single CVM lesion re-gardless its type. Therefore, you have to include a fewbasic investigations although it might turn out to be asimple infiltrating extra-truncular VM: 1. Full series of ar-teriography of both upper extremity extended to the ve-nous return phase of the fingers; 2. Duplex-US to makefull hemodynamic assessment of the feeding arteries anddraining veins at multiple levels including RI (resistivityindex) and PI (pulsatility index); 3. what is the findingof the bone - I know she is way out of bone growth ageand also multiple phleboliths -? 4. what is the functionalstatus of the finger and hand assessed by the physiatrist?5. what is the neurological assessment results-nerve con-duction time and EMG? Without knowing exactly whereyou are standing based on such crucial information, itis extremely risky to organize a reliable treatment strat-egy; you cannot simply commit with a cavalier attitudebased on limited knowledge, because we learned it is


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THE invitation to the trouble. So please take my adviceseriously and you will not have a regret down the road.I don’t know much about the medical practice environ-ment in India where this patient lives but such totally un-predictable CVM lesion is always risky to go wrong toput the clinicians in very liable condition. Once youshare all these critical information with us, we would beable to assist you properly with reduced risk. All the best, B. B. (Byung-Boong) Lee, MD, PhD,FACS, Professor of Surgery and Director, Centerfor Vein, Lymphatics and Vascular Malforma-tions, George Washington University, Washing-ton DC, USA

Dear Dr. Edwin, I couldn’t agree more with what Profes-sor Mattassi of Milan advised you as below. Such lesionwould need a multidisciplinary approach utilizing varioustreatment modalities with a “reasonable / practical”goal/aim of the therapy. However, no matter what ill-in-formed and poorly experienced clinicians condemn theethanol - blaming innocent ethanol rather than themselvesabusing the ethanol -, the ethanol is THE only chemicalagent known to be powerful enough to kill the extra-trun-cular lesion, regardless of its type - VM, LM, AVM, HLM -with mesenchymal cell characteristics. Although we didchange our approach to the VM management with newcontemporary concept for the last 5 years, advocatingless toxic agent (e.g. foam sclerotherapy with the deter-gent based agents), the ethanol remains a gold standardeven to such extensive infiltrating VM involving entire softtissue - hand and fingers -. But we are willing to endorsethe ethanol in such case involving the hand and fingerswith only one precondition, that is, competent physicalmedicine/rehabilitation and hand surgeon team to be in-volved to management of the outcome of too successfulcontrol of the lesion replaced by progressive fibrosisthroughout the soft tissue. All the best, BB Lee

Great, Kurosh, We never tried “preliminary” tumescentanesthesia to induce the collapse / compression of thevessel lumen of the VM. It sounds very neat to fill up theintravascular space with the foam more efficiently. How-ever, I wonder whether such external compression toevacuate the intravenous blood ahead of the therapywould work to such extensive lesions infiltrating throughentire soft tissue? It would be nice to see some results withthis clever approach to such extensive infiltrating VM le-

sion. Would you recommend preliminary percutaneousdirect puncture phlebography as a road map for such pro-cedure? Regards, BB Lee

Kurosh, I want to make sure we give right message tothe readers with limited knowledge in this ethanol issueand not to confuse them with double signal. The issueshould go back to the fundamental difference betweenthe VM/LM and AVM when we should discuss theethanol. As I briefly lamented through previous re-sponse to Raul Mattassi’s comment on “careful, wellplanned, and low concentration ethanol” to the VM, Istill believe the ethanol is still the best to such infiltratinglesion in general, even to the hand/finger, although theethanol is NO longer first option to all the VM/LM le-sion since Year 2008 as we officially endorsed. As Raulemphasized, with proper use based on proper knowl-edge and skill, the ethanol is the best to control suchextensive VM lesion with perpetual recurrence. Be-cause, all the extra-truncuar lesion is embryonic tissueremnant from the early stage of embryogenesis, pos-sessing the evolutional potential to grow by mesenchy-mal characteristics so that unfortunately only ethanol iscapable to kill these embryonic tissues/nidus with leastrisk of recurrence; NO other agent has such power in-cluding the foam sclero agents -polidocanol and STS -although its risk of complication and morbidity are veryhigh to the hand with not much knowledge and experi-ence. Only reason why we stopped endorsing theethanol to the VM for the last four years is the price topay for the ethanol is too much for the VM which sel-dom become a life/limb threatening lesion like anAVM; VM/LM is NOT an AVM after all. So the ethanolis no longer first option to general/common VM man-agement but the ethanol is still the gold standard for allthe extra-truncular lesion regardless its types when in-dicated and used properly. Regards, BB Lee

Dear Dr. Ferreira, It is nice to know such wonderful resultwith the laser; it sounds like a miracle cure! But unfortu-nately we were not lucky and failed to reproduce won-derful results shown by Dr. Peter Berlien of Berlin;subsequently we abandoned this laser therapy to suchsubcutaneous VM. Anyhow, you did not specify the sever-ity and extent of the lesion you treated, and also did notshare how much you gave, and the outcome of the lesion


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on the Duplex and/or MRI. It would be nice of you toshare the findings with us through Vasculab.Respectfully, BB Lee

Dear BB, thanks for your comments. We remain followingthis patient. I totally agree with you that many lesions havetransdermal and/or subdermal extension. As you see, itwas a complex vascular malformation of the right hand,forearm and arm predominantly venous but with many AVFistulae responsible for Edema → Compresion → Painand nail cyanosis. The goal was to relieve intractablepain (due to nerve compression) and heal ulcerations. Itwas an heroic procedure (with the consent of the ethiccommittee) to avoid an amputation. After the first appli-cation the patient don’t feel more pain. Regards, Julio H. G. Ferreira

Dear Julio, wonderful job! The immediate - visual - resultsseems to be comparable if not better than the foam althoughI don’t know how many sessions of the laser you gave. Thiscase reminds me of earlier results Juan Cabrera brought tome to give a peer review on the VM cases he successfullytreated with the foam almost 20 years ago. Juan gave us amomentum to look into potential role of the foam, and perrecommendation by my mentor, John Bergan, we madevery very careful clinical trial of the foam to the VM morethan a decade ago. So far up to Year 2010, we carefullymade an official endorsement on the foam as the treatmentof choice to the VM with such specific condition of the trans-dermal extension, lesion involving the mucosa or muco-cu-taneous junction, and finally the superficially located VMinvolving to finger/toe, palm/sole, and face/eyelid. How-ever, we are anxious to get more input to the laser to samegroup/condition of the VM, and you might gather the datato give us more specific information. Who knows you mightbecome another/second Cabrera to make a critical contri-bution with the laser. After I come back from Barcelona/Bil-bao, I will contact with Raul Mattassi and Peter Berlien toget more information in the laser business. All the best, BB Lee P.S. If there is ANY doubt on the AVM, you are obligeddo the full standard arteriography to confirm the lesionespecially along the finger because all the AVMs espe-cially affecting the distal part of the limb are potentiallylife/limb threatening condition you can no longer ignore!

Hello Julio, I liked very much the poster you sent on Vas-culab. However, I would like to ask you to describe the

technique EVLA in details, as there are some points Iwould like to clarify. You insert the laser fiber in the VMunder US guidance, but as the malformation has gener-ally an irregular shape, you cannot (I think) insert the fiberfor a long distance. So which is your choice ? Do youreposition the fiber under US frequently or do you use thelaser fiber in a endovenous-perivenous mixed way ? Inany case, when you perform the tumescent anestesia youloose the visualization of tissue, so that it’s difficult to repo-sition the laser fiber. In addition, do you perform compres-sion during the therapy, following the laser fiberdisplacement or at the end of the therapy? Would youkindly explain these details? Thanks very much, Fausto Passariello, Chairmanof Vasculab, Napoli, Italia

Dear Fausto, You are absolutely correct, we don’t use TLAbecause the risk to loose quality of US images. We don’tsail with the fiber for long distances. Previously identifiedand marked vascular lakes were punctured using a 16G needle. Then, a 400 micron fiber was insertedthroughout and 15 joules pulses (15W/1Sec) of a 810LASER were delivered. About compression, yes, wasused at the end of the therapy. Because is self explana-tory, I upload an original movie of the first procedureat http://www.youtube.com/watch?v=tfGrLQYARv8. With my best regards, Julio H. G. Ferreira

Riferimenti bibliografici essenziali- Malan E. Vascular Malformations (Angiodys-plasias). Carlo Erba Foundation, Milan 1974. - Lee BB, Bergan J, Gloviczki P, Laredo J, Loose DA,Mattassi R, Parsi K, Villavicencio JL, Zamboni P. Di-agnosis and treatment of venous malformations.Consensus Document of the International Union ofPhlebology (IUP). Int Angiol 2009; 28: 434-51].

NdR La foam-sclerotherapy è la scleroterapia in formadi schiuma che permette maggior efficacia dell’in-troduzione di liquidi, con minori effetti collaterali.L’EVLA è l’acronimo che indica l’ablazione laserendovenosa, trattamento che è venuto afferman-dosi in patologia varicosa negli ultimi 10 anni,con minor invasività chirurgica per l’abolizionedi stasi e reflussi venosi.


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Cesare Magati

e il “De rara medicatione vulnerum”

IntroduzioneLe opere di Cesare Magati (1579-1647) ci mostrano una sorprendente at-tualità nella gestione delle lesioni.Chirurgo poco conosciuto nella storiadella medicina, merita invece di esserericonsiderato per l’attenzione verso ipiagati ed in particolare per la raziona-lità dei suoi insegnamenti. Egli proposedi diradare le medicazioni e di nonriempire le caverne ulcerative di garze.Divenne un personaggio scomodo poi-ché seguire i suoi insegnamenti volevadire diminuire gli introiti dei medici.Forse per aver anticipato i tempi, e nonessere stato compreso, rinunciò alla car-riera medica per dedicarsi alla vita reli-giosa. Anche da frate continuò tuttavia ad occuparsidi medicina. La lettura delle sue opere rende ben evi-denti i trattamenti terapeutici del ‘600.

Vita e pensiero…Un giorno un imperatore chiese ad un astronomo,facendogli visita nel suo osservatorio, che cosa cifosse di nuovo sotto il cielo. L’astronomo rispose im-passibile: vostra maestà conosce già ciò che vi è di

vecchio?... Il “vecchio” di cui vorrei par-larvi è Cesare Magati (1579-1647).Cesare Magati nasce nel 1579 da fa-miglia agiata a Scandiano (ReggioEmilia) e studia medicina dapprima aBologna e in seguito a Padova. Termi-nati i suoi studi, si reca a Roma, dovesvolge un lungo tirocinio pratico pressol’ospedale della Consolazione, e fu quiche - a quanto lui stesso narra - compiela sua rivoluzionaria scoperta. Egli ca-pisce che le ferite, che per la man-canza di tempo i chirurghi nonpotevano medicare molte volte in una

giornata, com’era uso nell’epoca, im-bottendole di taste1 e di filacce impre-gnate di balsami vari, guariscono molto

più rapidamente e con cicatrici più regolari di quelletrattare secondo i metodi dell’epoca. Istituisce quindidelle vere e proprie ricerche che potremmo definiresperimentali, trattando diversamente un certo nu-mero di lesioni. Limita le medicazioni nel tempo,abolisce le taste e ogni altro corpo estraneo artifi-cialmente introdotto nelle ferite, medica, come di-remmo noi, “a piatto”, con morbide filacce, cotone,e un bendaggio moderatamente compressivo. Ap-

Maria Cristina Coppi Assistente sanitaria, Servizio Cure Domiciliari e Continuità Assistenziale. ASL Cremona

Si sa che la natura e non il medico o la medicina curano le ferite; infatti se è necessario allontanare il pus, questo viene fatto dalla natura che rigenera la carne, fissa con il callo le ossa fratturate, unisce i tessuti,

espelle quanto vi è di superfluo. Ne consegue che la cura delle ferite consiste nel coadiuvare meglio che si può la natura (C. Magati)

Fig. 1 - Copertina di un testo del Magatti

1 Rotolo di più stuelli usato per medicazioni- stuello: tampone o piccolo rotolo di cotone idrofilo o di garza usato per medicare ferite o altrelesioni: viene fissato all’estremità di bastoncini di vario materiale.



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prende che, con questo metodo, le ferite guarisconoin un tempo minore e con minori sofferenze daparte degli ammalati. Egli stesso ci riferisce come provò questo nuovo me-todo nel caso d’una ragazza, la quale, pur essendostata medicata per sei mesi, a causa di una piaga aduna coscia, anche due volte al giorno, non era an-cora guarita, anzi, continuava ancora a secernerecopiosamente il pus. Il Magati, stanco per la lungacura, cominciò a medicarla solo a giorni alterni edentro pochi giorni riscontrò meno pus, di quanto nonne trovasse prima, quando la medicava ogni dodiciore. Intraprese le ulteriori medicazioni ogni quattrogiorni, e, proseguendo così, la piaga in breve rimar-ginò (1).Verso il 1612 insegna chirurgia presso l’università diFerrara e insegna ai suoi studenti ciò che ha appreso.Ciò scandalizza profondamente i professori, seguacidei metodi tradizionali di cura; il Magati perciò ab-bandona l’insegnamento per entrare, nel 1618,nell’ordine dei cappuccini. Prende i voti a Ravennacome Frate Liberato da Scagliano.Egli aveva continuato a lavorare presso l’Arcispedaledi S. Anna medicando i pazienti di buon’ora, primadell’arrivo dei medici. Quando i casi lo richiedevano,aspettava questi per un consulto, rispettando l’oradelle visite. L’umiltà del Magati era sorprendente: talicomportamenti potevano andar bene per i chirurghi- barbieri senza titoli accademici - non certamente peril Magati, il quale possedeva anche un’ottima prepa-razione anche per la medicina fisica.Fortunatamente, due anni prima aveva pubblicato aVenezia il suo libro “De rara medicatione vulnerum”in cui esponeva diffusamente le sue teorie. Anche nella sua nuova qualità di religioso continuaad esercitare la professione, infatti ricopre la caricadi medico di corte degli Estensi, signori di Modena(2).Per anni soffrì di calcolosi biliare e nel 1647 andò aBologna per un’operazione: il chirurgo estrasse trecalcoli ma il quarto, ricoperto di cristalli, si ruppenella cistifellea facendo morire il Magati tre giornidopo (3).Il metodo “magatiano” di medicazione semplice erara delle ferite ebbe una certa diffusione, nonostantenon godesse mai di eccessiva popolarità fra i medici

e chirurghi, sia perché il diradare le medicazioni di-minuiva i loro introiti, sia perché andava troppo de-cisamente contro corrente, in tempi in cui si preferivaseguire i metodi ormai collaudati dai secoli e l’auto-rità degli antichi.Cesare Magati può essere definito il “riformatore”della chirurgia antica e “l’anticipatore”, più che ilprecursore, di quella moderna.

OpereIl maggior lavoro del Magati fu il “De rara medica-tione vulnerum” pubblicata in tre edizioni. Il testo èdiviso in due parti, generale e specialistica, lo stile èprolisso con chiari riferimenti a Ippocrate, Galeno eAvicenna. L’essenza delle idee del Magati potrebbeessere riassunta in questo modo: è la natura, non ildottore e le sue medicine che guariscono le lesioni,perché è la natura che elimina il pus, rigenera lacarne, espelle le secrezioni; quindi il miglior modoper guarire le lesioni è dare alla natura i mezzi perfare il suo lavoro nel modo migliore, eliminando oevitando gli ostacoli. La frequente esposizione dellalesione all’aria è dannosa così come l’introduzionedi sonde e bendaggi che incoraggiano la putrefa-zione. Figlio dell’ippocratismo, il metodo rispecchia il prin-cipio di potenziare le difese naturali dell’individuo,quindi non disturbare il naturale processo di guari-gione delle ferite ma favorirlo.Un altro lavoro attribuito al Magati è “Tractatus quorara vulnerum curatio defenditur contra Sennertum”.Ho scelto alcune parti di un brano, tratto dai consulti,che ben rendono l’idea della profonda meditazioneche accompagnava l’agire chirurgico. Magati è unchirurgo nel senso più moderno del termine, poichéindaga anche sugli aspetti organici di una lesione;nei suoi consulti si trovano inoltre descritti trattamentiad importanti patologie come la dismenorrea, la ste-rilità, la pleurite, il cancro. Questi consulti sono statiscritti tra il 1610 e il 1618, quindi prima del suo in-gresso in seminario. Se de cauteri2 vadano o meno soppressiL’illustrissimo ed eccellente signor G.V. dell’età di 63anni, gia da 36 anni è portatore di tre fontanelle: duenella parte esterna delle gambe e la terza nel bracciosinistro…


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Val qui la pena di ponderare la natura delle fonta-nelle, affinché sia chiaro se in questo caso vi sia l’in-dicazione per tal tipo di cura o no. E, se vi sial’indicazione, se non sia anche presente una controin-dicazione. E’ infatti la fontanella un’ulceretta provo-cata ad arte nella cute rotonda e cava, e mantenutaaperta: attraverso la quale vengono espulse insensi-bilmente le materie escrementizie che di giorno ingiorno vengono create nel corpo, e che vengonoespulse per altra via; e ciò affinché, ritenute, non pro-vochino qualche altro malanno. Per questo motivo, laparte, in cui la piaga è stata provocata, è resa piùdebole, per cui la natura, è solita, dirige verso diessa, in quanto più debole, continuamente gli escre-menti, che vengono espurgati attraverso l’ulcera: in-fatti queste materie sono per la maggior parteescrementi umorali…Non è poi difficile da conoscere che cosa costituiscacontroindicazione, a chi consideri che scomodità oche danno possano derivare da esse.Né si deve ritenere che tale disturbo sia localizzato

alla sola parte in cui si trova l’ulcera, maa lungo andare ciò avviene anche per lealtre parti.Pertanto dico che non una sola, ma nep-pure tre, né maggior numero di fonta-nelle sarebbero sufficienti a taleabbondanza di escrementi, che si gene-rano di giorno in giorno a causa dei vi-sceri così mal disposti, e che nonvengono espulsi dalla natura attraversole vie idonee, e neppure possono esseretolti di mezzo per mano d’arte.Per cui converrebbe concludere che vi èl’indicazione, non per quelle tre fonta-nelle,ma anche per più. Infatti, in gra-zia di queste ulcerette possono esserein non piccola misura divertiti e dissi-

pati: resta ora da considerare se non vi sia da qual-che controindicazione. Infatti, a sentire lo stessointeressato, il paziente è completamente prosciu-gato ed estenuato… e che dipende in gran partedall’alimentazione…D’altra parte, siccome tali ulcerette, come sopra si èdimostrato, eliminano anche qualche sostanza utile,giungo alla conclusione che tutte le fontanelle recanopiù danno che beneficio…Tuttavia è abituato da 36 anni a questa evacuazione,non vorrei chiuderle improvvisamente e neppure vor-rei che fossero tolte completamente…per tal motivone chiuderei una delle tre; e poiché il cervello pareaver poco bisogno di quella che c’è nel braccio, edanche perché da questa si elimina meno materia inu-tile, chiuderei questa per prima…Dopo qualche tempo si potrà tener consiglio se siada toglierne un’altra di esse…(4)Bisogna ricordare che nel 1600 esisteva la modadelle fontanelle; sani o malati, spesso immaginari, se-guivano con ardore la moda dei setoni3 e delle fon-tanelle, per questo erano ben pochi coloro che nonsi portassero in società la loro ulceretta da cui uscivacontinuamente il siero. Considerare, perciò, di chiu-

Fig. 2 - Cura delle piaghe in "Il chirurgo di campagna",D. Teniers, Olanda ‘600

2 Nella vecchia etimologia medica, causticazione circoscritta prodotta con intento revulsivo o per favorire la fuoriuscita di “umori corrotti”eradetta anche fontanella o fonticolo. Queste erano piaghette ottenute con ferro rovente o con caustico ed erano mantenute aperte per annicon lo scopo di evacuare attraverso di esse la materia peccans.3 Fistole causate introducendo sotto la cute, a permanenza, dei fili di seta.


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dere anche una sola di queste ulcere era sicuramenteun atto terapeutico controcorrente. Di notevole impor-tanza psicologica la considerazione che il pazienteera abituato da 36 anni a convivere con queste ulce-razioni.

ConclusioniI miei avversari, diceva il Magati, non svelarono i dueaspetti principali del mio metodo. Il primo è chetroppo presto guariscono le ferite che vengono curatecon il mio metodo… al contrario le lunghe cure tirateavanti con grande fatica arrecano molta pecunia …se la ferita guarisce presto, poche sono le visite dapagare. Tirare in lungo con le visite, e in questo casoanche con la guarigione delle ferite era un verofurto, il denaro doveva essere guadagnato onesta-mente (5).Il Magati mostra una mente di attento scienziato, unamente esercitata alla critica che troverà riscontro nelpensiero di C. Bernard “quando si riscontra un fattoin contrasto con una teoria dominante, bisogna ac-cettare il fatto e respingere la teoria.”Andar contro corrente non è facile; anche oggi ve-diamo medicazioni obsolete nei nostri ospedali, negliambulatori e nell’ambito dell’assistenza domiciliare.Ogni tentativo di introdurre cambiamenti si scontraspesso con abitudini consolidate e difficoltà economi-

che che rendono difficile l’acquisto di medicazioniavanzate. Eppure il principio di queste è lo stesso in-tuito dal Magati: cambiare il meno possibile la medi-cazione. E’ sorprendente che dopo quasi 500 anniqualcosa ancora non funzioni nel mondo del woundcare.Ho aperto questa riflessione con quella che mi è sem-brata la più bella frase tra gli scritti del Magati; la-sciare che la natura agisca e aiuti la riparazionedelle ferite significa dare dignità all’uomo, ascol-tando le sue ansie e le sue paure, sedando il suo do-lore, medicando quando necessario con estremadelicatezza.

Bibliografia1. Ladislao Münster, Giovanni Romagnoli. Cesare Magati(1579-1647) lettore di chirurgia nello studio ferrarese primochirurgo dell’arcispedale di S.Anna e il suo geniale e razio-nale metodo per la cura delle ferite. Università degli studi diFerrara 19682. Carlo Castellani. Brevi cenni sul trattamento delle ferite at-traverso i secoli. Estratto dal bollettino delle riunioni medichechirurgiche. N° 39, febbraio 19623. Dictionary of scientific biography. Charles CoulstonGillispie editor in chief.4. Carlo Castellani. L’attività clinico - medica di Cesare Ma-gati. 1959 Edizioni Stedar Milano5. Luigi Stroppiana. Metodologia scientifica di Cesare Ma-gati nella cura delle ferite. Med. Secoli 1977 Sept-dec;14(3) 425- 35

SummaryIt is a well known principle: it is the Nature itself that heals the wounds, not the physician nor the medicine.Actually, if it is mandatory to pull the pus out of a wound the Nature will pull it by re-generating the flesh,will fix broken bones by providing the callus, will join togheter wound edges and will drive out what isnon-essential. Hence,we can say that caring for the wounds is assisting the Nature itself doing the job (C.Magati)Cesare Magati’s (1579-1647) works are noteworthy because of the novelty they show in woundmanagement. He is virtually unknown in medicine’s history but he should be reconsidered for his particularattention to the wounded person and the functionality of his precepts. He suggested to make dressingless frequent and not to fill wound cavities with gauze. To his contemporary physicians he quickly becamea difficult person, because following his precepts would have meant less money for the physicians.Having set a medical practice well ahead of his times to the point the contemporary medical establishmentwould have rejected him, he left medical practice to become a friar. Even so he kept on with his interestin medicine. His works give us a deep understanding of the dressing and medical treatments performedin seventeenth century.


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