Trattamento immediato della Sclerosi Multipla. Sommario slide Introduzione4-7 La diagnosi di SM8-17...

Trattamento immediato della Sclerosi Multipla

Sommario

slideIntroduzione 4-7La diagnosi di SM 8-17Il trattamento precoce della SM 18-20Il trattamento della SM 21-26Glatiramer 27-37Conclusioni 38-39

CIS = clinically isolated syndrome (sindrome clinicamente isolata)DMD = disease-modifying drugsEDSS = Expanded Disability Status ScaleIC = intervallo di confidenzaIFN = interferoneim = intramuscoloµg = microgrammi pz = pazientiqw = 1 volta a settimanaRM = risonanza magneticasc = sottocuteSM = sclerosi multiplaSMCD = sclerosi multipla clinicamente definitaSNC = sistema nervoso centraletiw = 3 volte a settimana

Abbreviazioni

Introduzione

La sclerosi multipla

• La sclerosi multipla (SM) è una malattia demielinizzante cronica, multifocale e progressiva del sistema nervoso centrale.

• Con notevole variabilità individuale, il decorso può includere varie fasi: subclinica, monosintomatica, recidivante-remittente, progressivo-secondaria, progressivo-primaria.

• L’età media di comparsa è 30 anni, ossia in piena attività produttiva, con notevole impatto economico non solo in termini di spesa sanitaria, ma anche di perdita di produttività.

Wingerchuk DM, et al. Lab Invest 2001;81:263-81

Epidemiologia

• La SM è una malattia globale; la prevalenza media è di 30 casi per 100.000 abitanti e si ritiene in continuo aumento.

• Nel mondo si contano 1,3 milioni di malati, ma si tratta di una sottostima in quanto alcuni Paesi non dispongono di dati.

• Su scala globale, le donne si ammalano il doppio degli uomini.

World Health Organization 2008Leon JB. Neuro-epidemiology 2011;37:236-37

Epidemiologia: dati europei e italiani

• L’Europa è il continente a prevalenza media più elevata (80 casi per 100.000 abitanti); la massima prevalenza europea riguarda Ungheria (176 per 100.000), Slovenia (150) e Germania (149).

• In Italia si registra una prevalenza di 90 casi ogni 100.000 abitanti.

• I malati in Italia sono approssimativamente 57.000, con circa 1800 nuovi casi ogni anno.

World Health Organization 2008www.epicentro.iss.it

La diagnosi di SM

Diagnosi: i criteri tradizionali

• Criteri di Schumacher (1965): presenza di lesioni del SNC disseminate nel tempo e nello spazio esclusione di diagnosi alternative

• Criteri di Poser (1983): presenza di almeno 2 attacchi clinici per la diagnosi di SMCD evidenze cliniche, paracliniche e di laboratorio per la diagnosi di SM

probabile

Schumacher F, et al. Ann N Y Acad Sci 1965;122:552-68Poser CM, et al. Ann Neurol 1983 13:227-31

Diagnosi precoce: i criteri di McDonald

• Criteri di McDonald (2001): impiegano la RM per dimostrare la disseminazione nel tempo e nello

spazio delle lesioni consentono la diagnosi precoce di SM in pazienti con CIS (primo evento

clinico accompagnato da specifiche lesioni subcliniche alla RM)

• Criteri di McDonald (revisione 2005 e 2010): integrano i progressi tecnologici della RM aumentando la sensibilità della

diagnosi precoce senza peggiorarne la specificità

McDonald WI, et al. Ann Neurol 2001;50:121-27Polman CH, et al. Ann Neurol 2005;58:840-46

Polman CH, et al. Ann Neurol 2011;69:292-302

L’importanza della RM nella diagnosi precoce (1)

• Prima dell’impiego della RM, i pazienti con un primo attacco demielinizzante aspettavano anni per ricevere una diagnosi di SMCD.

• Danno assonale e atrofia cerebrale alla RM, indicativi di infiammazione e di attività di malattia, sono riscontrati anche prima della diagnosi di SMCD.

• Questi reperti confermano le ultime acquisizioni, ossia che il danno assonale si verifica precocemente nel processo patogenetico della malattia.

Miller JR. J Manag Care Pharm 2004;10(3 Suppl B):S4-11


Numerosi studi dimostrano che, nei pazienti con CIS, la presenza di lesioni alla RM è fortemente predittiva dello sviluppo nel tempo di SMCD.

Modificata da Miller JR. J Manag Care Pharm 2004;10(3 Suppl B):S4-11


Modificata da Brex PA, et al. N Engl J Med 2002;346(3):158-64

Diagnosi finale di SM a 14 anni e carico lesionale all’esordio della malattia

Il numero delle lesioni basali obiettivabili alla RM è fortemente correlato con il grado della futura disabilità.


Modificata da Brex PA, et al. N Engl J Med 2002;346(3):158-64

Punteggio EDSS a 14 anni e carico lesionale all’esordio della malattia

Il numero delle lesioni basali obiettivabili alla RM è anche fortemente correlato con il punteggio EDSS.


Modificata da Fisniku LK, et al. Brain 2008;131(Pt 3):808-17

I risultati della RM al basale sono predittivi per lo sviluppo della SMCD

La SMCD è stata diagnosticata usando i criteri di Poser (1983) e basata unicamente sulle evidenze cliniche.


Modificata da Fisniku LK, et al. Brain 2008;131(Pt 3):808-17

Le lesioni in T2 (volume e loro cambiamento nel tempo) sono correlate con la disabilità a 20 anni


Modificata da Sormani MP, et al. Ann Neurol 2009;65(3):268-75

Metanalisi: selezionati 23 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo nelle SMRR, per un totale di 63 bracci, 40 contrasti e 6591 pazienti.

Effetto della terapia sulle lesioni in base a RM (asse x) rispetto all’effetto della terapia sulle recidive (asse y). Entrambi gli effetti sono espressi come rapporti (RR) su scala logaritmica. Ogni cerchio rappresenta un confronto rispetto al placebo e la sua dimensione il peso del confronto, proporzionale alla popolazione e alla durata dello studio. La linea continua rappresenta la regressione lineare ponderata con un intervallo di confidenza al 95%. log(RRRel) = logaritmo del RR relativo al tasso di recidive; log(RRMRI) = logaritmo del RR relativo alle lesioni rilevate in RM.

Il trattamento precoce della SM

Il razionale del trattamento precoce

• Secondo le ultime acquisizioni, il processo patogenetico della SM inizia assai precocemente rispetto alla comparsa dei sintomi clinici (fase subclinica).

• Dopo che la SM si è manifestata clinicamente, il danno assonale è per lo più irreversibile.

• I maggiori benefici terapeutici possono essere ottenuti iniziando il trattamento precocemente, prima che il danno neuronale diventi irreversibile.

• La RM è in grado di rilevare la presenza di lesioni cerebrali o spinali e di svelare l’attività della malattia già dopo un primo evento demielinizzante.


Il trattamento precoce della SM: benefici

Modificata da Miller JR. J Manag Care Pharm 2004;10(3 Suppl B):S4-11

Svariati trial clinici dimostrano che il trattamento instaurato precocemente in pazienti con sindromi suggestive di SM riduce l’attività della malattia e ritarda la progressione della disabilità.

Effetti dell’inizio del trattamento sul decorso naturale della SM

Il trattamento della SM

Caratteristiche e obiettivi del trattamento

Caratteristiche:•A lungo termine•Dinamico•Basato sul monitoraggio dell’attività di malattia

Obiettivi:•Ritardare lo sviluppo della SMCD e della malattia•Ridurre la frequenza delle recidive•Ritardare la progressione della disabilità e del deficit cognitivo

Canal N, et al. Sclerosi multipla. Attualità e prospettive, 2011

I farmaci disponibili

Agenti immunomodulanti:•Interferone beta-1a (intramuscolare/sottocute)•Interferone beta-1b (sottocute)•Glatiramer acetato (sottocute)

Anticorpi monoclonali:•Natalizumab (endovena)

Immunosoppressori:•Mitoxantrone (endovena) •Fingolimod (orale)

Canal N, et al. Sclerosi multipla. Attualità e prospettive, 2011

Gli agenti immunomodulanti

• Sono i farmaci di prima linea per il trattamento della SM.

• Riducono significativamente la frequenza delle recidive con efficacia paragonabile fra di loro, sebbene per IFN beta-1a essa dipenda dalla dose/frequenza di somministrazione (sc tiw > im qw).

• IFN beta-1a (sia intramuscolare sia sottocute), a differenza di IFN beta-1b o glatiramer acetato, riduce significativamente la progressione della disabilità valutata con l’EDSS.


Interferone beta-1a per iniezione im

• Farmaco immunomodulante indicato nei pazienti con SM recidivante in grado di deambulare e in quelli che abbiano manifestato un singolo evento demielinizzante con un processo infiammatorio in fase attiva.

• Simile alla proteina interferone beta prodotta dall’organismo.

• L’esatto meccanismo d’azione nella SM non è ancora noto.

• La posologia consigliata è di 30 µg qw; nessun ulteriore beneficio è stato dimostrato a una dose più elevata (60 µg qw).

• Ritarda la progressione della disabilità e riduce la frequenza delle recidive.

• Attualmente la durata del trattamento non è nota; i pazienti devono essere valutati dopo 2 anni e una terapia a più lungo termine può essere decisa su base individuale dal medico curante.

Avonex® Riassunto delle caratteristiche del prodotto

Interferone beta-1a per iniezione sc

• Farmaco immunomodulante approvato per il trattamento delle forme recidivanti della SM.

• Simile all’interferone beta umano endogeno.

• Agisce riducendo l’infiammazione, anche se l’esatto meccanismo è ancora oggetto di studio.

• Disponibile in 2 dosaggi, da 22 e 44 µg; la posologia consigliata è di 44 µg tiw, da raggiungere gradualmente.

• Ritarda la progressione della disabilità, riduce la frequenza delle recidive e riduce l’attività e l’estensione delle lesioni alla RM.

• La sicurezza e l’efficacia sono state dimostrate fino a 4 anni di trattamento; una terapia a più lungo termine è a discrezione del medico e in base alla situazione del singolo paziente.

Rebif® Riassunto delle caratteristiche del prodotto

Glatiramer

Riassunto delle caratteristiche del prodotto

Trattamento precoce della SM con IFN beta-1b

• Efficacia di IFN beta-1b nel ritardare la progressione a SMCD in 468 pazienti con un primo evento suggestivo di SM

• IFN beta-1b 250 µg sc a giorni alterni per 2 anni (292 pz) vs placebo fino a SMCD (176 pz), poi IFN beta-1b 250 µg/sc a giorni alterni

• A 3 anni, nel gruppo in trattamento attivo precoce, rispetto al placebo, sono state osservate:

una riduzione del 41% del rischio di evoluzione a SMCD (HR 0,59; IC 95% 0,44-0,80; p=0,0011)

una riduzione del 40% della progressione nella scala EDSS (HR 0,60; IC 95% 0,39-0,92; p=0,022).

• Una successiva analisi a 5 anni (Lancet Neurol 2009;8:987-97) ha mostrato nel gruppo in trattamento precoce una riduzione del 37% del rischio di progressione a SMCD (HR 0,63; IC 95% 0,48-0,83; p=0,003).

Studio BENEFIT (Lancet 2007;370:389-97)

Trattamento precoce della SM con glatiramer acetato

• Efficacia di glatiramer acetato in 481 pazienti con un primo evento suggestivo di SM

• Glatiramer acetato sc 20 mg/die (243 pz) vs placebo (238 pz) • Dopo 36 mesi, nel gruppo trattato con glatiramer acetato 20 mg/die si sono

verificati: una riduzione del rischio di sviluppare SMCD del 45% rispetto a placebo (HR 0,55;

IC 95% 0,40-0,77; p=0,0005) un prolungamento del 115% del tempo medio perché il 25% dei pz evolvesse in SMCD

(722 giorni vs 336 giorni)

Studio PreCISe (Lancet 2009;374:1503-11)

Trattamento precoce della SM con IFN beta-1a im

• Efficacia di IFN beta-1a nel ritardare l’evoluzione in SMCD in 383 pz con un primo evento clinico demielinizzante

• IFN beta-1a im 30 µg 1 volta a settimana (193 pz) vs placebo (190 pz)• Lo studio è stato interrotto dopo un’analisi programmata ad interim in cui

l’efficacia del braccio sperimentale era risultata statisticamente significativa (endpoint programmato p=0,029).

• Dopo 3 anni di follow-up, la probabilità di sviluppare una SMCD è risultata significativamente minore nel braccio IFN rispetto a quello placebo (RR 0,56; IC 95% 0,38-0,81; p=0,002).

Studio CHAMPS (N Engl J Med 2000;343:898-904)

Trattamento precoce della SM con IFN beta-1a im

• Estensione dello studio CHAMPS per altri 2 anni (5 dalla randomizzazione) • I pz trattati con placebo nello studio CHAMPS sono stati considerati

“trattamento ritardato” (TR, 103 pz) rispetto a quelli trattati con IFN dalla randomizzazione “trattamento immediato” (TI, 100).

• La probabilità cumulativa a 5 anni di sviluppare SMCD è risultata significativamente inferiore nel gruppo TI rispetto a quello TR (36% ± 9% vs 49% ± 10%; p=0,03).

Studio CHAMPIONS (Neurology 2006;66:678-84)

Trattamento precoce della SM con IFN beta-1a sc

• Efficacia di IFN beta-1a somministrato sottocute in 308 pz con un primo episodio neurologico ad alto rischio di evoluzione in SMCD

• IFN beta-1a sc 22 µg/1 volta a settimana (154 pz) vs placebo (154 pz) • Dopo 2 anni, nei pz in trattamento precoce con IFN beta-1a 22 µg sc sono

stati osservati: una riduzione del tasso di sviluppo della SMCD (34% vs 45%; p=0,047) un aumento del tempo medio perché il 30% dei pz evolvesse in SMCD (569 giorni vs

252 giorni; p=0,034) una riduzione della frequenza annua di recidiva (0,33 vs 0,43; p=0,04)

Studio ETOMS (Lancet 2001;357:1576-82)

Studio REFLEX: un nuovo approccio alle CIS

• Tutti questi studi suggeriscono come sia vantaggioso trattare precocemente i pazienti dopo un primo evento clinico demielinizzante suggestivo di SM.

• Fino ad ora, IFN beta-1a sottocute alla dose di 44 µg 3 volte a settimana (trattamento registrato per la SM) non era mai stato impiegato per trattare pazienti con un primo evento.

• Lo studio REFLEX si è proposto di confrontare l’efficacia di questo approccio terapeutico rispetto a quella di IFN beta-1a somministrato sottocute 1 volta a settimana e rispetto al placebo.

• La differenza tra lo studio REFLEX e i precedenti è nell’endpoint primario che valuta la conversione a SM definita secondo i criteri McDonald 2005, mentre negli studi precedenti sono stati utilizzati i criteri di Poser.

• La novità dello studio REFLEX è che rispecchia meglio l’attuale pratica clinica.

Studio REFLEX:curva di incidenza cumulativa secondo Kaplan-Meier dall’inizio

del trattamento alla diagnosi di SM secondo McDonald

Modificata da Comi G, et al. Lancet Neurol 2012;11:33-41

Studio REFLEX:effetto del trattamento sulla conversione a SM secondo i criteri di McDonald


• Entrambi i bracci sperimentali sono risultati efficaci nel ridurre la conversione a SM secondo i criteri di McDonald con una p altamente significativa.

• Il confronto fra i due bracci sperimentali ha mostrato una maggiore efficacia della somministrazione 3 volte a settimana (p <0,0087).

Studio REFLEX:numero medio di lesioni uniche attive combinate (CUA) per paziente

per scan (endpoint secondario)

P911 ECTRIMS/ACTRIMS 19-22 Ottobre 2011

Tra i gruppi di trattamento sono state osservate differenze significative per numero medio di lesioni CUA per paziente per scan (qw vs placebo, p <0,001; tiw vs placebo, p <0,001; tiw vs qw, p<0,002)*

*Modello ANOVA. Ɨ Modello negativo binomiale. ǂ Analisi esplorativa.

Studio REFLEX: Conclusioni

Comi G, et al. Lancet Neurol 2012;11:33-41

• In pazienti con un primo episodio di demielinizzazione suggestivo di SM, IFN beta-1a sc tiw allunga significativamente rispetto al placebo il tempo di conversione in SM valutato sia con i criteri di McDonald 2005, sia come SMCD e tale effetto è consistente in tutti i sottogruppi di stratificazione.

• Questi risultati confermano i vantaggi di un trattamento precoce della SM.• I due schemi di trattamento (1 vs 3 volte a settimana) hanno ridotto in modo simile

la comparsa di una recidiva clinica, ma la somministrazione 3 volte a settimana si è associata a un effetto maggiore sulla SM valutata secondo i criteri di McDonald; ciò potrebbe essere dovuto al fatto che tali criteri, valutando anche aspetti subclinici, risultano in una maggiore sensibilità.

• La durata dello studio non permette di stabilire se gli effetti dei due schemi di trattamento si tradurranno anche in effetti a lungo termine sull’evoluzione della malattia; per questo si rende necessario un follow-up più lungo.

• I dati di tollerabilità confermano quanto già noto per IFN beta-1a sottocute.

Conclusioni

Riepilogo dei principali studi con DMDsin pazienti con un primo episodio clinico demielinizzante


Trattamento immediato della Sclerosi Multipla. Sommario slide Introduzione4-7 La diagnosi di SM8-17...

Documents

Transcript of Trattamento immediato della Sclerosi Multipla. Sommario slide Introduzione4-7 La diagnosi di SM8-17...