Trattamento di Mantenimento nel Disturbo Bipolare

Trattamento di Mantenimento nel Disturbo Bipolare. Quando?

� Episodio di mania grave� Familiarità positiva per Disturbo

Bipolare� Storia di episodi ricorrenti (Bipolare

I)� Un ciclo distinto di

depressione/ipomania nel Disturbo Bipolare II.

Bowden et al, 2000

Trattamento di Mantenimento nel Disturbo Bipolare. Perché?

� Prevenzione delle ricorrenze� Riduzione della frequenza dei cicli� Riduzione dei sintomi intercritici

sub-clinici� Riduzione del rischio suicidario� Miglioramento del funzionamento

globale

• Migliorano la depressione acuta, la mania o entrambi

• Efficaci sia in acuto sia nella terapia di mantenimento

• Non peggiorano i quadri clinici del disturbo bipolare: • depressione, mania, psicosi e frequenza dei cicli

Bowden e coll.,2002

Stabilizzatori dell’Umore

• Stabilizzano l’umore dall’alto verso il basso

• Prevengono le ricadute maniacali senza causare depressione– prototipo : litio – valproato e antipsicotici tipici

Ketter & Calabrese (2002)

Stabilizzatori dell’Umore ‘Classe A’

• Stabilizzano l’umore dal basso verso l’alto

• Prevengono le ricadute depressive senza causare mania

– prototipo :lamotrigina e antipsicotici tipici (quetiapina)

Ketter & Calabrese (2002)

Stabilizzatori dell’Umore ‘Classe B’

FARMACI CON PROPRIETA’ ANTIMANIACALI E STABILIZZANTI DELL’UMORE

� Sali di Litio-Mania-Depressione-Profilassi delle recidive maniacali e depressive

� Carbamazepina-Mania

� Olanzapina-Mania-Prevenzione delle ricadute

� Acido Valproico� -Mania� -Prevenzione delle ricadute� Lamotrigina

-Profilassi delle recidivedepressive

�Gabapentin

�Oxcarbazepina

�Topiramato

Registrati in Italia con le indicazioni

per i disturbi bipolari

Antiepilettici impiegati “off label”

in Italia per i disturbi bipolari

Antipsicotici Approvati in altri PaesiPer il Trattamento della Mania

�Aripiprazolo (FDA)

�Quetiapina (Europa)

�Ziprasidone (Europa)

La Profilassi del Disturbo BipolareIl Litio

• Ottimismo generato dagli studi controllati degli anni ’70 circa l’efficacia del litio nella profilassi del DB si è attenuato nel corso delle ultime decadi– Studi naturalistici hanno messo in evidenza che l’impatto del litio

sul decorso del DB nella pratica clinica è molto inferiore a quanto osservato nei trials clinici

– Nei trials degli anni ’70, molti pazienti assegnati ai gruppi placebo interruppero il litio bruscamente e ciò potrebbe aver aumentato il rischio di ricadute

– L’aumento dei casi (reale e/o fittizio) di DB atipici meno responsivi al litio

– Percezione che il litio causi effetti indesiderati intollerabili che minano la compliance del paziente

– Sindromi da sospensione e refrattarietà– L’introduzione in commercio di altri stabilizzatori

• Il gap osservato tra efficacia del litio nei trials clinici e nella pratica clinica può essere spiegato con:– Scarsa compliance del paziente al trattamento con litio– Scarsa aderenza dei medici alle regole di buona pratica clinica per

la selezione dei pazienti e la loro sorveglianza

• Molti dei trials degli anni ’70 non adoperarono un disegno di interruzione del trattamento

• Il fatto che alcuni pazienti presentassero delle ricadute alla sospensione del litio è un indice ulteriore di efficacia

• Recentemente è documentata l’efficacia del litio nella profilassi del suicidio del DB (Goodwin et al., 2003)

• Il litio di fatto è meno efficace nei casi atipici, ma comunque esercita un’azione profilattica – riduzione del rischio di ricadute nei DB con aspetti psicotici (Maj et

al.)– riduzione del rischio di ricadute nei DB a cicli rapidi (Baldessarini et

al; Maj et al.)

La Profilassi del Disturbo BipolareIl Litio

� Provata efficacia nella mania acuta “classica”(80%) Latenza di risposta nella mania acuta(10-15 giorni)

� Efficace nel controllo e nella profilassi delle ricadute del disturbo bipolare (60%)

� Efficace nel ridurre il rischio di suicidio nel disturbo bipolare

� Più efficace nella prevenzione degli episodi maniacali rispetto a quelli depressivi

� Moderata efficacia nella mania disforica, psicotica, negli stati misti, e nella rapida ciclicità (20-40%)

� Basso indice terapeutico e necessità di monitoraggio plasmatico

� Possibilità di sviluppo di tolleranza e refrattarietà da sospensione

La Profilassi del Disturbo BipolareIl Litio - Conclusioni

• Efficacia comparabile al litio nella profilassi degli episodi affettivi– dosaggio: 750-2000 mg/die

• Efficace anche nei pazienti non responders al litio (Bowden et al., 1994)

• Rapidità d’azione in seguito a carico orale

• Si è rivelato efficace in:– Stati misti (Swann, 1997)– Cicli rapidi (Sachs, 1996)– Episodi multipli in anamnesi

La Profilassi del Disturbo BipolareValproato di Sodio

� Efficacia controversa e non superiore al litio (Denicoff et al, 1997; APA, 2002)

� CBZ ≥≥≥≥ litio nelle altre forme di DB (soprattutto DB-II) (Greil et al., 1998)

� Pazienti con decorso a cicli rapidi rispondono meglio alla combinazione litio-carbamazepina (Denicoff et al, 1997)

� Migliore efficacia nei casi “atipici” (comorbilita’, deliri incongrui all’umore) (Greil et al, 1998)

� Possibilita’ di sviluppo di tolleranza (Post & Weiss, 1999)– dosaggio: 600-1200 mg/die

– livelli plasmatici tra 4 e 15 µµµµg/ml (relazione dubbia)

– monitoraggio emocromo e funzionalità epatica ogni 6 mesi

La Profilassi del Disturbo BipolareCarbamazepina

• Studio vs placebo in doppio cieco (Calabrese et al., 2000):– LAM> placebo in pazienti a cicli rapidi soprattutto BP-II

– Efficacia soprattutto nella prevenzione degli episodi depressivi

• Studio vs placebo e litio (Bowden et al., 2003; Calabrese et al., 2003)– Lamotrigina e litio >placebo nell’allungare i tempi di aggiunta di

altri farmaci per controllare nuovi episodi affettivi

– Lamotrigina efficace nell’allungare i tempi di comparsa di nuovi episodi depressivi ma non maniacali

– Litio efficace nell’allungare i tempi di comparsa di nuovi episodi maniacali ma non depressivi

• Limitazioni: Rash cutanei (2.5 -5%); Sindrome di Stevens-Johnson (1/1000); Viraggi maniacali (?) ad alte dosi

La Profilassi del Disturbo BipolareLamotrigina

•Effetto antidepressivo–studi retrospettivi o in aperto (Marcotte, 1998; McIntyre et al., 2000)

•Effetto antimaniacale–non dimostrato

•Cicli rapidi/ Stati misti (Mc Elroy et al., 2000)

•Effetto iporessizzante

La Profilassi del Disturbo BipolareTopiramato

• Non è stata dimostrata attività antidepressiva o antimaniacale in studi controllati (Pande et al., 2000; Frye et al., 2000)

• Scarsa efficacia in monoterapia nel mantenimento del DB (Pande et al., 2000)

• Tuttavia studi in aperto suggeriscono un’utilitàcome terapia aggiuntiva nella mania moderata (Mc Elroy et al., 1997; Cabras et al., 1999) e nella depressione bipolare (Young et al., 1999; Perugi et al., 1999)

• Possiede attività ansiolitica intrinseca (Pande et al., 1999)

La Profilassi del Disturbo BipolareGabapentin

La Profilassi del Disturbo BipolareGli Antipsicotici Atipici

Olanzapina– Studio in aperto (Sanger et al., 2001):

• 114 pazienti maniacali stabilizzati e poi seguiti per 49 settimane

• 41% solo olanzapina; 32% olanzapina + litio; 33% ricevettero anche fluoxetina

• Miglioramento progressivo nei punteggi della HDRS e YMRS

– Studio di confronto con acido valproico (Baker et al, 2001)• Rischio di ricaduta nella mania: 50% SV e 40.7% olanzapina

– Studio di confronto olanzapina (5-20 mg/die, 125 pz) con acido valproico (500-2500 mg/die; 126 pz) in doppio-cieco (Tohen et al, 2003)• miglioramento della YMRS superiore con olanzapina

• Rischio di ricaduta nella mania: 56.5% SV e 42.3% olanzapina

– Studio di confronto olanzapina (225 pz) con placebo (136 pz) in doppio-cieco (Tohen et al, 2003)• Ricaduta per qualsiasi episodio affettivo: 46% OLA vs 80.1% PLA

• Ricaduta per episodi maniacali: 16.4% OLA vs 41.21% PLA

• Ricaduta per episodi depressivi: 34.7% OLA vs 47.8% PLA

Olanzapina–Studio add-on vs placebo in aperto in pazienti trattati con altri stabilizzatori (Tohen et al., 2001) :• l’aggiunta di olanzapina >placebo nel ritardare la

ricomparsa di un nuovo episodio maniacale ma non di quelli depressivi

–Studio add-on vs placebo in doppio-cieco in pazienti trattati con litio o SV (Tohen et al., 2004):• Pz con punteggio iniziale alla YMRS >16 (OLA 51 pz;

PLA 48 pz)• Tempi medio per la ricaduta: OLA+Stab: 163 gg;

PLA + Stab: 42 gg

La Profilassi del Disturbo BipolareGli Antipsicotici Atipici

Risperidone– Studio in aperto, durata 6 mesi (Vieta et al., 2001)

• 541 pz, Risperidone (dose media 3.9 mg/die) aggiunto a precedenti stabilizzatori

• progressivo e continuo miglioramento dei punteggi HDRS e YMRS

– Studio in aperto, durata 1 anno (Vieta et al., 2003)• Risperidone + Topiramato nella fase maniacale acuta e poi proseguiti

per 12 mesi– progressivo e continuo miglioramento dei punteggi HDRS e YMRS

• il numero di ricadute fu inferiore a quello dell’anno precedente

• Aripiprazolo– Studio in doppio-cieco vs placebo (McQuade et al., 2004)

• Pz stabilizzati in seguito a trattamento di episodio maniacal o misti con ARI

• Trattamento per 26 settimane con ARI (78 pz) o PLA (83 pz)• Ricaduta per episodi maniacali: 5% OLA vs 19% PLA• Ricaduta per episodi depressivi: 9% OLA vs 11% PLA

La Profilassi del Disturbo BipolareGli Antipsicotici Atipici

Antipsicotici Tipici come Stabilizzanti dell’Umore

� Non studi controllati in monoterapia

� Terapia a lungo termine generalmente sconsigliata (effetti collaterali e possibilita’di induzione di sintomi depressivi iatrogeni) (Altamura et al, 1996)

� Unico studio controllato flupentixolo + litio vs litio monoterapia: efficacia sovrapponibile al litio monoterapia (Esparon et al, 1986 )

• Al momento, il litio rimane il composto per quale sono state fornite le più solide evidenze di un effetto profilattico nel DP

• Il litio è sicuramente meno efficace nei casi atipici di DB, ma anche in questi esercita alcuni effetti positivi

• Il litio è sicuramente da preferirsi nei soggetti a cicli rapidi con predominanza di episodi maniacali

• Non è stata documentata, al momento, alcuna significativa superiorità degli antiepilettici sul litio

La Profilassi del Disturbo BipolareConclusioni

• La lamotrigina sembra essere dotata di particolare azione nella prevenzione degli episodi depressivi

• L’associazione lamotrigina + litio dovrebbe, in teoria, essere più efficaci dei singoli farmaci somministrati da soli

• Per i pazienti trattati con un antipsicotico atipico durante la fase acuta, valutare l’opportunità di proseguire il trattamento in fase di mantenimento

La Profilassi del Disturbo BipolareConclusioni

Trattamento Farmacologico del Disturbo Bipolare

• Trattamento delle recidive depressive

• Trattamento delle recidive maniacali

Terapia della Depressione Bipolare

• L’uso degli antidepressivi è associato al rischio di induzione e/o accelerazione dei cicli affettivi:– sequenza del tipo DMI

– bipolari II

– alta frequenza di cicli

– età giovane al primo trattamento

– triciclici probabilmente più propensi a tale azione rispetto ai SSRI

– assenza di prove certe circa la protezione da parte di concomitante somministrazione di stabilizzatori

Trattamento della Depressione Bipolare

Litio• 7 studi su 8, in doppio cieco, complessivi 116 pz bipolari (Goodwin et al., 1969; Greenspoon et al., 1970; Goodwin et al., 1972; Noyes et al., 1976; Boran et al., 1976; Mendels 1976; Donnelly et al., 1978; Stokes et al., 1971*):– Litio > placebo nel 79% dei pz

• Studio di confronto con Imipramina, in doppio cieco (Fieve et al., 1968):– Responders: Litio = 32%, IMI = 58%

*Litio somministrato solo per 7-10 gg contro i 14-28 gg degli altri studi

Valproato di Sodio

• Case reports (Corrigan, 1992; Brambilla et al., 2001;)

• Studi open-label (Calabrese & Delucchi, 1990; Winsberg et al., 2001)

• Studio add-on vs paroxetina in pz già trattati con stabilizzatori (Young et al., 2000)– Efficacia pari alla paroxetina, ma maggior numero di

drop-out

• Studi controllati vs placebo– Sachs et al., 2000: 45 pz, Respnders: SV = 43% vs PLA

= 27%– Davis et al., 2005 : 25 pz

Trattamento della Depressione BipolareAnticonvulsivanti

Lamotrigina

• Calabrese et al., 1999– Doppio-cieco vs placebo: 195 pz– Terapia per 7 settimane: 200 mg/die e 50 mg/die– LAM > PLA dalla III settimana– Responders: LAM 200 mg/die = 51%; LAM 50 mg/die = 50%;

PLA = 26%– Viraggi: LAM 200 mg/die = 8%; LAM 50 mg/die = 4%; PLA =

5%• Frye et al., 2000.

– Cross-over vs gapapentin e placebo– Responders: LAM = 52%; GAB = 26%; PLA = 23%

• Bowden et al., 2003; Calabrese et al., 2003:– Studi di profilassi: efficacia nella prevenzione soprattutto degli

episodi depressivi

Trattamento della Depressione BipolareAnticonvulsivanti

• Gabapentina e Topiramato– Dati contrastanti e insufficienti

• Carbamazepina– I dati della letteratura non

supportano il suo impiego in monoterapia nella depressione bipolare

Trattamento della Depressione BipolareAnticonvulsivanti