Aspetti neurobiologici nello spettro Bipolare. Dr. Antonio Bruno

ASPETTI NEUROBIOLOGICI

NELLO SPETTRO BIPOLARE

Antonio Bruno

ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE

Genetica

Neuroimaging

Istologia

Sistemi neuroendocrino e autonomico

Sistema immunitario

Neuroplasticità

Trasmissione neuronale

Mediatori intracellulari

Funzioni mitocondriali

ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE: GENETICA

• Una forte base genetica per il disturbo bipolare è supportata da tassi di

concordanza in gemelli monozigoti del 40-70% e da un’ereditarietà che arriva

al 90% negli studi più recenti.

[Craddock et al, 2013]

• Tramite l’approccio GWAS (genome-wide association study), è stata messa in

evidenza l’ereditarietà poligenica del disturbo e un overlap tra i fattori di

rischio genetici per il DB e la schizofrenia e per il DB e la depressione

maggiore. Sorprendentemente il disturbo bipolare sembra essere più vicino

alla schizofrenia che alla depressione maggiore.

[Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2013]

ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE: GENETICA

• Molti meccanismi sono implicati nell’espressione del disturbo:

polimorfismi di singoli nucleotidi (epistasi), variazioni genomiche

strutturali, variazioni epigenetiche.

• I geni identificati sono coinvolti in attività metaboliche cellulari, scambio

ionico, sviluppo e differenziazione sinaptica, ma anche mielinizzazione,

neurotrasmissione, plasticità neuronale, apoptosi.

GENETICA: attività metaboliche e di scambio ionico

• CACNA1C, che codifica per la subunità alfa di un canale del Calcio, il cui malfunzionamento è stato associato a problemi cognitivi e di attenzione

• ODZ4, che codifica per proteine della superficie cellulare, coinvolto nella trasmissione del segnale nervoso

• NCAN, una glicoproteina della matrice extracellulare espressa nel cervello (roditori con una funzionalità anomala di NCAN mostrano comportamenti simili alla mania)

• ANK3, coinvolto nella localizzazione dei canali del sodio

[Craddock et al, 2013; Offord, 2012; Szczepankiewicz, 2013]

GENETICA: neurotrasmissione e plasticità neuronale

Sono stati riscontrati polimorfismi dei geni che codificano per:

•COMT, BDNF (numerosi studi hanno messo in evidenza la presenza del polimorfismo 66

Val/Met nel disturbo)

•neuregulina-1, DISC-1 (fattori di rischio condivisi per DB, schizofrenia, MDD)

•trasportatori di dopamina e serotonina (un polimorfismo del promoter del 5HTT è stato

associato alla mania associata agli antidepressivi, all’efficacia nella profilassi del litio, all’età

di insorgenza, alla suicidabilità nel disturbo)

•triptofano idrossilasi

•recettori D2,D4, 5HT4, 5HT2A

•GSK-3, (peptide proapoptotico coinvolto in meccanismi di plasticità neuronale)

[Tiwary, 2012; Ferreira et al, 2009; Hosang et al, 2010; Benedetti et al, 2013]

GENETICA: neurotrasmissione e la plasticità neuronale

Sono stati riscontrati anomalie nei geni che regolano:

•la trasmissione del glutammato (GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, GRM3, GRM4),

•la risposta allo stress (ND4, NDUFV2, XBP1, MTHFR),

•l’infiammazione (PDE4B, IL1B, IL6, TNF),

•l’apoptosi (BCL2A1, EMP1),

•la mielinizzazione mediata dagli oligodendrociti di tratti di sostanza bianca

(eIF2B).

[Barnett & Smoller, 2009; Benes et al, 2006; Padmos et al, 2008]

GENETICA: ruolo dell’epigenetica

• Diversi studi hanno evidenziato un differente pattern di espressione

genica tra lo stato depressivo, l’eutimia e la mania.

[Hobara et al, 2010; Munkholm et al, 2012]

• Ripetuti episodi maniacali possono causare un danno ossidativo al

DNA, interferendo con la sua futura metilazione, il che limita la

possibilità di spegnere certi geni. Ad esempio, l’ipometilazione del

gene COMT è stata associata con il disturbo bipolare e la

schizofrenia.

[Abdolmaleky et al, 2006; Soeiro-de-Souza et al, 2013]


Genetica

Neuroimaging

Istologia


Sistema immunitario

Neuroplasticità




ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE: NEUROIMAGING

• Secondo diversi studi, i ventricoli laterali sono significativamente più ampi nei pazienti che

sono già andati incontro a molti episodi depressivi o maniacali rispetti a quelli al primo

episodio o ai soggetti sani. [Brambilla et al, 2001; Strakowski et al, 2002]

• L’amigdala risulta ridotta di volume nei ragazzi e adolescenti bipolari, mentre risulta

aumentata negli adulti. Ciò può riflettere il progressivo corso del disturbo o l’effetto

migliorativo della terapia [Blond et al, 2012; Blumberg et al, 2005].

• La sostanza bianca presenta anomalie diffuse, in termini di microstruttura e di funzione. I

cambiamenti sono presenti nei primi stadi del disturbo, indicando un’anomala espressione

dei geni correlati a mielina e oligodendrociti.

[Mahon et al, 2010; Vederine et al, 2011]

Studi di imaging su soggetti con DB

eutimici hanno evidenziato un

controllo cognitivo compromesso

(ridotta responsività di ACC dorsale,

DMPFC, DLPFC), combinato con

un’aumentata responsività di regioni

limbiche e para-limbiche coinvolte

nella regolazione delle emozioni

(amigdala, VLPFC e ACC ventrale).



Tramite studi con Risonanza Magnetica Funzionale si è cercato di discriminare la

depressione unipolare da quella bipolare:

•Amigdala - attivazione aumentata in risposta alle espressioni facciali negative

in pazienti con depressione unipolare; maggiore risposta a espressioni facciali

positive in pazienti con depressione bipolare.

[Grotegerd et al, 2013; , Mourão-Miranda et al, 2012]

•Maggiore attivazione dell’amigdala in risposta a espressioni di rabbia nei

pazienti con depressione unipolare. [Fournier et al, 2013]

•Nel disturbo unipolare, stimoli emozionali determinano l’attivazione delle

regioni mediali prefrontali e orbitofrontali.[Grotegerd et al, 2013]


Genetica

Neuroimaging

Istologia


Sistema immunitario

Neuroplasticità




ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE: ISTOLOGIA

Alterazioni delle cellule della glia:

• Studi postmortem:

– riduzione del numero e della densità delle cellule della glia [Öngür et al, 1998].

– elevata densità di microglia nella PFC dorsolaterale, ACC e nel talamo

mediodorsale in pazienti bipolari e depressi deceduti per suicidio in confronto

a soggetti sani e pazienti con disturbi dell’umore deceduti con altre modalità

[Steiner et al, 2008].

• Anomalie della glia sono state riportate in aree quali corteccia cingolata anteriore

(ACC), corteccia dorsolaterale prefrontale (DLPFC) , corteccia orbitofrontale e

amigdala di pazienti bipolari non trattati.[Bowley et al, 2002; Gray et al, 2003]

ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE: ISTOLOGIA

Alterazioni dei neuroni (meno convincenti rispetto alle anomalie della glia):

• riduzione del 16-22% della densità neuronale (cellule piramidali glutaminergiche)

nella DLPFC di pazienti bipolari rispetto a un gruppo di controllo. Ciò potrebbe

spiegare la compromissione di attenzione, funzioni esecutive, regolazione emotiva

caratteristiche del disturbo.[Rajkowska et al, 2001]

• significativa riduzione della densità neuronale nell’ippocampo e una riduzione della

dimensione dei neuroni nella ACC dei pazienti bipolari rispetto ai controlli.[Chana et

al, 2003]

• Sembra che i pazienti con DB abbiano un maggior numero di neuroni noradrenergici

nel locus coeruleus e deficit strutturali dei neuroni serotoninergici nel raphe dorsale.

[Harrison, 2002]


Genetica

Neuroimaging

Istologia


Sistema immunitario

Neuroplasticità




ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE: SISTEMA NEUROENDOCRINO E AUTONOMICO

Asse ipotalamo-ipofisi-surrene:

• Aumentato rilascio di CRFAumentata secrezione ACTHAumento dei glucocorticoidi circolanti. Ciò

accade probabilmente per deficit nella regolazione cortico-limbica nel DB, con una conseguente

iperattività dell’amigdala e per una compromissione del ruolo di regolazione dell’ippocampo. Inoltre,

è stata riscontrata una minore sensibilità dei recettori dei glucocorticoidi, dovuta probabilmente

all’aumento di citochine infiammatorie. [Tsigos et al, 2002; Drevets et al,

2008; Söderlund et al, 2011]

• E’ stato messo in evidenza un appiattimento della curva del cortisolo in pazienti con DB anche nella

fase eutimica, alterazione correlata al numero di episodi. [Havermans et al, 2010]

• Un recente studio ha riscontrato elevati livelli di cortisolo serali in soggetti con DB con un storia di

comportamento suicidiario. [Kamali et al, 2012]

ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE: SISTEMA NEUROENDOCRINO E AUTONOMICO

Sistema nervoso autonomico:

• Il DB è caratterizzato da una riduzione dell’attività

parasimpatica e da un’elevata attività simpatica, come

evidenziato da una più bassa variabilità del ritmo cardiaco in

soggetti con DB eutimici rispetto ai controlli sani.

[Grossman et al, 1999; Cohen et al, 2003]


Genetica

Neuroimaging

Istologia


Sistema immunitario

Neuroplasticità




ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE:SISTEMA IMMUNITARIO

• Sono stati riscontrati:

Elevati livelli di citochine infiammatorie periferiche (TNF-alfa, IL-4, IL-6), PCR e

chemochine in pazienti con DB in fase depressiva e maniacale.

[Modabbernia et al, 2013; Munkholm et al, 2013]

Alterato equilibrio tra IL-6 e la citochina antiinfiammatoria IL-10 nelle fasi

depressive del DB.[Brietzke et al, 2009]

Aumento delle citochine nel liquido cerebrospinale (IL-1beta), specialmente

nei pazienti che hanno avuto un recente episodio maniacale.[Söderlund et al,

2011]

• Il trattamento che conduce a uno stato eutimico normalizza anche i livelli

periferici dei mediatori dell’infiammazione.[Modabbernia et al, 2013]

α MICROGLIAα TNF , IL4, IL6

ASTROGLIA

ATTIVAZIONE

CAMBIAMENTI FUNZIONALI

O2 , N CK CHEMOCHINE

Glutammato BDNF CK

CASCATA APOPTOTICA

TRASPOSRTATORISEROTONINA E

DOPAMINA


Genetica

Neuroimaging

Istologia


Sistema immunitario

Neuroplasticità




ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE: NEUROPLASTICITA’

• Il BDNF è coinvolto nella maturazione/differenziazione/sopravvivenza dei

neuroni. Inoltre svolge un importante ruolo nella regolazione del rilascio

dei neurotramettitori (serotonina, glutammato, GABA).

• Sono stati riscontrati bassi valori di BDNF in pazienti depressi e maniacali,

valori risultati correlati alla gravità clinica degli episodi.

• In particolare, il polimorfismo 66 Val/Met del gene che regola la sintesi di

BDNF è considerato un fattore di vulnerabilità per il DB.

[Grande et al, 2010; Cunha et al, 2006; Machado-Vieira et al, 2007]

ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE: NEUROPLASTICITA’

• Altri fattori neurotrofici alterati nel DB sono la neurotrofina 3, la

neurotrofina 4/5 e il GDNF (regolatore della neuroplasticità, della

trasmissione monoaminergica e gabaergica, dell’attivazione gliale).

[Grande et al, 2010]

• La cronicità, gli episodi ripetuti e l’età favoriscono il declino dei segnali

neurotrofici e l’aumento dell’infiammazione e dello stress ossidativo che a

loro volta sono associati a una progressione dei cambiamenti nella

struttura cerebrale e al declino neurocognitivo.

[Grande et al, 2010; Berk et al, 2011; Fries et al, 2012].


Genetica

Neuroimaging

Istologia


Sistema immunitario

Neuroplasticità




ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE: TRASMISSIONE NEURONALE

• Le evidenze riguardanti un coinvolgimento monoaminergico (dopamina e

trasportatori della serotonina) nell’etiologia del DB sono indirette,

inconsistenti e mancano di studi su grandi campioni.

• Pochi studi si sono soffermati sul ruolo del GABA. Un recente studio ha

messo in evidenza un aumentato uptake piastrinico del GABA nei pazienti

depressi, che invece è ridotto nei pazienti maniacali. Il contrario avviene

per il glutammato. [Daniele et al, 2012]


• Da studi genetici, postmortem, biochimici e di imaging è stato messo in evidenza

un ruolo importante del glutammato nell’eziopatogenesi del DB:

È stata evidenziata una diminuita espressione delle subunità NR1 e NR2 dei

recettori NMDA nell’ippocampo e un aumento del trasportatore VGluT1

nell’ACC di pazienti bipolari.[Eastwood et al, 2010; McCullumsmith et al, 2007]

E’ stata riscontrata un’aumentata trasmissione glutammatergica nella

corteccia frontale e nell’ippocampo di pazienti con DB.[Gigante et al, 2012]


• Le alterazioni della trasmissione glutamatergica sembrano essere associate ad

anomalie della glia :

Una recente metanalisi ha identificato un aumento di Glx (metabolita del

glutammato) in ACC, PFC mediale, DLPFC, corteccia parieto-occipitale, insula e

ippocampo anche in pazienti in fase di eutimia. Tali alterazioni persistono

nelle diverse fasi del DB (depressione, mania, eutimia). [Yuksel & Ongur, 2010]

La distribuzione di queste anomalie si sovrappone alle alterazioni delle cellule

della glia riscontrate negli studi citologici post-mortem, sottolineando

l’importante ruolo della glia nella regolazione del metabolismo e nella

trasmissione glutammatergica.[Chitty et al, 2013]


Genetica

Neuroimaging

Istologia


Sistema immunitario

Neuroplasticità




ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE: MEDIATORI INTRACELLULARI

I farmaci con proprietà stabilizzante il tono dell’umore, come litio, valproato

e antipsicotici atipici, agiscono anche tramite la modulazione di pathway quali

quello del GSK-3, il cui segnale è coinvolto in meccanismi quali apoptosi (se la

sua attività è aumentata) e plasticità sinaptica (se la sua attività è ridotta). La

modulazione del GSK-3 produce effetti sia antimaniacali che antidepressivi.

[Carlson et al, 2006; Martinowich et al, 2009]


Genetica

Neuroimaging

Istologia


Sistema immunitario

Neuroplasticità




ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE: FUNZIONI MITOCONDRIALI

• L’espressione di geni codificanti proteine mitocondriali risulta essere ridotta nell’ippocampo

dei pazienti con DB. [Konradi et al, 2004]

• Una funzione mitocondriale compromessa determina:

Cambiamenti nei livelli di calcio intracellulare, che ha un ruolo cruciale nella modulazione

delle cascate del segnale intracellulare e nel rilascio di neurotrasmettitori. [Neher &

Sakaba, 2008]

Metabolismo ossidativo aberrante, ridotta degradazione proteosomica ATP-dipendente e

conseguente danno al DNA, che contribuisce all’apoptosi neuronale. [Gigante et al, 2011]

Accorciamento accelerato dei telomeri riscontrato nei pazienti con DB (equivalente

secondo un recente studio a 10 anni di invecchiamento) potrebbe essere imputato al

danno ossidativo stress-correlato.[Simon et al, 2006]

ASPETTI NEUROBIOLOGICI DELLO SPETTRO BIPOLARE: RIEPILOGO

Nonostante il primato del neuroimaging nella corrente ricerca psichiatrica, i risultati più

consistenti riguardo la neurobiologia del DB sono emersi a livello cellulare: il DB è risultato

essere associato a interazioni glia-neuroni disregolate e ad alterazioni più evidenti a livello

gliale che cellulare.


E’ stata evidenziata infiammazione periferica negli stati

depressivo e maniacale con ritorno alla normalità nello stato

eutimico. Questi risultati sono coerenti con cambiamenti

nell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.

Sono state inoltre riscontrate anormalità nelle funzioni

immunitaria e mitocondriale.


Le interazioni glia-neuroni sono influenzate dalla trasmissione

neuronale e da segnali provenienti dal sistema immunitario,

endocrino e neurotrofico.

La somma di questi dati si traduce in segnali intracellulari a

cascata che influenzano l’espressione genica, che inizialmente

causa cambiamenti funzionali e col tempo determina alterazioni

strutturali dell’encefalo.

Aspetti neurobiologici nello spettro Bipolare. Dr. Antonio Bruno

Health & Medicine

Transcript of Aspetti neurobiologici nello spettro Bipolare. Dr. Antonio Bruno