trasfusionebolzano

Servizio Aziendale di Immunoematologia e Trasfusionale

Primario Dr. Oswald Prinoth

TERAPIA CON EMOCOMPONENTI E PLASMADERIVATI:

LINEE GUIDA ED ASPETTI MEDICO-LEGALI

GENNAIO 2007

TERAPIA CON EMOCOMPONENTI E PLASMADERIVATI:

LINEE GUIDA ED ASPETTI MEDICO-LEGALI

Raffaele Micciolo Ivo Gentilini

Lorenza Vicentini Cinzia Vecchiato Lucia Canzian Oswald Prinoth

Consulenza medico-legale: Giovanna Zanirato

“Comitato per il Buon Uso del Sangue” del Comprensorio Sanitario di Bolzano:

Mauro Almici Presidente Fausto Chilovi Medico Sergio Cortelazzo Medico Maurizio Ferraro Medico Federico Martin Medico Oswald Prinoth Medico Christian Tschauner Medico Paul Zelger Farmacista Giorgio Costazza Caposala Claudia Sordi Presidente AVIS Comunale di Bolzano Luigi Costalbano Presidente Tribunale del Malato Anna Schroffenegger Segreteria

Edizione condivisa con le Dirigenze degli Ospedali dell’Azienda Sanitaria dell’Alto Adige

GENNAIO 2007

II

INDICE 1. 1.1. 1.1.1. 1.1.2. 1.1.3. 1.1.4. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5. 1.5.1. 1.5.2. 1.5.3. 1.6. 1.7. 2. 2.1. 2.2 2.3. 2.4. 2.4.1. 2.4.2. 2.4.3. 2.5. 2.6. 2.7. 2.8. 3. 3.1. 3.2. 3.3. 3.3.1 3.3.2. 3.3.3. 3.3.4. 3.3.5. 3.4. 3.5. 3.6. 3.7. 3.8. 4. 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. 4.7. 4.8. 5. 5.1. 5.1.1. 5.1.2.

ERITROCITI CONCENTRATI-------------------------------------------------------------------------------ERITROCITI CONCENTRATI (EC): INDICAZIONI-------------------------------------------------------

Anemia dell’adulto di pertinenza medica ------------------------------------------------------------------- Anemia di pertinenza pediatrica ------------------------------------------------------------------------------ Emorragia acuta------------------------------------------------------------------------------------------------- Anemia di pertinenza chirurgica------------------------------------------------------------------------------

ERITROCITI CONCENTRATI LAVATI: INDICAZIONI--------------------------------------------------- ERITROCITI CONCENTRATI IRRADIATI: INDICAZIONI---------------------------------------------- ERITROCITI CONCENTRATI CONGELATI: INDICAZIONI-------------------------------------------- TERAPIA TRASFUSIONALE NEL TRAPIANTO DI MIDOLLO (TMO)-------------------------------

Incompatibilità ABO maggiore: A → O, B → O, AB → O, AB → A, AB → B------------------------ Incompatibilità ABO minore: O → A, O → B, O → AB, B → AB, A → AB---------------------------

Doppia incompatibilità: A → B, B → A----------------------------------------------------------------------RIEPILOGO: INDICAZIONI ALLA TRASFUSIONE DI *ERITROCITI CONCENTRATI---------- RICHIESTA DI ERITROCITI CONCENTRATI-------------------------------------------------------------- CONCENTRATI PIASTRINICI------------------------------------------------------------------------------ PRODOTTI PIASTRINICI DISPONIBILI E DOSE STANDARD DI PIASTRINE IN ESSI CONTENUTE------------------------------------------------------------------------------------------------------ INDICAZIONI ALLA TRASFUSIONE DI PIASTRINE---------------------------------------------------- CONTROINDICAZIONI ALLA TRASFUSIONE PIASTRINICA---------------------------------------- PRATICA TRASFUSIONALE-----------------------------------------------------------------------------------

Dose media per ogni episodio trasfusionale----------------------------------------------------------------- Calcolo della dose di piastrine da trasfondere--------------------------------------------------------------- Controllo di efficacia trasfusionale---------------------------------------------------------------------------

REFRATTARIETÀ-------------------------------------------------------------------------------------------------INDICAZIONI ALLA TRASFUSIONE DI PIASTRINE IRRADIATE------------------------------------RIEPILOGO: INDICAZIONI ALLA TRASFUSIONE DI *CONCENTRATI PIASTRINICI----------RICHIESTA DI CONCENTRATI PIASTRINICI------------------------------------------------------------- PLASMA FRESCO CONGELATO (FFP)-------------------------------------------------------------------DEFINIZIONE, PRODUZIONE E STANDARD QUALITATIVI DEI VARI TIPI DI PLASMA- INDICAZIONI------------------------------------------------------------------------------------------------------GUIDA PRATICA ALL’USO DEL FFP------------------------------------------------------------------------

Coagulopatia da insufficienza epatocellulare----------------------------------------------------------------Emorragia acuta e trasfusione massiva----------------------------------------------------------------------- Coagulazione intravascolare disseminata (DIC)------------------------------------------------------------ Porpora trombotica trombocitopenica e malattia uremico-emolitica------------------------------------- Scambio plasmatico in neonati con emolisi severa o iperbilirubinemia---------------------------------

INDICAZIONI ERRATE ALL’USO DI PLASMA FRESCO CONGELATO----------------------------- CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE------------------------------------------------------------------------- EFFETTI SECONDARI-------------------------------------------------------------------------------------------RIEPILOGO: INDICAZIONI ALLA TRASFUSIONE DI PLASMA (FFP)------------------------------ RICHIESTA DI PLASMA FRESCO CONGELATO (FFP)-------------------------------------------------- GEL PIASTRINICO E COLLA DI FIBRINA--------------------------------------------------------------OBIETTIVI----------------------------------------------------------------------------------------------------------INDICAZIONI------------------------------------------------------------------------------------------------------ARRUOLAMENTO DEI PAZIENTI----------------------------------------------------------------------------VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA---------------------------------------------------------------------------EFFETTI COLLATERALI----------------------------------------------------------------------------------------APPLICAZIONE CLINICA-------------------------------------------------------------------------------------- RIEPILOGO: CARATTERISTICHE E INDICAZIONI DEL GEL PIASTRINICO E DELLA COLLA DI FIBRINA---------------------------------------------------------------------------------------------- RICHIESTA DI GEL PIASTRINICO/COLLA DI FIBRINA------------------------------------------------ AUTOTRASFUSIONE------------------------------------------------------------------------------------------ AUTOTRASFUSIONE MEDIANTE PREDEPOSITO-------------------------------------------------------

Indicazioni--------------------------------------------------------------------------------------------------------Criteri di selezione del paziente-------------------------------------------------------------------------------

1113347788999

101114

1414151515151616161718212121222222222223232323252628282829292929

313234343535

IV

5.1.3. 5.1.4. 5.1.5. 5.1.6. 5.1.7. 5.1.8. 5.1.9. 5.2. 5.2.1. 5.2.2. 5.3. 5.4. 5.4.1. 5.4.2. 5.5. 5.6. 5.7. 5.8. 6. 6.1. 6.1.1. 6.1.2. 6.2. 6.3. 6.3.1. 6.3.2. 6.3.3. 6.4. 6.5. 7. 7.1. 7.2. 7.3. 7.4. 7.5. 7.5.1. 7.5.2. 7.6. 7.7. 7.8. 7.9. 8. 8.1. 8.2. 8.3. 8.3.1. 8.3.2. 8.4. 8.5. 8.6. 8.6.1. 8.6.2. 8.7. 8.7.1. 8.7.2. 8.8.

Controindicazioni assolute o relative alla donazione di sangue autologo-----------------------------------Rapporto costo beneficio del predeposito----------------------------------------------------------------------- Corretta informazione del paziente ai fini del consenso informato------------------------------------------ Supporto farmacologico------------------------------------------------------------------------------------------- Quando trasfondere-------------------------------------------------------------------------------------------------Collaborazione tra centri trasfusionali--------------------------------------------------------------------------- Programmazione dei prelievi per il predeposito----------------------------------------------------------------AUTOTRASFUSIONE MEDIANTE RECUPERO INTRA-OPERATORIO----------------------------- Indicazioni----------------------------------------------------------------------------------------------------------- Controindicazioni---------------------------------------------------------------------------------------------------AUTOTRASFUSIONE MEDIANTE RECUPERO POST-OPERATORIO------------------------------- AUTOTRASFUSIONE MEDIANTE EMODILUIZIONE ISOVOLEMICA PREOPERATORIA-----Indicazioni----------------------------------------------------------------------------------------------------------- Controindicazioni---------------------------------------------------------------------------------------------------ASPETTI MEDICO – LEGALI--------------------------------------------------------------------------------- DISTRIBUZIONE DEI COMPITI NELL'ATTIVITÀ AUTOTRASFUSIONALE----------------------- RIEPILOGO: INDICAZIONI ALL’AUTOTRASFUSIONE-------------------------------------------------CONSENSO ALLA TRASFUSIONE AUTOLOGA---------------------------------------------------------- ALBUMINA UMANA--------------------------------------------------------------------------------------------CONSIDERAZIONI SUGLI IMPIEGHI TERAPEUTICI--------------------------------------------------- Condizioni con ipovolemia acuta da perdita di sangue, plasma o liquidi (“critically ill patients”)------Condizioni croniche con bassa albuminemia------------------------------------------------------------------- REAZIONI AVVERSE INDOTTE DALLA SOMMINISTRAZIONE DI ALBUMINA---------------- CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE--------------------------------------------------------------------------- Indicazioni inappropriate all’uso dell’albumina----------------------------------------------------------------Indicazioni occasionalmente appropriate all’uso dell’albumina--------------------------------------------- Indicazioni generalmente appropriate all’uso di albumina----------------------------------------------------RIEPILOGO: INDICAZIONI ALL’USO DI ALBUMINA UMANA---------------------------------------RICHIESTA DI ALBUMINA------------------------------------------------------------------------------------ IMMUNOGLOBULINE PER SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA (IVIG)------------------ CARATTERISTICHE DELLE PREPARAZIONI DI IVIG-------------------------------------------------- FARMACOLOGIA------------------------------------------------------------------------------------------------ MECCANISMO D'AZIONE------------------------------------------------------------------------------------- RISCHIO INFETTIVO-------------------------------------------------------------------------------------------- INDICAZIONI------------------------------------------------------------------------------------------------------IVIG nei deficit anticorpali----------------------------------------------------------------------------------------IVIG nella terapia immunomodulante--------------------------------------------------------------------------- EFFETTI COLLATERALI E REAZIONI AVVERSE DELLE IVIG---------------------------------------ASPETTI ORGANIZZATIVI E MEDICO-LEGALI--------------------------------------------------------- RIEPILOGO: INDICAZIONI ALL’USO DELLE IMMUNOGLOBULINE PER SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA (IVIG)------------------------------------------------------------ RICHIESTA DI IMMUNOGLOBULINE (IVIG)------------------------------------------------------------- CONCENTRATO DI COMPLESSO PROTROMBINICO (PPSB)------------------------------------COMPONENTI ATTIVI------------------------------------------------------------------------------------------ LUOGO DI SINTESI---------------------------------------------------------------------------------------------- STATI CARENZIALI----------------------------------------------------------------------------------------------congeniti------------------------------------------------------------------------------------------------------------- acquisiti-------------------------------------------------------------------------------------------------------------- DEPOSITO E CONSERVAZIONE------------------------------------------------------------------------------ MODALITÀ D’IMPIEGO---------------------------------------------------------------------------------------- INDICAZIONI------------------------------------------------------------------------------------------------------nei deficit congeniti------------------------------------------------------------------------------------------------ nei deficit acquisiti------------------------------------------------------------------------------------------------- DOSAGGI----------------------------------------------------------------------------------------------------------- nei deficit congeniti------------------------------------------------------------------------------------------------ nei deficit acquisiti------------------------------------------------------------------------------------------------- INTERRUZIONE DELL’EFFETTO DELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE CON DICUMAROLICI--------------------------------------------------------------------------------------------------

353535363636363838383838383838394041434343454647474747484951515151525252535858

59606262626262626363636363646464

64

V

8.9. 8.10 8.11. 8.12. 9. 9.1. 9.2. 9.3. 9.4. 9.5. 9.5.1. 9.5.2. 9.6. 9.7. 9.8. 9.9. 10. 10.1. 10.1.1. 10.1.2. 10.2. 10.2.1. 10.2.2. 10.3. 10.3.1. 10.3.2. 11. 11.1. 11.2. 12. 13. 13.1. 13.2. 14. 15. 15.1. 15.2. 15.3. 15.4. 16. 17. 17.1. 18. 18.1. 18.2. 19

CONTROINDICAZIONI----------------------------------------------------------------------------------------- EFFETTI INDESIDERATI--------------------------------------------------------------------------------------- RIEPILOGO: INDICAZIONI ALL’USO DI CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO (PPSB)--------------------------------------------------------------------------------------RICHIESTA DI CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO (PPSB)---------------------- ANTITROMBINA------------------------------------------------------------------------------------------------FUNZIONE FISIOLOGICA E MALATTIE DA DEFICIT DI ANTITROMBINA-----------------------DEFICIT CONGENITO DI ANTITROMBINA--------------------------------------------------------------- DEFICIT ACQUISITO DI ANTITROMBINA-----------------------------------------------------------------CONSERVAZIONE------------------------------------------------------------------------------------------------ MODALITÀ D’IMPIEGO----------------------------------------------------------------------------------------

Deficit congenito di antitrombina----------------------------------------------------------------------------- Deficit acquisito di antitrombina------------------------------------------------------------------------------

INDICAZIONI ERRATE ALL’USO DI ANTITROMBINA-------------------------------------------------DOSAGGI----------------------------------------------------------------------------------------------------------- RIEPILOGO: INDICAZIONI ALL’USO DI ANTITROMBINA------------------------------------------- RICHIESTA DI ANTITROMBINA III-------------------------------------------------------------------------- IL CONSENSO ALLA TRASFUSIONE--------------------------------------------------------------------- RIFERIMENTI NORMATIVI------------------------------------------------------------------------------------Riferimenti normativi generali------------------------------------------------------------------------------------Riferimenti normativi specifici----------------------------------------------------------------------------------- COMPORTAMENTO IN CASO DI RIFIUTO DELLA TERAPIA TRASFUSIONALE----------------

Paziente maggiorenne-------------------------------------------------------------------------------------------Paziente minore, interdetto o inabilitato----------------------------------------------------------------------

INDICAZIONI OPERATIVE-------------------------------------------------------------------------------------Paziente maggiorenne-------------------------------------------------------------------------------------------Paziente minore, interdetto o inabilitato----------------------------------------------------------------------

COMUNICATO INFORMATIVO SULLA TRASFUSIONE DI SANGUE-------------------------- CONSENSO INFORMATO ALL’ESECUZIONE DELLA TERAPIA TRASFUS----------------------- DICHIARAZIONE DEL MEDICO----------------------------------------------------------------------------- COSTI DI EMOCOMPONENTI ED EMODERIVATI--------------------------------------------------- LA RICHIESTA DI EMOCOMPONENTI ED EMODERIVATI---------------------------------------IL MODULO DELLA RICHIESTA DI SANGUE------------------------------------------------------------ IDENTIFICAZIONE DEL PAZIENTE E DEI SUOI CAMPIONI DI SANGUE-------------------------TRASPORTO E CONSERVAZIONE DELLE UNITÀ DI SANGUE----------------------------------LA TRASFUSIONE---------------------------------------------------------------------------------------------- IDENTIFICAZIONE DEL PAZIENTE E DELLE UNITÀ CONSEGNATE------------------------------ OSSERVAZIONE CLINICA DELLA TRASFUSIONE------------------------------------------------------ LA VALUTAZIONE DELL'EFFICACIA-----------------------------------------------------------------------LE COMPLICANZE-----------------------------------------------------------------------------------------------LA DOCUMENTAZIONE-------------------------------------------------------------------------------------- CARTELLA TRASFUSIONALE------------------------------------------------------------------------------DIARIO TRASFUSIONALE DEL PAZIENTE----------------------------------------------------------------FLUSSO OPERATIVO PER RICHIEDERE E TRASFONDERE SANGUE------------------------RICHIESTA--------------------------------------------------------------------------------------------------------- TRASFUSIONE---------------------------------------------------------------------------------------------------- TRATTAMENTO DELLE REAZIONI TRASFUSIONALI ACUTE----------------------------------

6565

6667707070707171717172727374777777787979808080808384848586868686878787878788899091919192

VI

1.

ERITROCITI CONCENTRATI La trasfusione di globuli rossi è indicata per aumentare rapidamente l’apporto di O2 ai tessuti quando la concentrazione di Hb è abnormemente bassa e/o la capacità ossiforetica del sangue è ridotta o il consumo tissutale di O2 è aumentato, in presenza di meccanismi di compenso fisiologico inadeguati (tab. 1-1). I preparati eritrocitari disponibili sono i seguenti: 1) ERITROCITI CONCENTRATI (EC)* 2) EC LAVATI* 3) EC IRRADIATI* 4) EC CONGELATI* *NB: tutti gli EC preparati nel Servizio di Immunoematologia e Trasfusione di Bolzano sono leucodepleti. La leucodeplezione assicura:

• una forte riduzione del rischio di immunizzazione contro antigeni leucocitari (Antigeni HLA) • l’annullamento del rischio di trasmissione trasfusionale di virus a localizzazione intraleucocitaria, fra i

quali il virus CMV. 1.1. ERITROCITI CONCENTRATI (EC): INDICAZIONI 1.1.1. Anemia dell’adulto di pertinenza medica

− Anemia cronica grave, non curabile con altre terapie. − Emergenza ematologica acuta da anemia grave.

L’anemia va curata innanzitutto cercando di rimuovere le cause che l’hanno provocata. Quando indicato da una precisa diagnosi, l’anemia cronica va trattata con agenti farmacologici specifici (ferro, vitamina B12, acido folico, eritropoietina umana ricombinante). La talassemia e l’anemia falciforme richiedono specifiche strategie trasfusionali. Soltanto in presenza di un’anemia cronica grave, sintomatica, e non curabile in altro modo, va attuato il ricorso alla terapia trasfusionale (tab. 1-2). Tabella 1-1. Anemia: meccanismi di compenso fisiologico • Aumento della gittata cardiaca:

− Aumento della frequenza cardiaca (meccanismo prevalente) − Aumento del volume di eiezione

• Aumento del flusso ematico arterioso coronarico (diminuito nei pazienti con lesioni stenotiche). • Ridistribuzione del flusso ematico (dalle aree con bassa estrazione ai tessuti con elevata richiesta di O2). • Aumento dell’estrazione di ossigeno. • Aumento del 2,3-difosfoglicerato eritrocitario.

Menitove J.E.: Red Cell Transfusion Therapy in Chronic Anemia, in Mintz P.D.: Transfusion Therapy, Clinical Principles and Practice. AABB Press 1999. Tabella 1-2. Linee guida per valutare la compromissione clinica nei pazienti anemici e per decidere la strategia trasfusionale Livello medio di Hb

Probabilità di compromissione clinica

Strategia trasfusionale

≥ 10 g/dL 8-10 g/dL 6-8 g/dL ≤ 6 g/dL

Molto bassa Bassa Moderata Alta

Evitare Evitare; trasfondere solo se migliorano i sintomi dopo trasfusione di prova. Ridurre l’attività fisica; se insufficiente, trasfondere EC. Richiede spesso trasfusione di EC.

Petz L.D.: Clinical Practice of Transfusion Medicine. Churchill Livingstone. 3° Ed. 1996. L’indicazione ed il grado d’urgenza della trasfusione di EC non possono essere definiti solo in base ai valori dell’Hb o dell’Htc, ma devono basarsi su una corretta valutazione delle indicazioni cliniche (tab. 1-3), e della tolleranza alle manifestazioni cliniche dell’anemia (fatica mentale e fisica, cefalea, dispnea, angina, tachicardia e/o

1

alterazioni elettrocardiografiche di natura ischemica) che compaiono quando i meccanismi di compenso sono insufficienti (tab. 1-1). Tabella 1-3. Linee guida cliniche per la trasfusione in pazienti con anemia cronica Fattori da considerare − Età del/la paziente − Segni e sintomi di anemia − Storia naturale dei disturbi del

paziente

− Prognosi (spettanza di vita) − Rapidità di inizio dell’anemia − Meccanismi di compenso

fisiologico (v. tab. 1-1)

− Funzionalità cardiopolmonare − Anamnesi di comorbidità

ischemica − Valori di emoglobina/ematocrito

Decisione caso per caso, in base alle manifestazioni cliniche. Mintz, P.D.: Transfusion therapy, Clinical Principles and Practice, AABB Press 1999. In accordo con le linee guida emanate da varie organizzazioni professionali, come il National Institute of Health (Consensus Conference, 1988), l’American College of Physicians (1992), l’American Society of Anesthesiologists (1996), l’University Health System Consortium (1997), il Canadian Expert Working Group (1997), il College of American Pathologists (1998), il British Committee on Standards in Haematology (2001), sono tollerati i seguenti valori soglia (trigger): • Hb inferiore a 8 g/dL. (Hb intorno a 6-7 g/dL ed Htc circa 20%): valore soglia di solito ben sopportato in

caso di anemia cronica, con normale funzione dei meccanismi di compenso fisiologico. • Hb circa 8 g/dL ed Htc circa 25%: valore soglia tollerato dalla maggioranza dei pazienti con normale

funzione dei meccanismi di compenso fisiologico. • Hb superiore a 8 g/dL (Hb circa 9-10 g/dL ed Htc circa 30%): valore soglia per pazienti con

compromissione dei meccanismi di compenso fisiologico (marcata riduzione dell’ossigenazione tessutale, della funzionalità cardiocircolatoria o respiratoria, malattia vascolare cerebrale o periferica).

• Hb superiore a 10 g/dL: in linea generale non giustifica la trasfusione di emazie, tranne rare eccezioni fra i pazienti che hanno impegnate al massimo tutte le risorse dei meccanismi di compenso fisiologico (grave malattia coronarica, grave pneumopatia cronica o grave malattia vascolare).

• Hb intorno a 9,5-10,5 g/dL (regime ipertrasfusionale) o intorno a 11,5 g/dL (regime supertrasfusionale): valori mantenuti nella terapia trasfusionale della talassemia maior e dell’anemia falciforme.

Indicazioni errate all’uso di EC:

− Valori di emoglobina superiori a 10 g/dL (a parte rarissime eccezioni); − Anemia clinicamente ben sopportata da parte del paziente; − Espansione del volume ematico; − In sostituzione di ematinici (Fe++, vit B12, folati); − A scopo ricostituente; − Per accelerare la guarigione delle ferite.

I criteri orientativi per definire la quantità di EC da somministrare in rapporto all’incremento di Hb e/o Htc desiderati sono riportati nella tab. 1-4. Orientativamente, nell’adulto un’unità di eritrociti concentrati aumenta l’Hb di circa 1 g/dL o l’Htc di circa il 3%. Nei pazienti pediatrici la trasfusione di 5 mL/Kg comporta un incremento di Hb di circa 1 g/dL. Tabella 1-4. Aumento medio dell’emoglobina e dell’ematocrito dopo la somministrazione di una unità di eritrociti concentrati MASCHI FEMMINE Aumento Aumento Peso (Kg) vol. emat.(mL) Hb (g/dL) Htc (%) vol. emat.(mL) Hb (g/dL) Htc (%)

20 30 40 50 60 70 80 90

100

1350 2025 2700 3375 4050 4725 5400 6075 6750

2.3 1.6 1.2 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5

6.6 4.6 3.6 3.0 2.6 2.2 2.0 1.7 1.5

1260 1890 2520 3150 3780 4410 5040 5670 6300

2.5 1.7 1.3 1.1 1.0 0.8 0.7 0.6 0.5

7.0 5.0 3.9 3.2 2.7 2.3 2.0 1.8 1.6

2

Comitato per il Buon Uso del Sangue dell’Azienda Ospedaliera di Verona: Il Buon Uso del Sangue 1996; modificata da: Terapia con gli emoderivati. AABB Press 1969

1.1.2. Anemia di pertinenza pediatrica Il Servizio Trasfusionale può allestire unità di volume ridotto (25-100 mL) per i pazienti pediatrici frazionando una stessa unità di emazie in più aliquote che possono essere trasfuse in più riprese al piccolo paziente, minimizzando, così, il numero di donatori cui esporre il neonato con conseguente importante riduzione dell’esposizione al rischio infettivo. Per i prematuri o per casi selezionati (trasfusioni intrauterine, immunodeficit congenito, exsanguinotrasfusione), l’unità deve essere irradiata e filtrata. Nel neonato il valore soglia di Hb è più elevato che nell’adulto (10 g/dL.) ed ancora più alto (12-13 g/dL) nelle prime 24 ore di vita o in presenza di insufficienza cardiaca o respiratoria. Le dosi di emazie generalmente raccomandate sono di 5–15 ml/kg. Precise linee guida per la trasfusione di EC nel neonato sono state elaborate da Simon T.L. et al. (tab. 1-5). Tabella 1-5. Linee-guida per la trasfusione di eritrociti concentrati nel neonato Trasfondere EC con: 1) Htc ≤ 20% o Hb ≤ 7 g/dL con reticolociti < 4%. 2) Htc ≤ 25% o Hb ≤ 8 g/dL in presenza delle seguenti condizioni:

a) episodi di apnea/bradicardia ≥ 10 episodi /24 h o ≥ 2 episodi se ventilazione con maschera; b) tachicardia sostenuta (> 180/min) o tachipnea sostenuta (> 80/min); c) cessazione di un adeguato aumento di peso per 4 giorni (≤ 10 g/d malgrado ≥ 420 KJ/Kg/die); d) RDS lieve + FIO2 25-35% o nasocannula 1/8-1/4 L/min o IMV o NCPAP e Paw < 6 cm H2O.

3) Htc ≤ 30% o Hb ≤ 10 g/dL in presenza delle seguenti condizioni: a) RDS moderata + FIO2 >35%; b) O2 terapia con cannula nasale c) IMV con Paw 6-8 cm H2O

4) Htc ≤ 35% o Hb ≤ 12 g/dL in presenza delle seguenti condizioni: a) RDS grave richiedente ventilazione meccanica e Paw > 8 cm H2O e FIO2 > 50%; b) grave cardiopatia congenita con cianosi o insufficienza cardiaca; c) età neonatale inferiore a 24 ore.

5) Emorragia acuta con shock: trasfusione con correzione del volume ematico e Htc di 40%. • Non superare Htc di 45% o Hb di 15 g/dL • Non trasfondere per ematocrito basso o per rimpiazzare il sangue prelevato per gli esami di laboratorio, senza

che siano soddisfatti i criteri soprascritti. RDS = Respiratory Distress Syndrome, FIO2 = Inspired Oxygen Content, IMV = Intermittent Mandatory Ventilation, NCPAP = Nasal Continuous Positive Airway Pressure, Paw = Mean Airway Pressure

Simon T.J. e al.: Practice parameter for use of blood cell transfusion. Arch Pathol Lab Med 1998. Nei lattanti oltre i quattro mesi di vita e nei bambini, le indicazioni alla trasfusione di emocomponenti sono analoghe a quelle degli adulti, ovviamente tenendo presenti i differenti volumi ematici in rapporto all’età. In alcune anemie croniche del bambino, come ad esempio nella talassemia, vi sono protocolli particolari, che prevedono la trasfusione di globuli rossi in regime cosiddetto ipertrasfusionale o supertrasfusionale. 1.1.3. Emorragia acuta Il più importante fattore nel trattamento dell’emorragia acuta è la prevenzione o la correzione dello shock ipovolemico. E’ critico, per l’ossigenazione tissutale, infondere un volume liquido (cristalloidi/colloidi) sufficiente a ristabilire rapidamente il volume circolante e a mantenere adeguato il flusso ematico e la pressione sanguigna. La trasfusione di eritrociti concentrati è riservata per quei pazienti che hanno perso più del 20% del loro volume ematico, con adeguato valore di emoglobina di partenza (una perdita di 1000 mL di sangue, nel soggetto normale, solitamente non richiede trasfusione eritrocitaria) (tab. 1-6). Tabella 1-6. Reazione all’emorragia acuta di crescente gravità e indicazioni trasfusionali Classe di emorragia

Riduzione vol. ematico totale mL * Segni clinici e provvedimenti terapeutici:

Classe I. < 15 % < 750 Talora reazione vaso-vagale nei donatori. Soluzioni cristalloidi/colloidi EC non necessari, se non è preesistente un’anemia.

Classe II 15-30 % 750-1.500 Tachicardia da sforzo. Soluzioni cristalloidi/colloidi EC non necessari, se non è preesistente un’anemia e/o una

3

malattia cardiopolmonare.

Classe III 30-40 % 1.500-2000 Tachicardia da sforzo e ipotensione ortostatica, ansietà. Soluzioni cristalloidi/colloidi Probabile necessità di trasfondere EC.

Classe IV > 40 % > 2.000

Pressione venosa centrale, portata cardiaca e pressione arteriosa diminuite, fame d’aria, polso rapido e filiforme, cute fredda e sudata, oliguria, confusione. Shock grave, letargia, coma, morte. Necessaria infusione rapida di soluzioni cristalloidi/colloidi e di EC.

Sanguinamento dovuto a: − Trombocitopenia − Coagulopatia

Concentrati piastrinici Plasma fresco congelato

* In persona adulta di peso corporeo di 70-kg e con volume ematico totale di 5000 ml. - Mc Collough, J: Transfusion medicine. Mc Graw Hill 1998. - Kennedy, M.S.: Blood transfusion therapy. AABB Press 1985.

1.1.4. Anemia di pertinenza chirurgica Pazienti in buone condizioni cliniche e con valori di Hb intorno a 10 g/dL o superiori, raramente richiedono trasfusioni perioperatorie, mentre spesso le richiedono i pazienti con anemia acuta ed emoglobina intorno a 7 g/dL (tab. 1-7). Tabella 1-7. Criteri decisionali per la trasfusione perioperatoria di emazie Livello di emoglobina: Decisione trasfusionale: >10 g/dL <7 g/dL >7 g/dL e <10 g/dL*

Trasfusione raramente indicata. Trasfusione generalmente indicata. Zona grigia*.

*Ogni decisione inerente alla trasfusione in ambito chirurgico deve considerare: − La durata dell’anemia − Il volume intravascolare − L’entità dell’intervento chirurgico − La probabilità di perdite ematiche importanti − La presenza di condizioni patologiche concomitanti, come una funzione polmonare compromessa, una

gittata cardiaca inadeguata, un’ischemia miocardica, malattie circolatorie cerebrali o periferiche. Consensus Conference on Perioperative Red Blood Cell Transfusion, JAMA 1988. Per il paziente chirurgico, la trasfusione di eritrociti concentrati a diversi valori di emoglobina e/o a di ematocrito, può essere decisa adottando i suggerimenti di Robertie e Gravlee (Safe limits of isovolemic hemodilution and recommendations for erythrocyte transfusion. Robertie P.C., Gravlee G.P. Int. Anesthesiol. Clin. 1990; 28: 179-204).

- Livelli minimi di Hb intorno a 6 g/dL (o Htc intorno a 18%) possono essere accettabili per: a) Pazienti ben compensati, affetti da anemia cronica con valori di Hb uguali o inferiori a 8 g/dL prima

dell’episodio emorragico acuto; b) Pazienti in buone condizioni generali sottoposti ad emodiluizione intraoperatoria. Se non insorgono

complicanze, questi livelli di Hb sono tollerati anche nel post-operatorio. Complicazioni che possono giustificare un intervento trasfusionale sono: • Astenia grave • Infezioni (specie se accompagnate da brivido e febbre) • Problemi respiratori che impediscono un mantenimento della saturazione ossiemoglobinica a livelli

superiori al 95% c) Pazienti sottoposti a circolazione extracorporea ipotermica. - Livelli di Hb intorno a 8 g/dL (Htc intorno a 24%) possono essere accettabili: a) Come livello minimo preoperatorio per pazienti da sottoporre ad intervento chirurgico con previsione di

perdita ematica inferiore a 500 mL. b) Nel periodo post-operatorio della maggior parte dei pazienti sottoposti a cardiochirurgia.

Possibili eccezioni: • Ipertrofia ventricolare sinistra. • Incompleta rivascolarizzazione coronarica

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• Tachicardia scarsamente controllabile. • Bassa gettata cardiaca. • Febbre elevata

c) Nel periodo intra- e postoperatorio di pazienti in condizioni mediamente compromesse come: • Obesità ben compensata. • Diabete senza gravi patologie d’organo. • Ipertensione senza ipertrofia ventricolare sin.

- Livelli minimi di Hb intorno a 10 g/dL (Htc intorno a 30%) sono raccomandabili: a) Come livello minimo preoperatorio per pazienti da sottoporre ad intervento chirurgico con previsione di perdita

ematica inferiore a 500 mL: • con patologia cardiaca valvolare, ischemica o congenita sottoposti a chirurgia non cardiaca. • con gravi patologie polmonari • con patologie cerebrovascolari sintomatiche.

b) Per neonati. c) Per pazienti che nel periodo post-operatorio vanno incontro a complicanze con:

• Aumento sostanziale della richiesta d’ossigeno (ad es.: infezione, broncospasmo, gravi patologie polmonari);

• Riduzione della riserva cardiaca (ad es.: ischemia miocardia, fibrillazione atriale); d) Per la maggior parte dei pazienti anziani (oltre 65 anni); e) Per pazienti che richiedono ventilazione meccanica. Questi criteri presuppongono che il paziente si trovi in condizioni di normovolemia o ipervolemia. Infatti, in condizioni di ipovolemia, l’ossigenazione periferica è ridotta più di quanto sia presumibile dai valori di emoglobina riscontrati. Chirurgia di elezione: costituisce un’indicazione all’autotrasfusionale quando si prevede la perdita di più di due unità di sangue. Il ricorso all’autotrasfusione consente di prevenire la maggior parte delle possibili complicanze della terapia trasfusionale, applicabile:

• mediante predeposito; • mediante recupero intraoperatorio.

Invece, in tutti i casi in cui è prevedibile e/o necessario l’uso di sangue allogenico, dovrebbe essere richiesto al Servizio Trasfusionale un numero di unità di eritrociti concentrati allogenici non eccedente l’indicazione MSBOS (Maximum Surgical Blood Order Schedule) per quel determinato intervento (tab. 1-8). Chirurgia d’urgenza: non consente il predeposito ma presuppone, di volta in volta, la valutazione delle possibilità del recupero intraoperatorio. Quando è prevedibile e/o necessario l’uso di sangue allogenico, dovrebbe essere richiesto un numero di unità di eritrociti concentrati non eccedente l’indicazione MSBOS (Maximum Surgical Blood Order Schedule) per quel determinato. In attesa che possa essere costruito retrospettivamente un MSBOS per ogni tipo di intervento da parte di ogni singola equipe chirurgica, si propongono, come riferimento, le indicazioni del "British Committee for Standards in Haematology Blood Transfusion Task Force", che riporta la richiesta massima accettabile in condizioni operatorie standard e in presenza di una buona pratica trasfusionale (tab. 1-7 e 1-8). Il MSBOS serve anche come guida all'indicazione della pratica autotrasfusionale, da limitare a quegli interventi per i quali sia prevista la trasfusione di almeno due unità di sangue.

Tabella 1-8. Proposta di Richiesta Massima di EC per Tipo di Intervento (Maximum Surgical Blood Order Schedule – MSBOS)

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Chirurgia generale Colecistectomia ed esplorazione del coledoco Laparotomia esplorativa Plastica della parete addominale Vagotomia Esofagectomia Ernia iatale per via laparotomica Gastrostomia ed enterostomia Resezioni gastriche Gastrectomia totale

(*) T&S 2 T&S T&S 4 T&S T&S T&S 2

Esofagogastrectomia Biopsia epatica Resezioni epatiche Epatectomia Splenectomia Resezione del retto per via addomino-perineale Resezione anteriore del retto Resezioni ileali Resezioni coliche, emicolectomia, colectomia Mastectomia semplice Tiroidectomia Paratiroidectomia Surrenalectomia Pancreasectomia Trapianto di rene Prelievo di midollo

4 T&S 2 4 T&S 4 2 4 2 T&S T&S T&S 3 4 2 2

Chirurgia toracica Biopsia polmonare Pneumonectomia Lobectomia Mediastinoscopia Decorticazione pleurica Toracotomia esplorativa

T&S 2 2 T&S 2 T&S

Chirurgia cardio-vascolare Amputazione gamba Simpaticectomia Tromboendoarteriectomia (TEA) femorale Tromboendoarteriectomia (TEA) carotidea By-pass aorto-femorale By-pass aorto-iliaco Aneurismectomia aorta addominale Aneurismectomia aorta toracica Safenectomia varicectomia Sostituzioni valvolari By-pass aorto-coronarico

T&S T&S T&S T&S 2 4 4 6 T&S 4 4

Neurochirurgia Ipofisectomia Laminectomia per ernia discale lombo-sacrale Derivazioni per idrocefalo Asportazione meningioma Asportazione tumori cerebrali primitivi/secondari Ematoma subdurale cronico Aneurismectomia cerebrale Cranioplastica

T&S T&S T&S 2 2 T&S 2 T&S

Urologia Resezione transuretrale della prostata (TURP) Adenomectomia prostatica a cielo aperto Prostatectomia radicale Resezione transuretrale della vescica (TUR) Cistectomia Nefrectomia radicale Pielolitotomia percutanea

T&S 2 4 T&S 4 2 T&S

Ostetricia/Ginecologia Taglio cesareo Isterectomia addominale/vaginale Laparo-isterectomia con annessiectomia bilaterale Pelviectomia Asportazione di mola vescicolare

T&S T&S 4 6 2

6

Chirurgia ortopedica Osteotomia/biopsia ossea Innesto osseo da cresta iliaca Artrodesi di colonna Protesi totale: - d'anca - di ginocchio - di spalla - di gomito Rimozione: - di mezzi di sintesi dell’anca - di chiodo femorale Sostituzione di protesi d'anca

T&S 2 2 2 2 2 2 T&S T&S 4

(*) T&S =Type and Screen (Type = tipizzazione eritrocitaria con determinazione del gruppo ABO e del fenotipo Rh; Screen = ricerca degli anticorpi irregolari anti-eritrocitari). Per i pazienti di chirurgia elettiva, questa procedura permette di omettere la prova di compatibilità pretrasfusionale e, quindi, una più rapida disponibilità del sangue in caso di emergenza trasfusionale, senza riduzione della sicurezza trasfusionale, qualora la ricerca di anticorpi antieritrocitari contro pannello non abbia evidenziato immunizzazione. British Committee for Standards in Haematology, Blood Transfusion Task Force: Clin Lab Haemat 1990. 1.2. ERITROCITI CONCENTRATI LAVATI: INDICAZIONI Contengono una quantità di proteine plasmatiche inferiore a 0,5 g, in seguito alla rimozione della maggior parte del plasma residuo, dopo lavaggio dell’unità di globuli rossi concentrati con soluzione fisiologica. Altri emocomponenti (per es. concentrati piastrinici), impiegati insieme a concentrati eritrocitari lavati, devono essere ugualmente sottoposti a lavaggio.

Tabella 1-9. Indicazioni alla trasfusione di EC lavati • Prevenzione di reazioni allergiche (orticarioidi non sensibili agli antistaminici o anafilattiche) nei confronti

delle proteine plasmatiche infuse (per es. in soggetti con storia di reazioni allergiche da plasma o con deficit di IgA);

• Reazioni febbrili posttrasfusionali, presenti anche con eritrociti leucodepleti; • Trasfusioni intrauterine o, talvolta, in epoca neonatale, per ridurre la somministrazione di anticoagulante, di

K+ extracellulare, di prodotti del metabolismo cellulare o di anticorpi plasmatici incompatibili (per es. ac anti- ABO) nei confronti di antigeni eritrocitari (per es. Ag ABO) del ricevente.

• Precedenti di porpora post-trasfusionale. NB: Non è più giustificato il loro impiego nella terapia trasfusionale dell’emoglobinuria parossistica notturna. Da: Stehling L. et al.: Guidelines for blood utilization review. Transfusion 1994 1.3. ERITROCITI CONCENTRATI IRRADIATI: INDICAZIONI

I linfociti in essi contenuti sono inattivati in seguito all’irradiazione pretrasfusionale degli emocomponenti con una dose di raggi γ di almeno 25 Gy (25-40 Gy). I linfociti vitali presenti in un emocomponente possono causare una grave forma di GvHD-TA (Graft versus Host Disease-Trasfusione Associata) in soggetti gravemente immunocompromessi o in altri pazienti a rischio per questa rara complicanza. Altri emocomponenti (piastrine e granulociti) impiegati insieme a concentrati eritrocitari irradiati, devono essere ugualmente sottoposti ad irradiamento. Tabella 1-10. Irradiazione di emocomponenti

INDICAZIONE: Prevenzione della GvHD -Trasfusione-associata

Cosa si irradia (dose usata 25 Gy): Cosa non si irradia: • Emazie concentrate • Emazie (o piastrine) congelate • Piastrine • Plasma fresco congelato • Granulociti • Crioprecipitati ed Emoderivati

In quali casi si usano emocomponenti irradiati: Quando: • Trasfusione intrauterina/Exsanguino- Sempre

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trasfusione • Immaturi e neonati Fino al 6° mese di età • Immunodeficit congeniti cellulari Sempre, anche al solo sospetto

• Tutti i pazienti Trasfusioni con emocomponenti da parenti di I° e II° grado

• Tutti i pazienti refrattari alle trasfusioni piastriniche Piastrine da donatori selezionati per HLA

• Trapianto allogenico Dall’inizio del condizionamento fino alla fine della profilassi della GvHD (in GvHD cronica e SCID più a lungo)

• Donatore di midollo per trapianto allogenico Emocomponenti allogenici trasfusi prima ed in corso di espianto

• Autotrapianto di midollo o PBSC Emocomponenti allogenici trasfusi nei sette giorni prima della raccolta del midollo o delle PBSC e dall’inizio del condizionamento fino a tre mesi dopo il trapianto

• Linfoma di Hodgkin Sempre • Linfomi non-Hodgkin, leucemie acute ed altre

emopatie maligne Se in terapia con i nuovi analoghi purinici (es. fludarabina); da valutare per terapie aplastizzanti

• Anemia aplastica Non necessario; da valutare per chemio-immunoterapia • Altre neoplasie Non necessario; da valutare per terapie aplastizzanti

• Trapianti di organo Non necessario; da valutare per terapie immunodepressive

• Positività HIV Non necessario (monitorare nuove terapie) • Terapie aplastizzanti/immunodepressive Secondo valutazione medica

- Voak D. et al.:British Committee for Standards in Haematology, Blood Transfusion Task Force: Guidelines on gamma irradiation of blood components for the prevention of transfusion-associated GvH disease. Transfusion Medicine 1996.

- Schroeder M.L.: Transfusion-Associated Graft-Versus-Host Disease (Review). Br J Haematol 2002. 1.4. ERITROCITI CONCENTRATI CONGELATI: INDICAZIONI

Sono concentrati eritrocitari congelati a –80 °C utilizzando un criopreservante (glicerolo), che possono essere conservati a questa temperatura fino a 10 anni. Prima dell’uso vanno scongelati, lavati e risospesi in idonea soluzione. Tabella 1-11. Indicazioni all’uso di EC congelati

• Per pazienti con antigeni eritrocitari rari; • Per pazienti con alloanticorpi multipli; • Per casi selezionati di trasfusione autologa (ad es. pazienti con immunizzazioni multiple) con eritrociti

concentrati raccolti più di 42 giorni prima del loro previsto uso. Chaplin H.: Frozen red cells revisited. N Engl J Med 1696 1.5. TERAPIA TRASFUSIONALE NEL TRAPIANTO DI MIDOLLO (TMO) La trasfusione di emocomponenti in corso di TMO è sempre necessaria, anche se in misura molto diversa da caso a caso Tutti i pazienti candidati al trapianto di midollo osseo devono essere trasfusi solo con emazie deleucocitate mediante filtrazione, possibilmente omogruppo e omofenotipo. I pazienti candidati al trapianto allogenico da donatore sieronegativo per il CMV, se loro stessi CMV negativi, dovrebbero essere trasfusi con emocomponenti di donatori CMV negativi. Gli emocomponenti filtrati con filtri di ultima generazione, in grado di ridurre del 99,9% l’infiltrazione leucocitaria, costituiscono una valida alternativa agli emocomponenti CMV-negativi per evitare il rischio di trasmissione trasfusionale del CMV. Tutti i pazienti sottoposti a trapianto di midollo allogenico devono essere trasfusi con emocomponenti irradiati fin dal momento di inizio della chemio/radioterapia di condizionamento. Tale indicazione perdura fino a quando dura la profilassi della GvHD: di solito per 6 mesi o fino a quando i linfociti non superano i 1000/µ3. I pazienti trapiantati per SCID o con GvHD cronica devono ricevere emocomponenti irradiati per un periodo più lungo, anche fino a 2 anni.

8

Il valore dell’emoglobina durante tutta la fase del trapianto deve essere mantenuto sopra 8-9 g/dL. L’incompatibilità ABO maggiore o minore e la doppia incompatibilità non sono un ostacolo alla buona riuscita del trapianto di midollo allogenico HLA-identico. 1.5.1. Incompatibilità ABO maggiore: A → O, B → O, AB → O, AB → A, AB → B Si definisce “incompatibilità maggiore” la presenza nel plasma del ricevente di agglutinine contro il gruppo del donatore. Tali agglutinine o emolisine possono interferire con le emazie presenti nel sangue midollare del donatore e con quelle della neoeritropoiesi. Pertanto è necessario conoscere il titolo di agglutinine del ricevente e poterlo seguire (quindi non trasfondere nuove agglutinine) con controlli ogni 5-7 giorni circa. Nei giorni precedenti il trapianto, se il titolo di agglutinine è ≥ 1:32, occorre, prima dell’infusione, eseguire plasma exchange sul paziente e rimuovere le emazie dal midollo del donatore. 1.5.2. Incompatibilità ABO minore: O → A, O → B, O → AB, B → AB, A → AB L’“incompatibilità minore” si ha quando la presenza di emolisine nel midollo del donatore può interferire con le emazie del ricevente (reazione trasfusionale emolitica), per cui è necessario deplasmare il midollo donato. 1.5.3. Doppia incompatibilità: A → B, B → A In caso di “doppia incompatibilità” è necessario deeritrocitare e deplasmare il midollo donato e seguire il titolo del ricevente di anti-A o anti-B. Il supporto trasfusionale è indicato nella tabella 1-12.

Tabella 1-12. Supporto trasfusionale nella incompatibilità ABO maggiore, minore o doppia

Modificato da J. McCullough: Transfusion Medicine - McGraw Hill - 1998.

9

1.6. RIEPILOGO: INDICAZIONI ALLA TRASFUSIONE DI *ERITROCITI CONCENTRATI * tutti gli eritrociti concentrati sono leucodepleti tramite microfiltrazione INDICAZIONI INAPPROPRIATE

• Hb superiore a 10 g/dl (per i neonati v. sotto). • Espansione del volume ematico. • In sostituzione di ematinici (Fe, B12, folati, ecc.). • A scopo ricostituente. • Per accelerare la guarigione delle ferite

INDICAZIONI LINEE GUIDA ♦ Intervento chirurgico

programmato con fabbisogno trasfusionale previsto > 2 EC.

Vedi tab. 1-8. Proposta di Richiesta Massima di EC per Tipo di Intervento (Maximum Surgical Blood Order Schedule – MSBOS)

♦ Emorragia acuta Trasfondere EC dopo una perdita ematica (quando misurabile) pari a 20% della volemia totale (circa 1000 ml nell'adulto), con valore di Hb di base normale (> 12 g/100 ml).

♦ Valori di Hb <8 g/dl Indicazione alla trasfusione di EC, tranne che per alcune eccezioni (vedi sotto). In caso di anemia cronica, il paziente sopporta in genere anche valori di Hb inferiori a 8 g/dl, intorno a 6-7 g/dl.

♦ Valori di Hb < 9-10 g/dl

Trasfondere EC in quei casi che presentano marcata diminuzione dell’ossigenazione concomitante (anormalità della funzione cardiocircolatoria o respiratoria, pazienti anziani, ecc.), nella talassemia e nel neonato.

♦ Neonato con Hb <13 g/dl Nelle prime 24 ore di vita o in presenza di insufficienza cardiaca o respiratoria.

ERITROCITI IRRADIATI per prevenire il rischio di GvHD trasfusione-associata: • Per trasfusione intrauterina/Exsanguino-trasfusione, per immaturi e neonati (fino al 6° mese di età) • Immunodeficit congeniti cellulari • Trasfusione con emocomponenti da parenti di I° e II° grado • Refrattarietà alle trasfusioni piastriniche • Trapianto allogenico (fino alla fine della profilassi della GvHD) • Donazione di midollo per trapianto allogenico (emocomponenti allogenici trasfusi prima ed in corso di espianto) • Autotrapianto di midollo o PBSC (nei sette gg. prima della raccolta del midollo o delle PBSC e fino a tre mesi

dopo il trapianto) • Linfoma di Hodgkin • Terapia con i nuovi analoghi purinici (es. fludarabina) (es. linfomi non-Hodgkin, leucemie acute ed altre emopatie

maligne o altre patologie maligne). ERITROCITI LAVATI per prevenire allergie da plasma: • Prevenzione di reazioni allergiche (orticarioidi non sensibili agli antistaminici o anafilattiche) nei confronti delle

proteine plasmatiche infuse (per es. in soggetti con storia di reazioni allergiche da plasma o con deficit di IgA); • Reazioni febbrili posttrasfusionali, presenti anche con eritrociti leucodepleti; • Trasfusioni intrauterine o, talvolta, in epoca neonatale, per ridurre la somministrazione di anticoagulante, K+

extracellulare, prodotti del metabolismo cellulare. • Precedenti di porpora post-trasfusionale.

NB: Non è più giustificato il loro impiego nella terapia trasfusionale dell’emoglobinuria parossistica notturna. DOSAGGIO: Per un aumento dell’Hb di circa 1g/dL o dell’Htc di circa il 3%:

• adulto: 1 Unità di Eritrociti Concentrati • pazienti pediatrici: 5 mL/Kg di Eritrociti Concentrati

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1.7. RICHIESTA DI ERITROCITI CONCENTRATI Paziente: ______________________________________________data di nascita: ___________________

Reparto: ____________________________________Medico richiedente___________________________

Diagnosi…………………………………………………………………………………………………………………… Hb …….…. (<10 g/dL) Htc ………(<30%) Data:…….……………..

INDICAZIONI INAPPROPRIATE ALLA TRASFUSIONE ERITROCITARIA

• Hb superiore a 10 g/dl (per i neonati v. sotto). • Espansione del volume ematico. • In sostituzione di ematinici (Fe, B12, folati, ecc.).

• A scopo ricostituente. • Per accelerare la guarigione delle ferite

INDICAZIONI (barrare) LINEE GUIDA

ERITROCITI CONCENTRATI (sono tutti leucodepleti tramite microfiltrazione) Intervento chirurgico programmato con fabbisogno

trasfusionale previsto > 2 EC. Vedi Proposta di Richiesta Massima di EC per Tipo di Intervento (Maximum Surgical Blood

Order Schedule – MSBOS) Emorragia acuta Trasfondere EC dopo una perdita ematica (quando misurabile) pari a 20% della volemia

totale (circa 1000 ml nell'adulto), con valore di Hb di base normale (> 12 g/100 ml). Valori di Hb <8 g/dl Indicazione alla trasfusione di EC, tranne che per alcune eccezioni (vedi sotto). In caso di

anemia cronica, il paziente sopporta in genere anche valori di Hb inferiori a 8 g/dl, intorno a 6-7 g/dl.

Valori di Hb < 9-10 g/dl Trasfondere EC in quei casi che presentano marcata diminuzione dell’ossigenazione concomitante (anormalità della funzione cardiocircolatoria o respiratoria, pazienti anziani, ecc.), nella talassemia e nel neonato.

Neonato con Hb <13 g/dl Nelle prime 24 ore di vita o in presenza di insufficienza cardiaca o respiratoria. Altra indicazione

ERITROCITI IRRADIATI: per prevenire il rischio di GvHD trasfusione-associata Per trasfusione intrauterina/Exsanguino-trasfusione, per

immaturi e neonati (fino al 6° mese di età) Immunodeficit congeniti cellulari Trasfusione con emocomponenti da parenti di I° e II° grado Refrattarietà alle trasfusioni piastriniche Trapianto allogenico (fino alla fine della profilassi della

GvHD)

Donazione di midollo per trapianto allogenico (emocomponenti allogenici trasfusi prima ed in corso di espianto) Autotrapianto di midollo o PBSC (nei sette gg. prima della raccolta del midollo

o delle PBSC e fino a tre mesi dopo il trapianto) Linfoma di Hodgkin Terapia con analoghi purinici (es. fludarabina) (es. linfomi non-Hodgkin,

leucemie acute ed altre emopatie maligne); da valutare per terapie aplastizzanti ERITROCITI LAVATI: per prevenire allergie da plasma

Prevenzione di reazioni allergiche (orticarioidi non sensibili agli antistaminici o anafilattiche) nei confronti delle proteine plasmatiche infuse (per es. in soggetti con storia di reazioni allergiche da plasma o con deficit di IgA); Reazioni febbrili posttrasfusionali, presenti anche con eritrociti leucodepleti; Trasfusioni intrauterine o, talvolta, in epoca neonatale, per ridurre la somministrazione di anticoagulante, K+ extracellulare, prodotti del metabolismo

cellulare. Precedenti di porpora post-trasfusionale.

NB: Non è più giustificato il loro impiego nella terapia trasfusionale dell’emoglobinuria parossistica notturna. N° di unità richieste: …………(adulto: 1 U EC aumenta l’Hb di circa 1 g/dL o l’Htc di circa il 3% - pazienti pediatrici: 5 mL/Kg di EC

aumentano l’Hb di circa 1 g/dL) Programmata/e per il giorno……/……/.….. ora……… HO LETTO CON ATTENZIONE LE AVVERTENZE RIPORTATE SUL RETRO! (v. pag. 17) Data………………..…. Firma leggibile del medico prescrittore …………….……………….…………..……….

POS NEG Gruppo Rh (D) CDE

Fenotipo............................

Ricerca anticorpi irregolari

Anticorpo identificato...................

Titolo...............

Il Medico del Servizio Trasfusionale........……….............................................. Unità disponibili:

Il Medico del Servizio Trasfusionale........………..............................................

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AVVERTENZE - Accompagnare ad ogni richiesta una provetta di sangue del suddetto paziente, con il cartellino allegato

compilato in ogni sua parte, con firma leggibile del/la responsabile del prelievo. (Art. 14 D.M. 25/01/01). - Orario di servizio

giorni feriali: dalle ore 7.30 alle ore 20.00; domenica e giorni festivi: dalle ore 8.00 alle 12.00 e dalle 17.00 alle 20.00.

Si accettato e si evadono fuori orario di servizio solo richieste di sangue con comprovata urgenza clinica.

- Gli eritrociti concentrati richiesti «programmati» rimangono a disposizione presso il Servizio Trasfusionale fino e non oltre le 72 ore dopo la preparazione.

- Gli eritrociti concentrati richiesti «urgenti» o «urgentissimi» rimangono a disposizione del Reparto richiedente fino alle ore 9.00 del mattino seguente.

- Se si sospetta reazione emolitica, IMMEDIATAMENTE sospendere la trasfusione ed avvertire telefonicamente il Servizio Trasfusionale.

- Riportare IMMEDIATAMENTE al SIT il sangue non trasfuso.

Il/la paziente è stato/a informato/a sui vantaggi e rischi della terapia trasfusionale, ha interamente compreso le informazioni ed acconsente alla trasfusione.

oppure Il/la paziente non è in grado di fornire il consenso alla trasfusione (art. 12 D.M. 25/01/01). Attesto che i campioni di sangue allegati alla presente richiesta appartengono al paziente suddetto (art. 27 D.M. 25/01/01).

12

BIBLIOGRAFIA

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13

2.

CONCENTRATI PIASTRINICI Per la stesura di queste indicazioni sono state consultate sette linee guida: - British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the Use of Platelet Transfusions. Br. J.

Haematol 2003; 122: 10-23. - British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on gamma irradiation of blood components for the

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195-200 - Rebulla P, Finazzi G, Marangoni F, Avvisati G, Gugliotta L, Tognoni G, Barbui T, Mandelli F, Sirchia G. for the

Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto. The threshold for prophylactic platelet transfusions in adults with acute myeloid leukemia. N Engl J Med 1997; 337: 1870.

- Task Force on Blood Component Therapy. Practice guidelines for blood component therapy: a report by the American Society of Anesthesiologists. Anesthesiology. 1996; 84: 732.

E’ stata altresì consultata la bibliografia riportata a fine testo. 2.1. PRODOTTI PIASTRINICI DISPONIBILI E DOSE STANDARD DI PIASTRINE IN ESSI

CONTENUTE

1. Concentrato piastrinico da sangue intero*: 0.55x1011 2. Concentrato piastrinico da pool di “buffy coat”*: 3x1011 3. Concentrato piastrinico da aferesi*: 3x1011

*NB: tutti i concentrati piastrinici preparati nel Servizio di Immunoematologia e Trasfusione di Bolzano sono leucodepleti mediante microfiltrazione.

La leucodeplezione assicura: • una forte riduzione del rischio di immunizzazione contro antigeni leucocitari (Antigeni HLA) • l’annullamento del rischio di trasmissione trasfusionale di virus a localizzazione intraleucocitaria, fra i

quali il virus CMV. 2.2. INDICAZIONI ALLA TRASFUSIONE DI PIASTRINE Piastrinopenie iporigenerative e da consumo Indicazioni alla trasfusione piastrinica sulla base della piastrinemia: <10.000/µl: Leucemia acuta (ad esclusione della leucemia promielocitica), trapianto di cellule staminali emopoietiche, piastrinopenia cronica stabile (per es. da mielodisplasia e mieloaplasia): • In assenza di segni di emorragie • In assenza di rischi aggiuntivi di emorragia (per es. infezioni, coagulopatie) • Possibilità di stretta supervisione clinica. <20.000/µl: • Età neonatale • In presenza di segni minori di emorragia (per es. petecchie) • In presenza di rischi addizionali di emorragia (leucemia promielocitica, febbre > 38 °C, infezioni,

coinvolgimento del SNC, deficit plasmatici della coagulazione, assunzione di anticoagulanti) • Biopsie midollari • Impossibilità di stretta supervisione clinica

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<50.000/µl: • In fase perioperatoria, per alcuni piccoli interventi con rischio emorragico elevato (per es. rachicentesi, biopsia

transbronchiale ecc.) e grandi interventi (eccetto certi interventi di oculistica e di neurochirurgia, v. sotto) • Nel corso di emotrasfusioni massive (pari a 1.5 – 2 volte il volume ematico del paziente) • Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID) acuta • Prematurità neonatale <100.000/µl: • In fase perioperatoria di interventi chirurgici sul cervello e sull'occhio Deficit funzionali piastrinici (congeniti o acquisiti) Trasfusioni piastriniche raramente indicate, solo in caso di emorragia o nel periodo perioperatorio.

Trombocitopenia autoimmune Trasfusioni piastriniche riservate ai soli episodi di emorragia maggiore e/o pericolosa (per es. gravi emorragie intestinali, emorragie endocraniche, emorragie endoculari). Trombocitopenia neonatale alloimmune Trasfusioni con concentrati piastrinici di donatori privi dell’antigene in causa (eventualmente della madre; in questo caso, lavate e irradiate). 2.3. CONTROINDICAZIONI ALLA TRASFUSIONE PIASTRINICA

- Porpora post-trasfusionale - Porpora Trombotica Trombocitopenica (TTP) - Trombocitopenia indotta da eparina (HIT)

2.4. PRATICA TRASFUSIONALE 2.4.1. Dose media per ogni episodio trasfusionale:

- nel paziente pediatrico: 1 concentrato piastrinico da sangue intero ogni 10 Kg di peso corporeo - nel paziente adulto: 1 concentrato piastrinico da pool di “buffy coat” (dose totale) o 1 concentrato

piastrinico da aferesi (dose totale).

2.4.2. Calcolo della dose di piastrine da trasfondere La dose di piastrine da trasfondere può essere calcolata utilizzando la seguente formula: PI x BV x 1.5 Dose piastrinica (x 1011) = -------------------

100 PI = incremento piastrinico desiderato (x10³/µl) BV = Volume ematico del paziente (litri) (= Sup. corp. in mq x 2.5) 1.5 = Fattore di correzione (per il sequestro splenico)

Esempio: paziente con superficie corporea pari a m² 2.2 e con incremento piastrinico desiderato pari a 30.000/µl: 30 x 2.2 x 2.5 x 1.5 Dose piastr. necessaria = -------------------------- = 2.47 (x1011) 100 Prodotti contenente questa dose piastrinica:

5 concentrati piastrinici da sangue intero, oppure 1 concentrato piastrinico da pool di buffy coat, oppure 1 concentrato piastrinico da aferesi

15

2.4.3. Controllo di efficacia trasfusionale Il monitoraggio dell’efficacia della trasfusione piastrinica è fondamentale come guida per eventuali successive trasfusioni piastriniche; a tale scopo si rileva la conta piastrinica prima, dopo 1 ora e dopo 20 – 24 ore dalla seduta trasfusionale, calcolando il cosiddetto incremento corretto (CCI): conta posttrasfusionale – conta pretrasfusione (plts/µl) CCI = -------------------------------------------------------------------------- x BSA N° di piastrine trasfuse (x 1011) CCI = incremento corretto (corrected count increment) BSA = superficie corporea in mq L’incremento corretto deve essere superiore a 7.500 alla Ia ora e a 4.500 alla 20a - 24a ora. 2.5. REFRATTARIETÀ Un incremento corretto ridotto già alla prima ora (<7.500) è in genere correlato a riduzione della sopravvivenza piastrinica indotta da febbre, sepsi, splenomegalia, somministrazione di amfotericina B, sanguinamento importante, coagulazione intravascolare disseminata (DIC). Un incremento corretto normale alla prima ora e ridotto (<4.500) alla 20a – 24a ora, si associa più frequentemente ad un’alloimmunizzazione ad antigeni leucocitari e piastrinici. Trattamento di pazienti refrattari • trasfusione di piastrine fresche (donate da meno di 24-48 ore) • trasfusione di piastrine compatibili selezionate da:

a) donatori HLA-compatibili b) donatori compatibili con prova di compatibilità

• attendere due ore dall’infusione di amfotericina B 2.6. INDICAZIONI ALLA TRASFUSIONE DI PIASTRINE IRRADIATE (v. tab. 1-10) I linfociti in essi contenuti sono inattivati in seguito all’irradiazione pretrasfusionale degli emocomponenti con una dose di raggi y di almeno 25 Gy (25-40 Gy). I linfociti vitali presenti in un emocomponente possono causare una grave forma di GvHD-Ta (Graft versus Host Disease-Trasfusione Associata) in soggetti gravemente immunocompromessi o in altri pazienti a rischio per questa rara complicanza. Altri emocomponenti (eritrociti e granulociti) impiegati insieme alle piastrine irradiate, devono essere ugualmente sottoposti ad irradiamento.

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2.7. RIEPILOGO: INDICAZIONI ALLA TRASFUSIONE DI *CONCENTRATI PIASTRINICI *tutti concentrati piastrinici sono leucodepleti tramite microfiltrazione

CONTROINDICAZIONI • Porpora post-trasfusionale • Porpora Trombotica Trombocitopenica (TTP) • Trombocitopenia indotta da eparina (HIT)

INDICAZIONI E LINEE GUIDA CONCENTRATI PIASTRINICI ♦ Piastrinopenia iporigenerativa e da consumo:

<10.000/µl: Leucemia acuta (esclusa la leucemia promielocitica), trapianto di cellule staminali, piastrinopenia cronica stabile (per es. da mielodisplasia e mieloaplasia), senza segni di emorragie e di rischi aggiuntivi di emorragia (per es. infezioni, coagulopatie).

<20.000/µl: Età neonatale, presenza di segni minori di emorragia (per es. petecchie), di rischi addizionali di emorragia (leucemia promielocitica, febbre > 38 °C, infezioni, coinvolgimento del SNC, deficit plasmatici della coagulazione, assunzione di anticoagulanti), Biopsie midollari, impossibilità di stretta supervisione clinica.

<50.000/µl: per alcuni piccoli interventi con rischio emorragico elevato (per es. rachicentesi, biopsia transbronchiale ecc.) e grandi interventi (eccetto interventi di oculistica e di neurochirurgia, v. sotto), nel corso di emotrasfusioni massive (> 1.5 – 2 volte il volume ematico del paziente), Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID) acuta, prematurità neonatale

<100.000/µl: In fase perioperatoria di interventi chirurgici sul cervello e sull'occhio ♦ Deficit funzionale piastrinico (congenito o acquisito): Trasfusioni piastriniche raramente indicate, solo in

caso di emorragia o nel periodo perioperatorio. ♦ Trombocitopenia autoimmune: Solo per episodi di emorragia maggiore e/o pericolosa (per es. gravi

emorragie intestinali, endocraniche, endooculari). ♦ Trombocitopenia neonatale alloimmune: Trasfusioni con concentrati piastrinici di donatori privi

dell’antigene in causa (eventualmente della madre, lavate e irradiate). PIASTRINE IRRADIATE per prevenire il rischio di GvHD trasfusione-associata: • Trasfusione intrauterina/Exsanguino-trasfusione, per immaturi e neonati (fino al 6° mese di età) • Immunodeficit congeniti cellulari • Trasfusione con emocomponenti da parenti di I° e II° grado • Refrattarietà alle trasfusioni piastriniche • Trapianto allogenico (fino alla fine della profilassi della GvHD) • Donazione di midollo per trapianto allogenico (emocomponenti allogenici trasfusi prima ed in corso di espianto) • Autotrapianto di midollo o PBSC (nei sette gg. prima della raccolta del midollo o delle PBSC e fino a tre mesi

dopo il trapianto) • Linfoma di Hodgkin • Linfomi non-Hodgkin, leucemie acute ed altre emopatie maligne, se in terapia con analoghi purinici (es.

fludarabina); da valutare per terapie aplastizzanti

DOSAGGIO 1 concentrato piastrinico contiene circa 3x1011 piastrine:

• adulti: 1 concentrato piastrinico • età pediatrica: 0,5x1011 piastrine/10 Kg

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2.8. RICHIESTA DI *CONCENTRATI PIASTRINICI *tutti i concentrati piastrinici sono leucodepleti tramite microfiltrazione

Paziente: ____________________________________________ data di nascita: ___________________ Reparto: __________________________________ Medico richiedente___________________________

Piastrine …….….….. (<20.000/µl) Data:…….……………..

CONTROINDICAZIONI ALLA TRASFUSIONE PIASTRINICA • Porpora post-trasfusionale • Porpora Trombotica Trombocitopenica (TTP)

• Trombocitopenia indotta da eparina (HIT)

INDICAZIONI (barrare) E LINEE GUIDA Piastrinopenia iporigenerativa e da consumo

<10.000/µl: Leucemia acuta (esclusa la leucemia promielocitica), trapianto di cellule staminali, piastrinopenia cronica stabile (per es. da mielodisplasia e mieloaplasia), senza segni di emorragie e di rischi aggiuntivi di emorragia (per es. infezioni, coagulopatie).

<20.000/µl: Età neonatale, presenza di segni minori di emorragia (per es. petecchie), di rischi addizionali di emorragia (leucemia promielocitica, febbre > 38 °C, infezioni, coinvolgimento del SNC, deficit plasmatici della coagulazione, assunzione di anticoagulanti), Biopsie midollari, impossibilità di stretta supervisione clinica.

<50.000/µl: per alcuni piccoli interventi con rischio emorragico elevato (per es. rachicentesi, biopsia transbronchiale ecc.) e grandi interventi (eccetto interventi di oculistica e di neurochirurgia, v. sotto), nel corso di emotrasfusioni massive (> 1.5 – 2 volte il volume ematico del paziente), Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID) acuta, prematurità neonatale

<100.000/µl: In fase perioperatoria di interventi chirurgici sul cervello e sull'occhio Deficit funzionale piastrinico (congenito o acquisito)

Trasfusioni piastriniche raramente indicate, solo in caso di emorragia o nel periodo perioperatorio. Trombocitopenia autoimmune

Solo per episodi di emorragia maggiore e/o pericolosa (per es. gravi emorragie intestinali, endocraniche, endooculari). Trombocitopenia neonatale alloimmune

Trasfusioni con concentrati piastrinici di donatori privi dell’antigene in causa (eventualmente della madre, lavate e irradiate). Altra indicazione

PIASTRINE IRRADIATE: per prevenire il rischio di GvHD trasfusione-associata Trasfusione intrauterina/Exsanguino-trasfusione, per immaturi e neonati (fino al 6° mese di età) Immunodeficit congeniti cellulari Trasfusione con emocomponenti da parenti di I° e II° grado Refrattarietà alle trasfusioni piastriniche Trapianto allogenico (fino alla fine della profilassi della GvHD) Donazione di midollo per trapianto allogenico (emocomponenti allogenici trasfusi prima ed in corso di espianto)

Autotrapianto di midollo o PBSC (nei sette gg. prima della raccolta del midollo o delle PBSC e fino a tre mesi dopo il trapianto) Linfoma di Hodgkin Linfomi non-Hodgkin, leucemie acute ed altre emopatie maligne, se in terapia con analoghi purinici (es. fludarabina); da valutare per terapie aplastizzanti

N° di unità richieste (1 U = ca. 3x1011 piastrine) (adulti: 1 Unità – età pediatrica: 0,5x1011 piastrine/10 Kg): ……… Programmata/e per il giorno……/……/.….. ora……… HO LETTO CON ATTENZIONE LE AVVERTENZE RIPORTATE SUL RETRO!* Data………………..…. Firma leggibile del medico prescrittore …………….……………….…………..……….

POS NEG

Gruppo Rh (D) CDE Fenotipo............................

Ricerca anticorpi irregolari Anticorpo identificato................... Titolo...............

Il Medico del Servizio Trasfusionale........……….............................................. Unità disponibili:

Il Medico del Servizio Trasfusionale........……….............................................. *v. pag. 17 18

BIBLIOGRAFIA 1. Bishop JF, Matthews JP, McGarth K, Yuen K, Wolf MM, Szer J. Factors influencing 20-hour increments after

platelet transfusion. Transfusion 1991; 31: 392. 2. Blanchette VS. Kühne T, Hume H, Hellmann J. Platelet transfusion therapy in newborn infants. Transfus Med

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Haematol 2003; 122: 10-23. 4. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on gamma irradiation of blood components for

the prevention of transfusion-associated graft-versus-host-disease. Transfus Med 1996; 6: 271-67. 5. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the Use of leucocyte-depleted blood

components. Transfus Med 1998; 8: 59-71. 6. Bundesärztekammer. Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten. Köln: Deutscher

Ärzte-Verlag; 2003. www.bundesärztekammer.de 7. Carr JM, Kruskall MS, Kaye JA, Robinson SH. Efficacy of platelet transfusion in immune thrombocytopenia.

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platelet transfusions. Blood Rev 1998; 12: 215. 9. Council of Europe. Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components.

Recommendation No R (95) 15. 10th ed. Strasbourg: Council of Europe Press; 2004. 10. Dalv PA, Schiffer CA, Aisner J, Wiernik PA. Platelet transfusion therapy - One hour posttransfusion

increments are valuable in predicting the need for HLA-matched preparations. JAMA 1980; 243: 435. 11. Eriksson L, Shanwell A, Gulliksson H, Högman CF, Svensson LA, Kristensen J, Berg B. Platelet concentrates

in an additive solution prepared from pooled buffy coats. Vox Sang 1993; 64: 133. 12. Fresh-Frozen Plasma, Cryoprecipitate and Platelets Administration Practice Guidelines Development Task

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completion of amphotericin-B decreases its detrimental effect on transfused platelet recovery and survival. Transfus Med 1998; 8: 43.

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Prophylactic versus therapeutic platelet transfusion practices in hematology and/or oncology patients. Transfusion 1995; 35: 498.

23. Rebulla P, Finazzi G, Marangoni F, Avvisati G, Gugliotta L, Tognoni G, Barbui T, Mandelli F, Sirchia G. for the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto. The threshold for prophylactic platelet transfusions in adults with acute myeloid leukemia. N Engl J Med 1997; 337: 1870.

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19

28. Williamson LM. Consensus conference on platelet transfusion. How should the safety and efficacy of platelet transfusions be assured? Blood Rev 1998; 12: 203.

20

3.

PLASMA FRESCO CONGELATO (FFP) Per la stesura di queste indicazioni sono state consultate cinque linee guida:

– NIH-Consensus conference. Fresh-frozen plasma. Indications and risks. JAMA 1985;253:551-553. – British Committee for Standards in Haematology bjh 2004;126:11-28. – Practical guidelines for the clinical use of plasma Thromb Res 2002;95:53-57. – Agence Francaise de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé. Transfusion de plasma frais congelé: produits,

indications, methode general et recommandations. Transf Clin et Biol 2002;9:322-332. – Practice Guidelines for blood component therapy: A report by the American Society of Anesthesiologists

Task Force on Blood Component Therapy. Anesthesiology. 1996; 84(3): 732-47. Altre informazioni derivano dalla bibliografia riportata a fine testo. 3.1. DEFINIZIONE, PRODUZIONE E STANDARD QUALITATIVI DEI VARI TIPI DI PLASMA Ogni unità contiene il plasma fresco congelato (FFP) di un singolo donatore, separato dal sangue intero oppure raccolto mediante procedura di aferesi. Le unità da sangue intero contengono circa 280 ml di plasma, quelle da aferesi circa 600 o circa 300 ml di plasma. Le unità di plasma vengono sottoposte ad una procedura rapida di congelamento entro 6 ore dalla donazione e poi conservate ad almeno –30°C, allo scopo di ottimizzare il contenuto di fattori della coagulazione. Il rischio di trasmettere infezioni virali con il plasma é ridotto ma non trascurabile. 3.2. INDICAZIONI • Deficit coagulativo multiplo (per es. in pazienti con epatopatia), con valori di PT e/o PTT del paziente 1,5-2

volte i valori di normalità con emorragia in atto o con programmazione di un intervento a rischio emorragico. • Exsanguino-trasfusione o trasfusione massiva di sangue (dove per trasfusione massiva si intende una

sostituzione, in 24 ore, di almeno un volume ematico del paziente, che equivale circa alla trasfusione di 12 unità di eritrociti concentrati per un paziente di 70 Kg di peso, o la sostituzione di una perdita di almeno 150 ml/min) con aumento di PT e/o PTT del paziente a 1,5-2 volte i valori di normalità.

• Deficit di vitamina K o terapia con dicumarolici con INR superiore a 1,6, quando è necessario invertire l’effetto anticoagulante, in previsione di intervento chirurgico urgente o in presenza di emorragie non tamponabili o maggiori. L’indicazione del FFP come antagonista degli anticoagulanti orali è limitata ai casi in cui è presente un sanguinamento maggiore e non sono prontamente disponibili concentrati di complesso protrombinico (Uman Complex), che rappresentano il trattamento elettivo, insieme alla vitamina K e.v. E’ da considerarsi inappropriata, a questo scopo, l’indicazione incondizionata all’utilizzo del FFP.

• TTP (porpora trombotica trombocitopenica o Sindrome di Moschkowitz) e HUS (sindrome uremico-emolitica): il FFP viene impiegato come liquido di sostituzione in corso di plasma exchange o, in casi particolari, per sola infusione.

• DIC (coagulazione intravascolare disseminata) acuta associata a deficit coagulativi multipli e sanguinamento. • Deficit di singoli fattori della coagulazione, qualora non siano disponibili i concentrati specifici (per es.

deficit di fatt. V). Più in generale l’uso del FFP è da riservare al trattamento di un chiaro deficit coagulativo per il quale non esistono i concentrati specifici, con emorragia in atto o con programmato intervento a rischio emorragico e per i casi nei quali l’efficacia clinica del plasma exchange terapeutico é provata. E´necessario uno stretto controllo della conta piastrinica, tempo di protrombina (PT), tempo parziale di tromboplastina attivata (aPTT) e fibrinogeno. La somministrazione di plasma senza analisi di laboratorio per accertare la presenza di una coagulopatia non é normalmente giustificata, tranne in casi di grave sanguinamento microvascolare, per i quali molto spesso non sono disponibili in tempo i risultati dei test di coagulazione. L’allungamento del PT e/o dell’aPTT può essere causa di un sanguinamento anomalo solo quando il loro valore é superiore a 1,5 volte (PT < 40%) rispetto al valore di riferimento. La quantità di plasma necessaria viene calcolata in base al peso del paziente e alla gravità del deficit coagulativo, generalmente 10-15 ml/kg. 21

3.3. GUIDA PRATICA ALL’USO DEL FFP (Practical guidelines of clinical use of plasma – Thromb Res 2002; 107:53-57)

3.3.1. Coagulopatia da insufficienza epatocellulare Linee guida pratiche all’infusione di plasma nelle malattie epatiche: • coagulopatia complessa causante o mantenente un sanguinamento manifesto o indicante un rischio di una

emorragia pericolosa; • prevenzione di una emorragia, in presenza di una coagulopatia complessa, preoperatoriamente o prima di una

procedura invasiva; • prevenzione di una emorragia in insufficienza epatica acuta con prognosi favorevole; • somministrazioni di dosi singole di 10-20 ml/kg di peso corporeo. Il rischio di sovraccarico del circolo é

particolarmente elevato a causa del volume intravascolare plasmatico espanso; • l’emorragia causata da iperfibrinolisi non può essere trattata con solo plasma e richiede farmaci antifibrinolitici; • La risposta al FFP nell’insufficienza epatica è imprevedibile, per cui devono essere sistematicamente eseguiti

controlli di PT; PTT, fibrinogeno, di-dimero e attività antitrombinica immediatamente post-infusione, per verificare l’efficacia dei trattamenti profilattici.

3.3.2. Emorragia acuta e trasfusione massiva Linee guida pratiche all’infusione di plasma in corso di trasfusione massiva: Premesso che: • l’utilizzo del FFP dovrebbe essere sempre guidato dalla disponibilità tempestiva di test coagulativi, anche

mediante l’uso dei “near-patient” test, o sistemi “point-of-care”, oggi facilmente ed economicamente collocabili anche nei reparti operatori.

Considerato che: • spesso non sono disponibili in tempo utile i risultati dei test di coagulazione; • la coagulopatia è spesso aggravata da una DIC; • sono necessari almeno 30 minuti per rendere disponibile il plasma richiesto; • é spesso difficile quantificare la perdita ematica; la somministrazione di plasma per la prevenzione o il trattamento di emorragie microvascolari nei pazienti massivamente trasfusi è raccomandata secondo le seguenti modalità: • in presenza di una emorragia rapida con perdita di più di 100 ml/min dopo trasfusione di almeno 4 eritrociti

concentrati; • con valore di INR (International Normalise Ratio) per il PT e/o ratio per la PTT superiore a 1,5; • trasfusione rapida di singole dosi di FFP pari a 10-15 ml/kg di peso corporeo, corrispondenti nell’adulto, a circa

1000 ml, alla velocità di almeno 30ml/min. L’uso di FFP sulla base di schemi predefiniti (“on a formula basis”).(per es. una unità di plasma per ogni unità di eritrociti) é inefficace poiché, in genere, non permette di raggiungere il livello coagulativo richiesto per l’emostasi. 3.3.3. Coagulazione intravascolare disseminata (DIC) Linee guida pratiche all’infusione di plasma per correggere la coagulopatia complessa presente nella DIC: • l’eliminazione della causa della DIC è, dove possibile, prioritaria; • se non sono presenti i rischi di sovraccarico del circolo ematico, il plasma viene infuso rapidamente a dosi di

10-20 ml/kg/peso corporeo; • la normalizzazione dei livelli plasmatici di antitrombina generalmente non viene raggiunta con la sola infusione

di plasma e richiede concentrati di antitrombina III; • il sanguinamento causato dall’iperfibrinolisi non può essere bloccato con il solo plasma e richiede agenti

antifibrinolitici; • é richiesto un monitoraggio di laboratorio continuo e stretto che include almeno la conta piastrinica, il PT, la

PTT; dosaggio del fibrinogeno, di-dimero e l’attività antitrombinica, allo scopo di valutare l’efficacia del plasma somministrato e l’andamento della DIC.

3.3.4. Porpora trombotica trombocitopenica e malattia uremico-emolitica La plasmaferesi terapeutica, con esclusivo impiego di plasma fresco congelato come liquido di sostituzione, é il trattamento di scelta. La somministrazione del plasma nel trattamento di queste malattie viene effettuata secondo le seguenti linee guida:

22

• in caso di ricaduta si riapplica lo stesso trattamento con le stesse modalità; • se la risposta iniziale é poco soddisfacente, sono raccomandati due trattamenti aferetici al giorno; • le infusioni di singole unità di FFP sono meno efficaci rispetto alla plasmaferesi e vanno limitate al trattamento

della porpora trombotica trombocitopenica cronica, a dosaggi di almeno 10 ml/kg peso corporeo ogni 1, 2 o 3 settimane.

3.3.5. Scambio plasmatico in neonati con emolisi severa o iperbilirubinemia L’emolisi grave e l’iperbilirubinemia nel neonato vengono curate mediante scambio del volume ematico con globuli rossi concentrati e FFP. Questi emocomponenti vengono irradiati. Il volume di sangue scambiato viene deciso in base al quadro clinico (in genere fino al doppio del volume ematico del bambino). 3.4. INDICAZIONI ERRATE ALL’USO DI PLASMA FRESCO CONGELATO L’uso del FFP deve essere riservato al trattamento dei deficit di fattori della coagulazione e degli inibitori della coagulazione, per i quali non esistono concentrati specifici, e per quelle patologie nelle quali l’efficacia clinica della plasmaferesi terapeutica sia provata. Pertanto il FFP non é indicato: • per espandere il volume ematico (per es. in sostituzione di soluzioni cristalloidi); • per correggere una ipoproteinemia; • per correggere un immunodeficit; • per la nutrizione parenterale; • per “sostituire” fattori della coagulazione solo sulla base di valori abbassati in laboratorio, non accompagnati da

segni clinicamente manifesti di tendenza emorragica o di emorragia acuta; • per correggere disturbi emocoagulativi delle epatopatie croniche senza segni emorragici o senza

programmazione di un intervento invasivo. In questi pazienti vanno messe prioritariamente in atto misure di contenimento dell’emorragia (vitamina K + Tranex/Ugurol + eventuale correzione della piastrinopenia/ piastrinopatia).

Concentrati di complesso protrombinico (Uman Complex) sono da preferirsi al plasma quando, in situazioni di emergenza, debba essere normalizzata la coagulazione in un paziente in trattamento con anticoagulanti orali. 3.5. CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE • deficit congenito di immunoglobulina A; • provata intolleranza per reazioni allergiche severe verso il plasma o suoi componenti. 3.6. EFFETTI SECONDARI • Reazioni allergiche:

- Reazioni lievi come orticaria: si osservano in 1% dei pazienti dopo trasfusione di plasma; - Reazioni severe e anafilattiche: si osservano in meno di 1 caso su 100.000.

• TRALI (Transfusion Related Lung Ingiury): é una complicanza grave, che può svilupparsi entro 4 ore dopo la trasfusione di FFP, causata da titoli elevati di anticorpi antileucocitari contenuti in singole unità plasmatiche. Questi anticorpi aggregano i granulociti con conseguenti occlusioni del microcircolo polmonare, che possono essere causa di edema polmonare.

• Reazioni febbrili: compaiono in meno dell’1% dei pazienti che ricevono trasfusioni plasmatiche e fino al 10% in pazienti sottoposti a plasmaferesi terapeutica.

• Tossicità da citrato: può comparire dopo una trasfusione rapida di grandi volumi di plasma ed é particolarmente importante in neonati e in pazienti con malattia epatica. Sintomi clinici sono caratterizzati da parestesie, ansietà, spasmi, sudorazione e aritmie cardiache.

• Trasmissione di infezioni: il processo di congelamento inattiva i batteri; una contaminazione e crescita di batteri con liberazione di endotossine prima del congelamento è estremamente improbabile. Persiste tuttora un rischio, seppur minimo, di trasmissione di infezioni virali con la trasfusione di plasma.

• Malattia da Graft versus Host (GvHD): non sono mai stati segnalati casi di GvHD PFG- associati. Pertanto non è necessario irradiare il plasma.

• Sovraccarico del circolo: può presentarsi soprattutto in pazienti con insufficienza renale o cardiopolmonare.

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• Reazioni emolitiche trasfusionali: possono comparire qualora vanga trasfuso plasma AB0-incompatibile, soprattutto se viene trasfuso plasma 0 in pazienti di gruppo diverso da 0.

• Inibitori contro proteine deficitarie: possono essere sviluppati, dopo trasfusioni plasmatiche, in pazienti con gravi deficit congeniti di fattori della coagulazione.

24

3.7. RIEPILOGO: INDICAZIONI ALLA TRASFUSIONE DI PLASMA (FFP)

INDICAZIONI INAPPROPRIATE • Espansione del volume ematico; • Correzione di una ipoproteinemia; • Correzione di un immunodeficit; • Nutrizione parenterale; • “Sostituzione” di fattori della coagulazione senza grave rischio emorragico; • Al posto di concentrati di complesso protrombinico per l’interruzione della terapia anticoagulante

orale.

INDICAZIONI LINEE GUIDA E DOSAGGI (1 U = 260 ml ± 10%)

♦ Trasfusione massiva (perdita emorragica >100 ml/min):

• dopo trasfusione di almeno 4 EC • con INR del PT e/o ratio dell’aPTT >

1,5

Trasfusione rapida (almeno 30ml/min) di FFP a dosi di 10-15 ml/kg (circa 1000 ml nell’adulto): • eseguire sistematicamente controlli di laboratorio, per

verificare l’efficacia del trattamento con plasma. • L’uso di FFP sulla base di schemi predefiniti (“on a

formula basis”).(per es. una unità di plasma per ogni unità di eritrociti) è, in genere, inefficace.

♦ Malattie epatiche:

• coagulopatia complessa con emorragia o rischio emorragico o prima di un intervento;

• prevenzione di una emorragia in insufficienza epatica acuta con prognosi favorevole;

♦ Coagulazione intravascolare disseminata (CID)

Dosi singole di FFP di 10-20 ml/kg, se non sono presenti i rischi di sovraccarico del circolo (particolarmente elevati nelle malattie epatiche); • eseguire sistematicamente controlli di laboratorio

immediatamente post-infusione, per verificare l’efficacia del trattamento con plasma.

• Nella CID, se necessario, somministrare anche antitrombina e antifibrinolitici.

♦ Porpora trombotica trombocitopenica e malattia uremico-emolitica

Scambio, mediante plasmaferesi, di un volume plasmatico di 40-60 ml/kg, giornalmente finché la conta piastrinica é > 100 x 109/l. Singole unità di FFP sono meno efficaci rispetto alla plasmaferesi e vanno limitate al trattamento della porpora trombotica trombocitopenica cronica, a dosaggi di almeno 10 ml/kg peso corporeo ogni 1, 2 o 3 settimane.

♦ Exsanguinotrasfusione in neonati con emolisi severa o iperbilirubinemia

Scambio ematico con globuli rossi concentrati irradiati e FFP. Il volume di sangue scambiato viene deciso in base al quadro clinico (in genere fino al doppio del volume ematico del bambino).

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3.8. RICHIESTA DI PLASMA FRESCO CONGELATO (FFP)

Paziente: _____________________________________________________ data di nascita: _________________

Reparto: __________________________________ Medico richiedente__________________________________ Quick (INR) ……...….. (<1,5) aPTT (Ratio)………… (<1,5) Data:…….……………..

INDICAZIONI INAPPROPRIATE ALL’USO DEL FFP • Espansione del volume ematico; • Correzione di una ipoproteinemia; • Correzione di un immunodeficit; • Nutrizione parenterale;

• “Sostituzione” di fattori della coagulazione senza grave rischio emorragico;

• Al posto di concentrati di complesso protrombinico per l’interruzione della terapia anticoagulante orale.

INDICAZIONI (barrare) LINEE GUIDA ALL’USO DEL FFP

Trasfusione massiva (perdita emorr. >100 ml/min): • dopo trasfusione di almeno 4 EC • con INR del PT e/o ratio dell’aPTT > 1,5

Trasfusione rapida (almeno 30ml/min) di FFP a dosi di 10-15 ml/kg (circa 1000 ml nell’adulto): • eseguire sistematicamente controlli di laboratorio, per verificare l’efficacia del

trattamento con plasma. • L’uso di FFP sulla base di schemi predefiniti (“on a formula basis”).(per es. una unità

di plasma per ogni unità di eritrociti) è, in genere, inefficace.

Malattie epatiche: • coagulopatia complessa con emorragia o rischio

emorragico o prima di un intervento; • prevenzione di una emorragia in insufficienza epatica

acuta con prognosi favorevole;

Coagulazione intrav. disseminata (CID)

Dosi singole di FFP di 10-20 ml/kg, se non sono presenti i rischi di sovraccarico del circolo (particolarmente elevati nelle malattie epatiche); • eseguire sistematicamente controlli di laboratorio immediatamente post-infusione, per

verificare l’efficacia del trattamento con plasma. • Nella CID, se necessario, somministrare anche antitrombina e antifibrinolitici.

Porpora trombotica trombocitopenica e malattia uremico-emolitica

Scambio, mediante plasmaferesi, di un volume plasmatico di 40-60 ml/kg, giornalmente finché la conta piastrinica é > 100 x 109/l. Singole unità di FFP sono meno efficaci rispetto alla plasmaferesi e vanno limitate al trattamento della porpora trombotica trombocitopenica cronica, a dosaggi di almeno 10 ml/kg peso corporeo ogni 1, 2 o 3 settimane.

Exsanguinotrasfusione in neonati con emolisi severa o iperbilirubinemia

Scambio ematico con globuli rossi concentrati irradiati e FFP. Il volume di sangue scambiato viene deciso in base al quadro clinico (in genere fino al doppio del volume ematico del bambino).

Altra indicazione

N° di unità richieste (1 U = 260 ml ± 10%): …………; Programmata/e per il giorno……/……/.…..ora……… HO LETTO CON ATTENZIONE LE AVVERTENZE RIPORTATE SUL RETRO!* Data………………..…. Firma leggibile del medico prescrittore …………….……………….…………..……….

POS NEG

Gruppo Rh (D) CDE Fenotipo............................

Ricerca anticorpi irregolari


Titolo...............


Unità disponibili:

Il Medico del Servizio Trasfusionale........……….............................................. *v. pag. 17

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BIBLIOGRAFIA

1. Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé. Transfusion de plasma frais congelé: produits, indications, méthode général et recommandations. Transf Clin et Biol 2002; 9:322-332.

2. American Society of Anesthesiologists Task Force on Blood Component Therapy. Practice Guidelines for blood component therapy: Anesthesiology. 1996; 84(3): 732-47.

3. British Committee for Standards in Haematology. bjh 2004; 126:11-28. 4. Practical guidelines for the clinical use of plasma Thromb Res 2002; 95:53-57. 5. NIH-Consensus conference. Fresh-frozen plasma. Indications and risks. JAMA 1985; 253:551-553. 6. Vorstand und wissenschaftlicher Beirat der Bundesärztekammer. Gefrorenes Frischplasma. In: Leitlinien zur

Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten (Revision 2003). Deutscher Ärzte- Verlag, Köln 2003

27

4.

GEL PIASTRINICO E COLLA DI FIBRINA Il gel di piastrine e la colla di fibrina sono due emocomponenti autologhi o omologhi che, diversamente dal normale supporto trasfusionale, vengono utilizzati topicamente (emoterapia topica), in senso adiuvante e potenziante dei naturali processi locali di emostasi, adesivi e riparativi. Lo scopo del loro utilizzo è quello di accelerare i meccanismi che conducono alla rigenerazione tissutale e alla guarigione delle ferite. Molto numerose sono oramai le segnalazioni di letteratura riguardanti l’impiego topico di fattori di crescita ottenuti dalle piastrine. Le piastrine contengono, infatti, negli α-granuli, vari fattori di crescita (PDGF, TGF-β, EGF, FGF, VEGF, IGF-1) che è possibile rendere disponibili, per uso clinico, con metodiche facilmente eseguibili. Le piastrine possono rappresentare, quindi, una fonte autologa o omologa di fattori di crescita clinicamente impiegabili. E’ necessario distinguere il gel di piastrine dalla colla di fibrina, perché, pur non essendo nette le differenze tra i due prodotti, il primo si caratterizza per la prevalente azione di stimolo sulla rigenerazione tissutale, grazie alla ricchezza in piastrine, mentre la seconda ha una prevalente azione adesiva ed emostatica. Entrambi hanno anche un'azione trofica e possono essere efficaci veicoli biologici per il lento rilascio in situ di farmaci (ad es. antibiotici). Efficace si è dimostrata la miscela di gel piastrinico autologo con frammenti di osso autologo, nei processi di rigenerazione ossea. Il gel di piastrine deriva dall’associazione del concentrato piastrinico (fonte di fattori di crescita) con il crioprecipitato (fonte di fibrinogeno, fibronectina e di altri fattori procoagulanti). Nella colla di fibrina prevalgono, invece, fibrinogeno, fibronectina e altre proteine plasmatiche, con scarsa presenza di piastrine. Dal gel di piastrine autologo attivato e coniugato con un antibiotico (ad es. la rifamicina o la gentamicina) è anche possibile ottenere una membrana piastrinica suturabile oppure la fibrina secca medicata. Due altri prodotti più recenti sono il collirio di siero ed il collirio di plasma ricco di piastrine (PRP) autologhi. Gli emocomponenti per emoterapia topica possono essere preparati manualmente oppure mediante una delle apparecchiature specifiche, che facilitano la standardizzazione del prodotto e permettono una più rapida esecuzione delle procedure, ma a costi più elevati. Il gel piastrinico e la colla di fibrina sono veri e propri emocomponenti, essendo costituiti da plasma e piastrine, di conseguenza mantengono la qualità biologica e giuridica di prodotti sottoposti alla specifica normativa vigente (legge 219/2005 e relativi decreti applicativi), anche se hanno una indicazione terapeutica topica, cioè al di fuori della normale somministrazione trasfusionale. 4.1. OBIETTIVI Accelerazione e miglioramento dei processi di guarigione e di rigenerazione tissutale, valutabili in termini di: 1. Efficacia misurabile, sia come rapidità e qualità di guarigione, sia come prevenzione delle recidive, sia come

miglioramento dello stato psicologico del paziente e della sua qualità di vita, in confronto ai risultati ottenuti con medicazioni standard.

2. Semplicità di applicazione, in regime prevalentemente ambulatoriale. 3. Assenza di effetti collaterali, soprattutto complicanze infettive. 4. Contenimento dei costi del trattamento. 4.2. INDICAZIONI - Lesioni ulcerative (diabetiche, vasculopatiche, da decubito, da radionecrosi, da GvHD, post-infettive, post-

traumatiche, post-chirurgiche, da ustione) - Deiscenze sternotomiche post-chirurgiche - Fistole - Lesioni oculari (corneali) da GvHD (sindrome sicca) o di tipo ulcerativo di altra natura - Trattamento topico di parodontopatie non chirurgiche - Chirurgia odontostomatologica/maxillo-facciale - Trattamento chirurgico di alcuni tipi di lesioni ulcerative (innesto cutaneo autologo su lesione ulcerosa,

necrosectomie ed asportazioni ossee in piede diabetico) - Chirurgia ortopedica

28

- Vari altri ambiti chirurgici (es. epatectomia, nefrectomia)

4.3. ARRUOLAMENTO DEI PAZIENTI 1. Il medico curante segnala il paziente al medico referente del SIT. 2. Il medico del SIT:

a. valuta le caratteristiche e l’entità del processo patologico e quindi l’indicazione al trattamento; b. valuta l’idoneità del paziente all’esecuzione di un predeposito di sangue autologo; c. qualora non sia possibile eseguire un predeposito autologo, valuta l’eventuale impiego di sangue omologo

e informa il medico curante che il paziente viene escluso dal protocollo di autodonazione e gli segnala, in questo caso, la necessità di fare ricorso al prelievo di sangue omologo;

d. raccoglie il consenso informato dal paziente; e. inserisce i pazienti arruolati in un programma di terapia che prevede, a seconda dei casi, una singola

applicazione o medicazioni multiple; f. effettua il prelievo di sangue autologo o omologo, preferibilmente due giorni prima dell’intervento o

dell’inizio del trattamento (per permettere l’uso di un prodotto fresco, non congelato) secondo una delle seguenti procedure: - sangue intero con sacca quadrupla; - sangue intero in siringa o in provetta; - preparato multicomponente con separatore cellulare;

g. prepara il gel piastrinico; h. attiva il prodotto con trombina autologa/omologa e calcio e lo applica sulla sede interessata oppure lo

consegna al collega che provvederà all’applicazione clinica; i. congela le frazioni di gel piastrinico non ancora utilizzate a –40°C; j. valuta la risposta al trattamento.

4.4. VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA Le lesioni vengono valutate all’inizio del trattamento, nel corso della terapia, in occasione di ogni nuova medicazione (settimanalmente) e a distanza, dopo la fine della terapia, mediante: 1. Osservazione delle caratteristiche della lesione in merito allo stato di detersione, al diametro, allo stato di

granulazione del fondo della ferita, all’eventuale sovrapposizione di processi infettivi. 2. Eventuali controlli microbiologici. 3. Eventuali controlli istologici su materiale bioptico. 4. Controlli radiologici per i tessuti ossei. 5. Valutazione dei giorni/mesi necessari per la completa guarigione sulla base delle modificazioni temporali delle

caratteristiche della lesione. 6. Eventuale documentazione fotografica.

4.5. EFFETTI COLLATERALI Bisogna invece considerare attentamente la possibilità di complicanze, in particolare infettive, in caso di impiego di gel piastrinico o di colla di fibrina omologhi, in pazienti critici non eleggibili al predeposito. Non sono previsti effetti collaterali legati all’eventuale utilizzo della batroxobina nella preparazione del gel piastrinico o della colla di fibrina. In casi eccezionali manifestazioni allergiche. I margini di sicurezza del gel di piastrine e della colla di fibrina autologhi sono elevati e sovrapponibili a quelli posseduti dagli altri emocomponenti autologhi. 4.6. APPLICAZIONE CLINICA Normalmente vengono preparate aliquote di 4-8 mL di gel piastrinico che vengono attivate con 0,5-1 mL di calcio cloruro (o gluconato) e 0,5-1 mL di trombina autologa/omologa in siringa o in capsula Petri, sotto cappa a flusso laminare sterile e poi racchiuse, per il trasporto, in contenitori sterili. La quantità di gel piastrinico da utilizzare è variabile a seconda dell’eventuale impiego e dell’estensione delle lesioni:

- in ambito chirurgico: applicazioni singole eseguite preferibilmente con prodotto fresco; - in ambito medico: più applicazioni con ricorso al prodotto congelato.

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In caso di trattamento cronico, come nella terapia delle lesioni ulcerose, è preferibile iniziare con applicazioni due volte la settimana, nel primo mese, per passare poi alla singola applicazione settimanale, fino a guarigione della lesione. La durata del trattamento, in caso di più applicazioni, è variabile a seconda delle caratteristiche del paziente, della patologia di base, delle caratteristiche della lesione e della presenza di eventuali complicanze sistemiche e/o locali. I tempi di guarigione, con applicazioni regolari, sono mediamente di circa 3-4 mesi, ma possono variare, a seconda dei casi, da 1 mese, nei casi più favorevoli, a 6 mesi, nei casi meno favorevoli. Il collirio di siero e di PRP vengono preparati racchiusi in “salsicciotti” monodose che vengono congelati e conservati nel congelatore di casa. Quotidianamente si provvederà a scongelare le monodosi utilizzate (2-3 applicazioni/die).

Tabella 4-1. Posologia

- In ambito chirurgico: applicazione singola.

- In ambito medico: 4-8 mL gel + 0,5-1 mL calcio + 0,5-1 mL trombina (o batroxobina) 1-2 volte/sett. il

primo mese, poi 1 volta/sett. fino a guarigione.

- Aumento proporzionale delle dosi in caso di lesioni di grande estensione.

- Con il collirio di siero o di PRP: 1-2 gocce per occhio/2-3 volte/die.

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4.7. RIEPILOGO: CARATTERISTICHE E INDICAZIONI DEGLI EMOCOMPONENTI PER EMOTERAPIA TOPICA

• ORIGINE

- Autologa - Omologa

• TIPO DI PRELIEVO

- Sangue intero raccolto in siringa o provetta - Sangue intero raccolto in sacca quadrupla - Piastrine e plasma raccolti con separatore cellulare

• TIPO DI PRODOTTO

- Gel piastrinico (autologo/omologo, fresco/congelato) - Colla di fibrina (autologa/omologa, fresca/congelata) - Lisato piastrinico (plasma ricco di piastrine congelato, autologo/omologo) - Membrana piastrinica suturabile (autologa medicata, fresca/congelata) - Fibrina secca (autologa medicata, fresca/congelata) - Collirio di siero o di PRP (autologo/congelato)

• SISTEMA DI PREPARAZIONE - Manuale - Automatizzato

• TIPO DI IMPIEGO

- Da solo - In associazione con antibiotici - In associazione con granuli o fogli di acido ialuronico - In combinazione con osso - In combinazione con altri materiali biocompatibili (ad es. idrossiapatite)

• INDICAZIONI

♦ Lesioni ulcerative (diabetiche, vasculopatiche, da decubito, da radionecrosi, da GvHD, post-infettive, post-traumatiche, post-chirurgiche, da ustione).

♦ Deiscenze sternotomiche post-chirurgiche. ♦ Fistole. ♦ Lesioni oculari (corneali) da GvHD (sindrome sicca) o di tipo ulcerativo di altra natura. ♦ Trattamento topico di parodontopatie non chirurgiche. ♦ Chirurgia odontostomatologica/maxillo-facciale. ♦ Trattamento chirurgico di alcuni tipi di lesioni ulcerative (innesto cutaneo autologo su lesione ulcerosa,

necrosectomie ed asportazioni ossee in piede diabetico). ♦ Chirurgia ortopedica. ♦ Vari altri ambiti chirurgici (es. epatectomia, nefrectomia).

• POSOLOGIA

- In ambito chirurgico: applicazione singola. - In ambito medico: 4-8 mL gel + 0,5-1 mL calcio + 0,5-1 mL trombina autologa/omologa 1-2 volte/sett.

il primo mese, poi 1 volta/sett. fino a guarigione. - Aumento proporzionale delle dosi in caso di lesioni di grande estensione. - Con il collirio di siero o di PRP: 1-2 gocce per occhio/2-3 volte/die.

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4.8. RICHIESTA DI GEL PIASTRINICO/COLLA DI FIBRINA

Paziente: ____________________________________ data di nascita: ___________________ Reparto: __________________________ Medico richiedente___________________________


Lesioni ulcerative (diabetiche, vasculopatiche, da decubito, da radionecrosi, da GVHD, post-infettive, post-traumatiche, post-chirurgiche, da ustione)

Deiscenze sternotomiche post-chirurgiche Parodontopatie non chirurgiche

Dosaggi iniziali somministrati topicamente 1-2 volte la settimana per il primo mese. Dosaggio di mantenimento somministrato topicamente 1 volta la settimana.

Chirurgia odontostomatologica/maxillo-facciale Chirurgia ortopedica Altri ambiti chirurgici (es. epatectomia, nefrectomia)

Singola applicazione in corso di intervento.

Altra indicazione (es. fistole, lesioni oculari corneali) (da concordare)

DOSAGGI

• in ambito medico: 4-8 mL gel + 0,5-1 mL calcio + 0,5-1 mL trombina autologa/omologa 1-2 volte/sett. il primo mese, poi 1 volta/sett. fino a guarigione.

• aumento proporzionale delle dosi in caso di lesioni di grande estensione. • in ambito chirurgico: applicazione singola.

N° di unità richieste ………… Programmata/e per il giorno……/……/.….. ora……… HO LETTO CON ATTENZIONE LE AVVERTENZE RIPORTATE SUL RETRO!* Data………………..…. Firma leggibile del medico prescrittore …………….……………….…………..……….

POS NEG Gruppo Rh (D) CDE

Fenotipo............................

Ricerca anticorpi irrergolari


Titolo...............


Unità disponibili:


*v. pag. 17

32

BIBLIOGRAFIA 1. Marx RE. Platelet-Rich Plasma: A Source of Multiple Autologous Growth Factors for Bone Grafts. In: Lynch

SE, Genco RJ, Marx RE (eds). Tissue Engineering: Applications in Maxillofacial Surgery and Periodontics. Chicago: Quintessence; 1999: 179-198.

2. Marx RE, Carlson ER, Eichstaedt R, Schimmele S, Strauss J, Georgeff K. Platelet-Rich-Plasma growth factor enhancement for bone graft. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1998; 85: 638-646.

3. Genco RJ, Marx RE (eds). Tissue Engineering: Applications in Maxillofacial Surgery and Periodontics. Chicago: Quintessence; 1999: 179-198.

4. Radosevich M, Goubran HA, Burnouf T. Fibrin Sealant: scientific rationale, production methods, properties, and current clinical use. Vox Sanguinis. 1997; 72: 133-143.

5. Micciolo R, Fontanella F, Prinoth O. Emoterapia topica autologa e omologa presso il Servizio Interaziendale di Immunoematologia e Trasfusionale dell’Azienda Sanitaria di Bolzano. XXXVII Convegno Nazionale di Studi di Medicina Trasfusionale. Paestum, 04-07 ottobre, 2006.

6. Micciolo R, Prinoth O. Emoterapia topica Home-Made: sempre più ampio lo spettro dei prodotti a disposizione. XXXVII Convegno Nazionale di Studi di Medicina Trasfusionale. Paestum, 04-07 ottobre, 2006.

7. Micciolo R, Prinoth O. Linee Guida all’uso di gel piastrinico e colla di fibrina (Emoterapia Topica) presso il Servizio Interaziendale di Immunoematologia e Trasfusionale dell’Ospedale Regionale di Bolzano. Appropriatezza Clinica e Organizzativa in medicina trasfusionale: Convegno Interregionale dei Servizi Trasfusionali del Nord. Brescia, 10-12 novembre, 2005

8. Rossigni S. e al. IRCCS H S. Raffaele, Seminario interdisciplinare: Gel Piastrinico, applicazioni cliniche odontoiatriche e chirurgiche. 30 gennaio 2003

9. Spotnitz W, Welker R: Clinical Uses of Fibrin Sealant, in Mintz P D: Transfusion therapy: Principles and Practice. AABB press, 1999.

10. Anitua E. Plasma Rich in Growth Factors: Preliminary Results of Use in The Preparation of Future Sites for Implants. Int J Oral Maxillofac Implants 1999, 14:529-535.

33

5.

AUTOTRASFUSIONE La trasfusione di sangue omologo presenta ancora dei rischi di natura infettiva e immunologica; inoltre, la richiesta di sangue ed emocomponenti è andata progressivamente aumentando: è perciò indicato adottare tutte le strategie per cercare di limitare l’impiego del sangue allogenico. Tali strategie prevedono:

- l’adozione di misure per il contenimento delle perdite intraoperatorie (accurata emostasi, adozione di tecniche chirurgiche meno invasive, impiego di tecniche anestesiologiche e di trattamenti farmacologici volti a ridurre il sanguinamento),

- il rispetto delle corrette indicazioni alla trasfusione, - il ricorso, quando possibile, all’ autotrasfusione che rappresenta la forma più sicura di trattamento

trasfusionale per il paziente chirurgico. Il sangue autologo può essere reso disponibile attraverso 4 diverse modalità:

1. mediante il prelievo di unità autologhe in un periodo precedente l’intervento (predeposito) 2. mediante il prelievo di unità autologhe al momento dell’induzione dell’anestesia (emodiluizione

isovolemica preoperatoria) 3. mediante il recupero e la successiva trasfusione del sangue perduto nel corso dell’intervento (recupero

intraoperatorio) 4. mediante il recupero e la successiva trasfusione del sangue perduto nell’immediato postoperatorio

(recupero postoperatorio). La terapia con sangue autologo evita i rischi infettivi e immunologici ma, specie nel caso dell’autotrasfusione mediante predeposito, non può evitare quelli di errori di identificazione del paziente, di assegnazione e di conservazione. La crescente richiesta da parte dei pazienti di evitare la trasfusione, l’introduzione di una specifica legislazione ed i problemi di approvvigionamento di sangue allogenico, hanno notevolmente contribuito, in questi ultimi anni, alla crescita dei programmi di autotrasfusione. Qualora il paziente venga operato in un ospedale lontano dal luogo di residenza, è possibile ugualmente eseguire, presso il Centro Trasfusionale più vicino al proprio domicilio, il predeposito delle unità autologhe, che vengono poi trasportate presso il Centro Trasfusionale dell’ospedale dove il paziente viene ricoverato. Tabella 5-1. Indicazioni consolidate all’autotrasfusione Predeposito Recupero intraoperatorio Interventi di chirurgia vascolare addominale si si Protesi totale d'anca si si Protesi totale di ginocchio si no* Interventi correttivi per scoliosi si si Prostatectomia radicale si si Interventi d´urgenza in pazienti con emoperitoneo (rottura della milza, lacerazione epatica, gravidanza extrauterina ecc.), emotorace, emopericardio.

no si

* Recupero intraoperatorio non necessario con la "Tourniquet technique” 5.1. AUTOTRASFUSIONE MEDIANTE PREDEPOSITO Proporre ad un paziente la pratica del predeposito ed eseguire il prelievo delle unità autologhe comporta delle responsabilità cliniche, etiche e medico-legali. È, pertanto, indispensabile chiarire in modo inequivocabile alcuni punti: - le indicazioni alla pratica del predeposito autologo - i criteri di selezione del paziente - il rapporto costo efficacia del predeposito - la corretta informazione del paziente ai fini del consenso informato

34

- la programmazione dei prelievi - la collaborazione tra Centri Trasfusionali - gli aspetti medico-legali. 5.1.1. Indicazioni Oltre alle indicazioni consolidate (v. sopra) le indicazioni all’autotrasfusione mediante predeposito e successiva conservazione delle unità a +4 °C, vanno a quegli interventi chirurgici di elezione, in cui la probabilità di trasfusione sia maggiore del 5%, con previsione trasfusionale di almeno 2 unità (secondo MSBOS = Maximum Surgical Blood Order Schedule - richiesta massima di sangue per tipo di intervento – v. tab. 1-8 ), e in cui si possa prevedere che il valore di emoglobina nel post-operatorio possa essere inferiore a 11 gr/dL. E’ necessario che vi sia tempo per la ricostituzione almeno parziale della massa eritrocitaria sottratta per il predeposito. A questo proposito può essere utile la somministrazione di preparati di ferro. 5.1.2. Criteri di selezione del paziente I criteri di selezione del donatore autologo sono finalizzati ad escludere che l’autodonazione e la successiva trasfusione del proprio sangue dopo un periodo di conservazione più o meno lungo possano esporre il paziente ad un rischio più elevato di quello conseguente alla trasfusione di sangue allogenico. Il paziente candidato ideale al predeposito ha un’età compresa tra 16 e 65 anni, un peso superiore a 50 Kg, un’emoglobina superiore a 12 g/dL, anamnesi muta per convulsioni e per svenimenti post-salasso, assenza di patologie cardiovascolari, cerebrovascolari o respiratorie, assenza di infezioni in atto. Pazienti da sottoporre a predeposito con particolari cautele sono quelli con età inferiore a 16 anni (variabile tollerabilità emotiva, possibile inadeguatezza degli accessi venosi), quelli con età superiore a 65 anni (possibile presenza di patologie misconosciute), quelli con peso inferiore a 50 Kg (prelievo non superiore al 10-12% del volume ematico). 5.1.3. Controindicazioni assolute o relative alla donazione di sangue autologo:

- Anemia (Hb < 11,5 gr/dL, Ht < 34%) - Età > 75 anni - Peso < 35 Kg - Assenza di un accesso venoso adeguato - Ipertensione non controllata da terapia farmacologica - Angina pectoris - Infarto miocardico nei 3 mesi precedenti la donazione - Stenosi aortica - Stenosi critica dei tronchi sovraaortici - Scompenso cardiaco (Insufficienza cardiaca NYHA III + IV) - Aritmie di origine ventricolare e gravi disturbi di conduzione - Insufficienza respiratoria grave - Anamnesi di episodi convulsivi - Anamnesi positiva per eventi cerebrovascolari - Infezioni in atto con possibile batteriemia - Iperpiressia in atto - Anamnesi di reazioni vagali gravi in precedenti salassi - Gravidanza - Aspettativa di vita < 5 anni.

5.1.4. Rapporto costo beneficio del predeposito Si attribuisce alla pratica del predeposito di sangue autologo uno sfavorevole rapporto costo-beneficio in quanto, essendosi sensibilmente ridotti i rischi di trasmissione virale della trasfusione allogenica, vengono conseguentemente ad essere inferiori i benefici della trasfusione autologa. Inoltre, le unità di sangue ottenute con la tecnica del predeposito risultano più costose di quelle ottenute con la donazione allogenica in quanto il paziente richiede un maggior impegno lavorativo da parte degli operatori del Servizio trasfusionale. 5.1.5. Corretta informazione del paziente ai fini del consenso informato Al paziente deve essere reso noto che l’intervento cui viene sottoposto può esporlo alla possibilità di dover essere trasfuso, deve pertanto essere informato sugli eventuali rischi che la trasfusione comporta, ma deve anche essere informato sui benefici della trasfusione e sui rischi conseguenti al rifiuto della trasfusione. Quando possono essere

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utilizzate strategie alternative alla trasfusione di sangue omologo (predeposito, emodiluizione, recupero intraoperatorio), il medico deve fornire tutte le indicazioni sulle modalità, i rischi e i benefici di tali strategie. Fornite tali indicazioni, il paziente può sottoscrivere il modulo di consenso informato. 5.1.6. Supporto farmacologico Ogni unità di sangue autologo raccolta provoca una riduzione di circa 10 g/L di Hb, di circa 3 punti di Ht e sottrae circa 200 mg di ferro. Per ricostituire l´equivalente (circa 200 mL di emazie) sono necessari 15-20 giorni, con sideremia e ferritina normali. Il ripristino della massa eritrocitaria dopo il salasso è legato all’apporto di ferro al midollo e alla produzione renale di eritropoietina, la cui produzione endogena aumenta per valori di Hb minori di 10 g/dL. La somministrazione di preparati di ferro deve essere prescritta a tutti i candidati al predeposito. L´uso dell’eritropoietina può consentire di recuperare 10 g/L di Hb/sett. ma dati i costi i pazienti devono essere accuratamente selezionati.

5.1.7. Quando trasfondere L’indicazione alla trasfusione di emazie autologhe è la stessa di quelle allogeniche, cioè il miglioramento del trasporto di ossigeno ai tessuti. In presenza di un valore di Hb compreso tra 80 e 100 g/L è utile trasfondere l’unità autologa. Non è indicata la trasfusione di sangue, seppure autologo, allo scopo di utilizzare una unità avanzata, ma non necessaria.

5.1.8. Collaborazione tra centri trasfusionali Si definiscono “Richiedenti” i Servizi Trasfusionali degli ospedali presso i quali viene eseguito l’intervento chirurgico e che richiedono la collaborazione a eseguire il predeposito di sangue ad altri Servizi Trasfusionali più vicini al domicilio del paziente. Si definiscono “Fornitori” i Servizi Trasfusionali disponibili a prelevare le unità autologhe. Il Centro Trasfusionale “Richiedente” definisce il fabbisogno trasfusionale del paziente e ne valuta l’idoneità all’inserimento nel programma di predeposito e, qualora il paziente richieda di poter eseguire il predeposito di sangue autologo presso un Centro Trasfusionale vicino al proprio domicilio, compila e inoltra una formale richiesta al Centro trasfusionale “Fornitore”. La richiesta deve contenere i dati anagrafici del paziente, l’indicazione del tipo di intervento, la data prevista per l’intervento e il tipo e numero di emocomponenti autologhi che si richiedono. Il medico del Centro “Fornitore” definisce con il paziente, in base alla data dell’intervento, al programma di viaggio del paziente e all’orario di accettazione degli emocomponenti da parte del centro richiedente, la data e l’ora per il ritiro degli emocomponenti autologhi. 5.1.9. Programmazione dei prelievi per il predeposito La prima fase di un programma di predeposito è nelle mani del medico curante che deve valutare le indicazioni a questo approccio terapeutico in base alle condizioni cliniche del paziente e al tipo di intervento previsto. Il medico deve informare il paziente della possibilità di accedere al programma di predeposito e dopo averne ottenuto l’adesione, invia il paziente al medico trasfusionista con il modulo di richiesta di autotrasfusione che deve riportare: i dati anagrafici, il tipo e la data prevista dell’intervento e il numero di unità di sangue ritenute necessarie. Devono essere allegati alla richiesta l’ECG, la radiografia del torace e gli esami ematochimici preoperatori (almeno emocromo, PT e PTT). Il medico trasfusionista valuta l’idoneità del paziente e, se non sussistono controindicazioni, definisce il programma dei prelievi, dopo aver ottenuto il consenso del paziente. Sia il consenso che il rifiuto di aderire al programma di predeposito devono essere rilasciati per iscritto. 1) Il medico curante:

a) Compila in ogni sua parte e firma l’apposito modulo di richiesta e fa firmare l’apposito modulo di consenso informato al paziente (v. allegato).

b) Richiede gli esami necessari c) Invia il paziente alla sede che curerà i prelievi perché possa prenotare le sedute di predeposito (può essere

inviato direttamente al Servizio Immunotrasfusionale per l’eventuale primo salasso alle ore 11 di ogni giorno lavorativo, con il succitato modulo di informazione e consenso già compilato e firmato e gli esami necessari. Gli eventuali appuntamenti per i salassi successivi verranno concordati con il paziente presso il Servizio Immunotrasfusionale).

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2) Il medico della sede che cura i prelievi di predeposito:

b) Accetta le prenotazioni c) Prepara delle sacche che si differenzino dalle sacche da prelievo normale nel modo seguente:

i) presenza di etichette provvisorie di Eliot e di cartellino verde di assegnazione su sacca

iii) presenza della firma del paziente e del medico responsabile del prelievo sulla sacca e sul cartellino verde di assegnazione e della firma dello stesso medico sulla provetta per il controllo di gruppo, a garanzia della corretta identificazione dell’unità di sangue e del paziente.

d) Preleva l’unità di sangue autologo e le provette di accompagnamento: - volume prelevato: non superiore al 10-12% del volume ematico totale, pari a circa 350-450 mL

(abitualmente conservato e trasfuso sotto forma di sangue intero e raccolto, quindi, in sacca singola in CPD-A con scadenza a 35 giorni dal prelievo);

- intervalli di tempo fra 2 salassi: normalmente, circa 7 giorni, possibilmente non inferiori a 4 giorni;

a) Controlla l’idoneità del paziente al predeposito

ii) presenza di un’etichetta numerata e di una con il nome del paziente sulla provetta per il controllo del gruppo

- primo salasso: non più di 35 e non meno di 15-25 giorni prima dell’intervento;

- ultimo salasso: circa 7 giorni prima dell’intervento e a non meno di 72 ore dall’intervento; - reinfusione al paziente delle unità più vecchie, al fine di evitarne la scadenza, e loro sostituzione da un

nuovo salasso (tecnica del “salto della cavallina”) se l’intervento viene posticipato; - in caso di prima autodonazione preleva 3 provette:

2 da gruppo (tappo viola scuro), di cui una con il cartellino con dati anagrafici del paziente 1 provetta da sierologia (tappo marrone)

nelle autodonazioni successive preleva 2 sole provette: 1 provetta da gruppo, 1 provetta da sierologia;

- al paziente viene consegnato, dopo ogni predeposito di sangue per autotrasfusione, uno stampato riportante il numero di sacche predepositate fino a quel momento. Il medico richiedente potrà in questo modo essere informato dal paziente stesso oltre che dal Servizio Immunotrasfusionale, sul numero di sacche di sangue disponibili per l'autotrasfusione.

e) Ad ogni prelievo di un’unità di sangue intero da autodonazione fa seguire, con le note precauzioni, un’infusione endovenosa di 100 mL di soluzione fisiologica (eventualmente di 250 mL se la pressione arteriosa è ai limiti inferiori della norma) con 125 mg di ferro trivalente (2 fiale di Ferlixit® da 62,5 mg Fe+++).

f) Qualora il salasso wenga eseguito con un valore dell’emoglobina ai livelli inferiori della norma, è indicata, se tollerata, anche l’assunzione di ferro per via orale (a digiuno), a domicilio, fino al momento dell’intervento: solfato ferroso (Ferro-Grad®) oppure ferro gluconato (Cromatonferro®)/1 cp/die.

Se i valori dell’emoglobina sono elevati (>15-16 g/dL), la somministrazione di preparati di ferro può anche non essere effettuata.

g) Registra sulla richiesta di predeposito l’avvenuto prelievo di sangue autologo. h) Invia il sangue prelevato al SIT per la convalida.

3) Il SIT: a) Valida le unità di sangue autologo mediante:

• determinazione del gruppo sanguigno e ricerca di anticorpi irregolari • esecuzione di esami virologici uguali a quelli eseguiti sulle unità di sangue da donatore

b) Invia la sacca assegnata all’UR/SMT di competenza 4) L’UR/SMT/SIT di competenza:

- alla consegna registra lo scarico in Eliot come fanno normalmente per tutte le unità. - tiene l’unità a disposizione del paziente fino alla data di scadenza e poi eventualmente la elimina.

5) Il medico curante: - Invia la richiesta delle unità predonate all’UR/SMT/SIT di competenza per il giorno dell’intervento. Il

modulo di richiesta deve essere accompagnato da una provetta di sangue del paziente, per il controllo del gruppo sanguigno (se nella richiesta di sangue non vengono espressamente segnalate le unità predepositate, queste verranno comunque conteggiate fra le unità richieste e consegnate prima di eventuali ulteriori unità di sangue omologo).

Il destino di ogni unità di sangue autologo, sia nel Servizio Trasfusionale che nel Reparto dove viene utilizzato, deve essere documentato in modo da permettere in ogni momento una corrette identificazione dell’unità trasfusa. Per la conservazione e il trasporto delle unità valgono le stesse norme indicate per il sangue omologo.

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5.2. AUTOTRASFUSIONE MEDIANTE RECUPERO INTRA-OPERATORIO Il sangue viene recuperato dal campo operatorio con dispositivi idonei ed opportunamente trattato prima della reinfusione. 5.2.1 Indicazioni Perdita intra-operatoria prevista > 1500 mL. Gli ambiti dúso prevalenti sono: – chirurgia vascolare maggiore, – alcuni interventi di ortopedia, – interventi dúrgenza in pazienti con emoperitoneo (rottura della milza, lacerazione epatica, gravidanza

extrauterina ecc.), emotorace, emopericardio. 5.2.2. Controindicazioni: – sepsi in atto, – neoplasie, – contaminazione del campo operatorio con liquidi organici del terzo inferiore dell'intestino o delle vie urinarie.

5.3. AUTOTRASFUSIONE MEDIANTE RECUPERO POST-OPERATORIO

Il sangue viene recuperato dai drenaggi per alcune ore dopo líntervento con dispositivi idonei. Va considerato nei pazienti con perdita sanguigna prevista di 750-1500 mL nelle prime 6 ore post-operatorie. È indicato dopo alcuni interventi di cardiochirurgia e di ortopedia 5.4. AUTOTRASFUSIONE MEDIANTE EMODILUIZIONE ISOVOLEMICA PRE-OPERATORIA Immediatamente prima dell’intervento chirurgico viene prelevato sangue in quantità tale da ridurre l’Ht fino a 25-30%. Il volume sottratto viene sostituito con soluzioni colloidi o cristalloidi (emodiluizione). 5.4.1. Indicazioni Interventi con perdita prevista superiore al 30% del volume ematico (circa 1500 mL nell’adulto), con Ht basale superiore a 40%. 5.4.2. Controindicazioni

– Grave insufficienza cardiaca, respiratoria, renale o epatica, – ipertensione arteriosa grave – sepsi.

5.5. ASPETTI MEDICO - LEGALI • Decreto 1.sett. 1995: Disciplina dei rapporti tra strutture pubbliche provviste di servizi trasfusionali e

quelle pubbliche e private dotate di frigoemoteca. Art. 3. Approvvigionamento

capo 1. L’approvvigionamento di sangue ed emocomponenti è effettuato dalla struttura trasfusionale (SIT o C.T.) di riferimento

capo 4. le procedure che non comportano la conservazione di emocomponenti, come l’emodiluizione perioperatoria, l’emorecupero intra- e postoperatorio, sono consentite sotto la responsabilità dell’anestesista che presiede all’intervento chirurgico e del direttore sanitario della struttura di ricovero.

Art. 4. Gestione del servizio di emoteca capo 2. c) conservazione delle unità di sangue per l’autotrasfusione prelevate anche nelle case di cura private

esclusivamente da personale della struttura trasfusionale (SIT) competente, la quale provvede alle opportune registrazioni, per conoscerne il destino.

• L.P. 13 nov. 1995 n 22

Art. 27 Servizi di medicina trasfusionale (i SMT, oltre ai compiti delle UR) fermo restando la loro dipendenza sotto il profilo tecnico ed organizzativo dal Servizio di Immunoematologia e Trasfusionale del presidio ospedaliero di Bolzano, provvedono

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direttamente a conservare ed assegnare il sangue umano per uso trasfusionale, ad assicurare una terapia trasfusionale mirata, a promuovere e praticare l’autotrasfusione …

• D.G.P. 26.8.96 n. 3909: Regolamento di esecuzione per il Servizio Trasfusionale Multizonale in applicazione

della Legge Provinciale 13.11.95 punto 2) III c. Il SIT esegue “tutti gli esami di diagnostica dell’epatite e altri esami necessari all’accertamento

dell’idoneità e tipizzazione delle unità di sangue prelevate in proprio o provenienti dalle UR e dagli SMT (determinazione del gruppo, ricerca di anticorpi irregolari, ……)

• D.M. 03.03.2005

allegato 2: Unità di predeposito per autotrasfusione ........per ogni unità devono essere effettuate le seguenti indagini:

- gruppo ABO e Rh; - HbsAg; - HCVAb; - HIV (base 1-2)Ab.

Da quanto sopra esposto, è chiaramente deducibile che il sangue per uso autologo può essere raccolto dagli SMT/UR, ma che esso deve passare per il SIT per essere validato ed etichettato definitivamente prima di essere disponibile a scopo trasfusionale. 5.6. DISTRIBUZIONE DEI COMPITI NELL'ATTIVITÀ AUTOTRASFUSIONALE Predeposito (Legge 107/90 - Decreto del Ministero della Sanità 27.12.90 e 1.9.95):

1. Stesura del protocollo:

SIT 2. Approvazione del protocollo:

Comitato Trasfusionale 3. Richiesta di arruolamento: medico curante (anestesista o chirurgo dopo che è stata espressa idoneità all'intervento); 4. Valutazione di idoneità all'autotrasfusione, programmazione della tempistica dei prelievi e terapia di

supporto: medico di qualsiasi struttura trasfusionale (UR/SMT/SIT) territorialmente competente per l'ospedale dal quale è partita la richiesta;

5. Prelievo dei predepositi per autotrasfusione in base a programma fissato (punto 2): medico (o infermiera sotto la responsabilità e la presenza di un medico) di qualsiasi struttura trasfusionale (UR/SMT/SIT);

6. Manipolazione, tipizzazione e validazione degli emocomponenti autologhi: SIT;

7. Conservazione e distribuzione degli emocomponenti predepositati: struttura trasfusionale (UR/SMT/SIT) territorialmente competenti per l'ospedale nel quale verrà autotrasfuso il sangue predepositato;

Procedure autotrasfusionali che non comportano conservazione di emocomponenti, come l'emodiluizione

perioperatoria, l'emorecupero intra- e postoperatorio (Legge 107/90, D.M.S. 15.1.91 e 1.9.95)

1. Stesura del protocollo: Servizio di Anestesia 2. Approvazione del protocollo:

Comitato Trasfusionale 3. Richiesta di arruolamento: medico curante (anestesista o chirurgo dopo che è stata espressa idoneità all'intervento); 4. Valutazione di idoneità all'autotrasfusione, programmazione del tipo di procedura e terapia di supporto:

anestesista che presiede all'intervento, autorizzato dal Direttore Sanitario della struttura di ricovero; 5. Esecuzione della procedura:

sotto la diretta responsabilità dell'anestesista che presiede all'intervento autorizzato dal Direttore Sanitario della struttura di ricovero.

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5.7. RIEPILOGO: INDICAZIONI ALL’AUTOTRASFUSIONE Il sangue autologo può essere reso disponibile attraverso 4 diverse modalità:

1. mediante il prelievo di unità autologhe in un periodo precedente l’intervento (predeposito) 2. mediante il prelievo di unità autologhe al momento dell’induzione dell’anestesia (emodiluizione isovolemica preoperatoria) 3. mediante il recupero e la successiva trasfusione del sangue perduto nel corso dell’intervento (recupero intraoperatorio) 4. mediante il recupero e la successiva trasfusione del sangue perduto nell’immediato postoperatorio (recupero postoperatorio).

INDICAZIONI CONSOLIDATE ALL’AUTOTRASFUSIONE Predeposito Recupero intraoperatorio ♦ Interventi di chirurgia vascolare addominale si si ♦ Protesi totale d'anca si si ♦ Protesi totale di ginocchio si no* ♦ Interventi correttivi per scoliosi si si ♦ Prostatectomia radicale si si ♦ Interventi d´urgenza in pazienti con emoperitoneo (rottura della milza, lacerazione

epatica, gravidanza extrauterina ecc.), emotorace, emopericardio. no si

* Recupero intraoperatorio non necessario con la "Tourniquet technique”

1. AUTOTRASFUSIONE MEDIANTE PREDEPOSITO INDICAZIONI Alle indicazioni consolidate (v. sopra), si aggiungono gli interventi chirurgici di elezione: • con probabilità di trasfusione superiore al 5% • con previsione trasfusionale di almeno 2 unità (secondo MSBOS - v. tab. 1-8) • in cui si possa prevedere che il valore di emoglobina nel post-operatorio possa essere inferiore a 11 gr/dL.

CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE O RELATIVE ALLA DONAZIONE DI SANGUE AUTOLOGO - Anemia (Hb < 11,5 gr/dL, Ht < 34%). - Età > 75 anni. - Peso < 35 Kg. - Assenza di un accesso venoso adeguato. - Ipertensione non controllata da terapia farmacologica. - Angina pectoris. - Infarto miocardico nei 3 mesi precedenti la donazione. - Stenosi aortica. - Stenosi critica dei tronchi sovraaortici. - Scompenso cardiaco (Insufficienza cardiaca NYHA III + IV).

- Aritmie di origine ventricolare e gravi disturbi di conduzione.

- Insufficienza respiratoria grave. - Anamnesi di episodi convulsivi. - Anamnesi positiva per eventi cerebrovascolari. - Infezioni in atto con possibile batteriemia. - Iperpiressia in atto. - Anamnesi di reazioni vagali gravi in precedenti salassi. - Gravidanza. - Aspettativa di vita < 5 anni.

2. AUTOTRASFUSIONE MEDIANTE RECUPERO INTRA-OPERATORIO

INDICAZIONI Indicazioni consolidate (v. sopra) con perdita intra-operatoria prevista > 1500 mL. CONTROINDICAZIONI – sepsi in atto, – neoplasie, – contaminazione del campo operatorio con liquidi organici del terzo inferiore dell'intestino o delle vie urinarie.

3. AUTOTRASFUSIONE MEDIANTE RECUPERO POST-OPERATORIO

È indicato dopo alcuni interventi di cardiochirurgia e di ortopedia con perdita sanguigna prevista di 750-1500 mL nelle prime 6 ore post-operatorie.

4. AUTOTRASFUSIONE MEDIANTE EMODILUIZIONE ISOVOLEMICA PRE-OPERATORIA INDICAZIONI Interventi con perdita prevista superiore al 30% del volume ematico (circa 1500 mL nell’adulto), con Ht basale superiore a 40%. CONTROINDICAZIONI

– Grave insufficienza cardiaca, respiratoria, renale o epatica, – ipertensione arteriosa grave – sepsi.

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5.8. CONSENSO ALLA TRASFUSIONE AUTOLOGA Le finalità della trasfusione autologa, possibili complicazioni e rischi mi sono stati spiegati dal

Dr. _____________________________________________________

Io do il mio consenso perché il mio sangue venga raccolto e conservato per la trasfusione autologa. Capisco che può essere possibile che, per ragioni tecniche, tutto o parte del sangue da me donato non mi sia restituito. Capisco che può essere necessario integrare la mia trasfusione autologa con sangue proveniente dai donatori volontari dei servizi trasfusionali. Capisco che sul sangue a me prelevato per uso autologo vengono eseguiti i seguenti esami: ABO ed Rh, HIV, HCV, HbsAg. Nome e cognome del paziente: ____________________________________________________________________________ Data di nascita__________________ N° libretto sanitario________________________________________________________ Indirizzo___________________________________Località__________________________Prov._______Tel. _____________

Firma del paziente o di un genitore o tutore_________________________________________ RICHIESTA DI AUTODONAZIONE DI SANGUE Reparto________________________________ Ospedale_________________________________________________ Diagnosi________________________________________Intervento programmato___________________________________ Data dell’intervento__________________ Numero delle unità di sangue prevedibilmente necessarie (v. MSBOS)____________ Data __________________ Firma e timbro del medico prescrittore _________________________________________

Esami da eseguire prima della prima autodonazione Hb _____g/dl - Htc _____% - GB _________ /mmc - piastrine ___________/mmc - Quick (ratio) ____ - PTT (ratio) ____

Per pazienti con malattie cardiovascolari, cerebrali e respiratorie e per pazienti anziani: ECG __________________________________________ RX torace _______________________________________________________________ Note ___________________________________________________________________________________________________________________

Il medico del SIT _______________________________________________

Data

P.A.

Peso

Hb - g/dl

sangue intero

N. prelievo

Firma del medico

Gruppo Rh (D) CDE (fenotipo) Il medico del SIT .

Da inviare al SIT

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BIBLIOGRAFIA 1. Giampaolo A, Barca A, Catalano L, Hassan HJ. Il Buon Uso del Sangue. Istituto Superiore di Sanità, 2004 2. Borghi b, Fornasari PM, Menichella G. Autotrasfusione, aspetti metodologici, clinici, organizzativi.

Progressi in Emaferesi (S.I.d.E.) 1997 3. Kehrberger E, Walzer FF. Trasfusione Autologa, Momento Medico, 1996 4. Mercuriali F, Inghilleri G, Biffi E, Vinci A, Colotti MT, Farè M, Zanella A. Protocollo di Collaborazione tra

i Centri Trasfusionali per la Standardizzazione della Pratica del Predeposito di Sangue Autologo. IRCCS Istituto Ortopedico Pini e Ospedale Maggiore di Milano. Il Servizio Trasfusionale, 2001; 3

5. Consiglio d’Europa. Il Sangue.: Guida alla Preparazione, Uso e Garanzia di Qualità degli Emocomponenti, 10 ed, Sapere 2000, 2004

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6.

ALBUMINA UMANA 6.1. CONSIDERAZIONI SUGLI IMPIEGHI TERAPEUTICI L’albumina viene spesso impiegata in due gruppi di condizioni cliniche, in alcune delle quali con motivazioni fisiopatologiche multiple: 1. Condizioni acute in cui è necessaria l’espansione di volume ed il mantenimento della portata: shock,

ipotensione acuta da perdita di sangue intero, plasma o liquidi, emorragie, ustioni, interventi chirurgici “maggiori”, traumi.

2. Condizioni croniche a bassa albuminemia: cirrosi epatica in fase avanzata, sindrome nefrosica, denutrizione. All’interno di queste indicazioni e al di fuori di esse l’impiego terapeutico dell’albumina è stato spesso giudicato inappropriato. In uno studio condotto in 15 centri ospedalieri universitari degli Stati Uniti (2), il 76% delle prescrizioni di albumina erano inappropriate, cioè non coerenti con le linee guida elaborate in una precedente Consensus Conference Nazionale di esperti (3) e diffuse negli stessi centri. Questa frequenza di impieghi inappropriati di albumina giustifica un riesame delle prove o indizi dell’efficacia di questa terapia. Questo riesame è basato su una revisione sistematica di articoli identificati e selezionati su banche dati informatiche (Medline) e sulla bibliografia, con particolare attenzione a reviews sistematiche (meta-analisi), studi controllati randomizzati e linee guida. È stata valutata l’infusione di albumina rispetto ad altri colloidi, a cristalloidi o al non trattamento. L’analisi è stata effettuata tenendo conto di parametri appropriati per ogni condizione: sopravvivenza, rapidità di risoluzione della condizione critica o delle modifiche emodinamiche, durata dell’ospedalizzazione e costi. Sulla base di questi dati sono state elaborate le linee guida per l’uso corretto contenute nella tabella - riepilogo allegata, di cui qui di seguito vengono esposte le considerazioni tecniche. 6.1.1. Condizioni con ipovolemia acuta da perdita di sangue, plasma o liquidi (“critically ill patients”) L’infusione endovena di liquidi allo scopo di mantenere o aumentare il volume intravascolare è un trattamento comunemente adottato in pazienti con ipovolemia acuta. Fra i liquidi impiegati è stata confrontata l’efficacia dell’albumina con quella di altri colloidi o di soluzioni di cristalloidi. Due recenti meta-analisi pubblicate sul British Medical Journal (4,5) hanno dimostrato che l’uso dell’albumina si associa ad un più elevato rischio di mortalità. La prima meta-analisi (4), che include 37 studi, riporta un eccesso di mortalità del 4% con l’uso di colloidi (e tra questi dell’albumina al 5% o più concentrata) rispetto alle soluzioni cristalloidi, prevalentemente Ringer lattato. La seconda meta-analisi (5), pubblicata dalla “Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers”, che include 24 studi, riporta un eccesso di mortalità del 6% con l’uso di albumina al 5% o più concentrata, rispetto all’assenza di trattamento infusionale o all’impiego di soluzioni cristalloidi in pazienti con “malattie critiche “ ed ipovolemia da trauma o postchirurgica, ustioni e ipovolemia; l’eccesso di mortalità è confermata in ognuna di queste categorie. Tuttavia, una successiva meta-analisi di 55 trials (6), non ha dimostrato un significativo aumento del rischio di mortalità fra i pazienti trattati con albumina. L’insicurezza causata nei clinici dai risultati contrastanti di queste meta-analisi ha indotto un gruppo di esperti australiani e neozelandesi a condurre, su 7.000 pazienti con ipovolemia acuta, un trial randomizzato, in doppio cieco, confrontando, in 28a giornata dopo la randomizzazione, l’”outcome” del gruppo di pazienti trattato con albumina al 4% con quello dei pazienti trattato con soluzione fisiologica (7). Questo ampio studio ha dimostrato che:

• l’albumina e la soluzione fisiologica sono clinicamente equivalenti • solo nei pazienti con trauma cranico esiste un aumento della mortalità nel gruppo trattato con albumina.

Questo nuovo studio sembra aver ricondotto a “indicazione impropria” quella che per la Cochrane risultava una “controindicazione” all’uso di albumina. Se la non-utilità dell’albumina nel trattamento delle patologie da perdita acuta di sangue è stata confermata solo di recente, esiste concordanza fra i diversi trials pubblicati negli anni scorsi sulle altre indicazioni appropriate e non appropriate all’impiego dell’albumina.

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Sembra quindi utile considerare le linee guida per l’uso dell’albumina umana, dei colloidi non proteici e delle soluzioni cristalloidi compilate nel 1995 dalla Consensus Conference dello University Hospital Consortium USA (3), e tener conto delle indicazioni del trattato di Dollery (8), nonchè delle indicazioni contenute in pubblicazioni più recenti sull’impiego dell’albumina in epatologia (9,10,11,12,13). Shock emorragico Le soluzioni cristalloidi devono essere considerate il trattamento iniziale di scelta, mentre l’uso associato di colloidi può essere appropriato quando non siano disponibili immediatamente sangue o suoi componenti; sulla base del rapporto costo/efficacia si deve favorire l’impiego di colloidi non proteici rispetto a quello dell’albumina, fatta eccezione per i seguenti casi: • quando è richiesta una restrizione del sodio (albumina al 20% diluita al 5% con soluzione glucosata) • quando è presente una documentata sensibilizzazione del paziente ai colloidi non proteici (albumina al 5%) Le soluzioni di cristalloidi e di colloidi non devono essere considerate quali sostituti del sangue o di suoi componenti quando è ridotta la capacità di trasporto dell’ossigeno o quando esiste un fabbisogno di fattori della coagulazione o di piastrine. I pazienti che presentano sintomi di shock nel corso di emodialisi devono essere trattati con soluzioni di cristalloidi. Shock non emorragico (da alterazioni della distribuzione) Le soluzioni di cristalloidi devono essere considerate il trattamento di prima scelta; l’efficacia delle soluzioni di colloidi nel trattamento della sepsi non è dimostrata da studi clinici; tuttavia in presenza di “capillary leak” con edema polmonare e/o periferico, o dopo somministrazione di almeno 2 litri di soluzione di cristalloidi senza comparsa di effetti favorevoli possono essere usati colloidi non proteici; l’albumina solo nel caso di controindicazioni di questi ultimi. Interventi di chirurgia maggiore Nel caso di una resezione che interessi più del 40% del fegato si raccomanda, per il controllo della volemia, l’uso di soluzioni di cristalloidi. L’impiego di soluzioni di colloidi non proteici e di albumina potrebbe essere appropriato quando richiesto dalla funzionalità del fegato residuo e dallo stato emodinamico; in questi casi il rapporto costo/efficacia raccomanda l’uso di colloidi non proteici; l’uso di albumina può essere indicato nei soggetti con albuminemia inferiore a 2g/dl dopo la normalizzazione della volemia. Per qualunque tipo di intervento, l’uso immediato di albumina nel postoperatorio è sempre sconsigliato. Ustioni Il trattamento iniziale (prime 24 ore) si deve basare sull’impiego di soluzioni cristalloidi; la somministrazione, in associazione ai cristalloidi, di colloidi è giustificata solo se coesistono le seguenti condizioni: • le ustioni interessano più del 50% della superficie corporea; • sono trascorse più di 24 ore dal momento in cui sono avvenute le ustioni; • il trattamento con cristalloidi non ha corretto l’ipovolemia. Salvo in caso di controindicazione al loro impiego, il rapporto costo/efficacia raccomanda l’uso di colloidi non proteici. Ischemia cerebrale Le soluzioni di colloidi non devono essere usate nell’ischemia cerebrale acuta e nell’emorragia subaracnoidea in quanto non esiste dimostrazione della loro utilità; possono rappresentare un’eccezione i pazienti che presentano all’ingresso un ematocrito inferiore a 40%. I pazienti con livello di ematocrito elevato devono essere trattati con soluzioni di cristalloidi al fine di aumentare il volume intravascolare e determinare ipervolemia con emodiluizione (ematocrito di circa il 30% per favorire la perfusione cerebrale). Le soluzioni di colloidi (sia albumina che colloidi non proteici), anche in base allo sfavorevole rapporto costo/beneficio, non devono essere utilizzate. Cardiochirurgia La somministrazione di soluzione di cristalloidi costituisce il trattamento di prima scelta nel caso di “cardiopulmonary bypass pumps”; l’impiego di soluzioni di colloidi in aggiunta a quelle di cristalloidi potrebbe essere preferibile quando sia molto importante evitare l’accumulo di liquido interstiziale nei polmoni. Per l’espansione postoperatoria della volemia, i cristalloidi rappresentano il trattamento di prima scelta, i colloidi non proteici quello di seconda scelta e l’albumina la terza scelta. I colloidi non proteici possono essere efficaci per ridurre un edema sistemico. 44

Trapianto d’organo Non esiste dimostrazione conclusiva che la somministrazione di albumina e/o di colloidi non proteici sia efficace durante e/o dopo trapianto di rene. La somministrazione di albumina può essere utile nel periodo postoperatorio di un trapianto di fegato per il controllo dell’ascite e dell’edema periferico solo quando sono presenti tutte le condizioni seguenti: • livelli di albumina serica inferiore a 2,5g/dl; • pressione nei capillari polmonari inferiore a 12 mm Hg; • Ht>30%. In questi casi, sebbene non ben documentato in letteratura, l’impiego di albumina potrebbe essere utile per rimpiazzare la perdita di liquido ascitico dal catetere di drenaggio. Plasmaferesi Nel caso che il volume di plasma scambiato superi i 20 ml/Kg in una seduta o 20 ml/Kg/sett. in sedute successive, l’impiego di albumina è appropriato. Quando si tratta di piccoli volumi di plasma è bene considerare per motivi di costo/efficacia, l’impiego di soluzioni di cristalloidi o dell’associazione albumina/cristalloidi. Paracentesi È complessivamente buona l’evidenza di efficacia dell’albumina nei pazienti cirrotici dopo paracentesi di grandi volumi di liquido ascitico (≥5L). La paracentesi determina una riduzione della volemia efficace con attivazione del sistema renina-angiotensina e del sistema adrenergico; il significato teleologico è un tentativo di compenso, ma le conseguenze sono l’insufficienza renale funzionale e/o una iponatremia clinicamente significativa. Questa sindrome si definisce “disfunzione circolatoria post-paracentesi” (9) ed è associata ad elevata mortalità e ad una maggiore probabilità di riammissione in ospedale per rapida riformazione di ascite, encefalopatia e insufficienza renale (10). Almeno tre studi (10, 11, 12) hanno dimostrato che l’infusione di albumina (8 g/L di liquido estratto) riduce la probabilità e intensità della disfunzione circolatoria post paracentesi ed il rischio delle complicanze ad essa dovute. In questo impiego l’albumina si è dimostrata significativamente più efficace di altri plasma-expanders come l’Emagel o il destrano nel ridurre l’incidenza di disfunzione circolatoria post-paracentesi, ma non nel ridurre la mortalità (10). Quando vengono rimossi meno di 5 litri di liquido ascitico, sostituti sintetici del plasma (destrano-70 o Emagel) mostrano un’efficacia paragonabile a quella dell’albumina (11). Non sono disponibili dati che dimostrino un’efficacia maggiore di dosaggi più elevati o più bassi di albumina (11). Peritonite batterica spontanea in cirrosi La complicanza più temibile della peritonite batterica spontanea è la sindrome epato-renale, che compare in circa 30% dei casi, con elevato rischio di mortalità. L’infusione di albumina (1,5 g/Kg alla diagnosi e 1g/Kg dopo 48 ore), associata alla somministrazione di antibiotici, aiuta a prevenire la sindrome epatorenale ed aumenta la probabilità di sopravvivenza (11). Sindrome epato-renale Compare in circa 10% dei pazienti con cirrosi ed ascite. Senza terapia adeguata la prognosi è infausta, con aspettativa di vita inferiore al mese. La combinazione di farmaci vasocostrittori e albumina (1g/Kg il 1. giorno, poi 20-40 g/die per 5-15 giorni, fino alla riduzione della creatinina sotto 1,5 mg/dl) si è dimostrata efficace in circa due terzi dei pazienti, elevando così la probabilità di allungare la loro sopravvivenza fino al trapianto di fegato. Va però considerato che queste informazioni si basano solo su studi non randomizzati, comprendenti un piccolo numero di pazienti (10). 6.1.2. Condizioni croniche con bassa albuminemia Nella cirrosi epatica ascitica avanzata, non vi sono studi che dimostrino vantaggi dell’uso dell’albumina in pazienti non sottoposti a paracentesi evacuativa. In un piccolo studio non recente (13), pazienti trattati con diuretici e con albumina non avevano riduzione della mortalità o delle complicanze, né indizi di miglior risposta terapeutica, rispetto ai controlli trattati solo con diuretici. Allo stato attuale non vi sono dati che giustifichino l’uso dell’albumina per correggere l’ipoalbuminemia cronica nel paziente con cirrosi epatica. Considerazioni di ordine fisiopatologico possono però suggerire l’opportunità di saggiare se in pazienti con albuminemia inferiore a 20 g/L non responsivi ai diuretici la correzione dell’ipoalbuminemia può ripristinare la risposta diuretica. Si deve tuttavia considerare che pazienti in questo stadio di malattia sono fortemente a rischio di emorragia da rotture di varici, che

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può essere provocata dall’aumento di pressione portale conseguente all’aumento di volemia post-infusione di albumina. Benché le già citate linee guida (3), confermate da studi recenti (19), escludano l’impiego di albumina, sola o in associazione ai diuretici, nel paziente ascitico, più recenti indagini (20) sembrano indicare una più favorevole gestione di questo paziente con il ricorso alla somministrazione, durante la fase di ospedalizzazione, di 12,5 g/die di albumina. Tale trattamento prevedrebbe anche un trattamento domiciliare settimanale dei pazienti con 25 g/settimana di albumina somministrati con il coinvolgimento del curante. Poiché lo studio è assai recente, l’efficacia di questo approccio va verificata con ulteriori studi; a tal proposito la Commissione per il Buon Uso dell’Albumina, istituita presso l’Università di Genova su proposta del Ministero della Sanità, con il coinvolgimento di un gruppo misto di medici ospedalieri e di medicina generale sta partendo con uno studio di verifica di un protocollo analogo. Nella sindrome nefrosica vi sono dati controversi. Due piccoli studi recenti hanno contraddetto i risultati di studi osservazionali precedenti. Nel 1° studio (14), effettuato in pazienti con “minimal change nephrosis” trattati con albumina la remissione era ritardata e l’incidenza di riacutizzazioni più elevata rispetto ai controlli. Nel 2° studio (15), pazienti trattati con furosemide non hanno avuto incremento della diuresi e della natriuresi con l’infusione di albumina. Le già citate linee guida (3) sostengono che l’impiego a breve termine di albumina in associazione con terapia diuretica è appropriato nei pazienti con sindrome nefrosica che presentano edema polmonare o edema periferico grave ed acuto. Un aspetto particolare della sindrome nefrosica è l’aumento della proteinuria post-infusione di albumina, che ne vanifica in tempi brevi ogni effetto sull’albuminemia e sulla volemia. Anche in questo caso considerazioni di ordine fisiopatologico possono suggerire l’impiego di albumina in pazienti con severa ipoalbuminemia (<20 g/L) che presentino manifestazioni cliniche di grave ipovolemia (shock, insufficienza renale funzionale) o edema polmonare (3, 16). Nei pazienti sottoposti a dialisi, l’albumina, secondo il parere della Società di Urologia è controindicata. Nelle sindromi da iponutrizione l’albuminemia è un indice dello stato di nutrizione e un importante indicatore prognostico (17). Per impropria estrapolazione da questi dati, l’albumina esogena è stata largamente impiegata per ristabilire i normali livelli albuminemici in caso di malnutrizione, prevalentemente in preparazione di interventi chirurgici, ma non vi sono basi fisiopatologiche né studi clinici osservazionali che giustifichino questo impiego. L’ipoalbuminemia è una conseguenza della malnutrizione e un indice della severità della prognosi; di per sé non determina conseguenze negative. Inoltre, l’albumina non è un buon nutriente. La sua composizione è sbilanciata e relativamente carente di alcuni aminoacidi; può interferire con la sintesi proteica e con quella della stessa albumina plasmatica. Per questo, e perché accelera la degradazione dell’albumina endogena, può in breve tempo accentuare l’ipoalbuminemia. Per fini nutrizionali, l’albumina dev’essere sostituita dalla nutrizione enterale, usando formulazioni basate su peptidi, o dalla nutrizione parenterale totale. Le già citate linee guida (3) concordano nello specificare che l’albumina non dev’essere utilizzata come fonte supplementare di proteine dei pazienti che necessitano di interventi nutrizionali, compresi ovviamente i malati terminali. Tuttavia esse indicano che nei pazienti con diarrea associata ad intolleranza alla nutrizione enterale la somministrazione di albumina può essere utile se coesistono tutte le seguenti condizioni: • volume della diarrea maggiore di 2 L/die; • albumina serica minore di 20 g/L, prosecuzione della diarrea nonostante la somministrazione di peptidi a

catena corta e formulazioni di minerali, • nessun’altra causa che giustifichi la diarrea. 6.2. REAZIONI AVVERSE INDOTTE DALLA SOMMINISTRAZIONE DI ALBUMINA Reazioni immediate possono essere di tipo allergico con febbre, brividi, nausea, vomito, orticaria, ipotensione, aumento della salivazione, effetti su respiro e frequenza cardiaca. Uno studio multicentrico prospettivo sull’incidenza di reazioni anafilattoidi ai sostituti colloidi del plasma riporta valori dello 0,099% con l’albumina, dello 0,058% all’idrossietilamido. L’incidenza è più elevata con destrano e gelatine (0,34%) (18). L’infusione molto rapida (20-50 ml/minuto) di albumina umana può produrre una rapida caduta della pressione arteriosa media (da 20 mm Hg al collasso cardiocircolatorio). Ciò è dovuto alla presenza di attività attivante la precallicreina (PKA) e di frammenti di fattore di Hageman. Sebbene la determinazione della PKA sia inclusa nei controlli dell’albumina umana, non tutti i preparati sono totalmente esenti da questo rischio. Nell’anziano, l’infusione di albumina dovrebbe essere accompagnata da monitoraggio delle condizioni cliniche per evitare il rischio di precipitare lo scompenso cardiaco. Lo stesso vale per i pazienti che potrebbero sviluppare insufficienza cardiaca congestizia, nei quali sono più pericolose le soluzioni di albumina al 20-25%.

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Una possibilità teorica è che l’albumina possa trasmettere l’agente responsabile della malattia di Creutzfeld-Jakob. Per questo vi è una legislazione in evoluzione che riguarda la donazione. 6.3. CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE Queste linee guida, scaturite dagli ultimi dati di letteratura, dimostrano che l’impiego terapeutico attuale dell’albumina va molto oltre le evidenze di una sua utilità clinica e che, in quasi tutte le indicazioni sopra riportate, i colloidi sintetici sono preferibili all’albumina, salvo casi documentati di ipersensibilità. Secondo le più recenti revisioni comparse in letteratura, le indicazioni tradizionali risultano, in alcuni casi inappropriate in base allo sfavorevole rapporto costo/beneficio, in altri casi risultano addirittura dannose e causa di aumento della mortalità. 6.3.1. Indicazioni inappropriate all’uso dell’albumina • In assenza di edemi ed ipotensione acuta • Malnutrizione: l’albumina non modifica la prognosi • Cicatrizzazione ferite: utilizzo privo di fondamento scientifico • Mobilizzazione ascite: inefficace • Ustione, nelle prime 24 ore: a causa dell’alterata permeabilità • Nefrosi cronica: rapidamente escreta; non ha effetto sugli edemi né sulle lesioni renali • Enteropatie protidodisperdenti e malassorbimento • Pancreatiti acute e croniche • Dialisi • Ischemia cerebrale In generale, l’albumina non è indicata in tutte le ipoalbuminemie croniche. 6.3.2. Indicazioni occasionalmente appropriate all’uso dell’albumina (ove siano soddisfatti ulteriori criteri) • Shock: i cristalloidi sono preferibili salvo per alcuni pazienti con età avanzata, ipoalbuminemia (<2,5 g/dl),

chirurgia addominale estesa oppure batteriemia, insufficienza renale o coma epatico; • Ustioni: comunque solo dopo le prime 24 ore; secondo alcuni i cristalloidi sono sempre preferibili • ARDS: l’uso terapeutico in combinazione con diuretici può ridurre l’edema polmonare e aumentare

l’ossigenazione, tuttavia l’uso profilattico può essere addirittura pericoloso • By-pass cardio-polmonare: per il riempimento iniziale della macchina cuore-polmone • Sindrome nefrosica acuta: all’inizio della terapia steroidea • Dialisi: uso occasionale per prevenire l’ipotensione in soggetti particolarmente anemici dopo la dialisi • Dermatite esfoliativa: con ipoalbuminemia (<2,5 g/dl) • Insufficienza epatica acuta: con ipoalbuminemia (<2,5 g/dl); uso occasionale per legare l’eccesso di bilirubina e

supportare la pressione oncotica In quasi tutte le precedenti indicazioni occorre tener presente che i colloidi sintetici sono preferibili all’albumina, salvo casi documentati di ipersensibilità. 6.3.3. Indicazioni generalmente appropriate all’uso di albumina • Ittero neonatale grave: per legare la bilirubina indiretta; • Plasma-exchange: liquido di rimpiazzo (salvo i pochi casi in cui è indicato il plasma); • Dopo paracentesi per ascite in pazienti cirrotici; • Interventi di chirurgia maggiore con albuminemia < 20 g/L dopo normalizzazione della volemia; • Sindrome nefrosica: solo nei pazienti con albuminemia <20 g/L associata ad edema polmonare e/o periferico

acuto e grave; • Iponutrizione associata a intolleranza alla nutrizione enterale, diarrea abbondante e albuminemia inferiore a 20

g/L.

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6.4. RIEPILOGO: INDICAZIONI ALL’USO DI ALBUMINA UMANA

INDICAZIONI INAPPROPRIATE • Albuminemia>2,5g/dl • Malnutrizione • Cicatrizzazione delle ferite • Ipoalbuminemia cronica in assenza di edemi e/o ipotensione acuta • Mobilizzazione ascite (inefficace!) • Dialisi (albumina controindicata) • Ischemia cerebrale(unica scelta: soluzioni cristalloidi

INDICAZIONI LINEE GUIDA FdR*♦ Ittero neonatale grave Albumina non in associazione a fototerapia; ovviamente non prima di eventuale exsanguino trasfusione A ♦ Plasma-exchange Albumina per scambi>20 ml/Kg in una seduta o >20 ml/Kg/settimana in sedute successive A

♦ Shock emorragico e non emorragico

1. scelta: soluzioni di cristalloidi; 2. scelta: soluzioni di colloidi non proteici in caso di edema polmonare e/o periferico o in assenza di risposta dopo infusione di almeno 2 litri di cristalloidi. L’albumina, in genere controindicata, può essere usata solo: • se necessaria una restrizione di Na (albumina al 20% diluita al 5% con soluzione glucosata) • se documentata sensibilizzazione ai colloidi non proteici.

A

♦ ARDS Albumina solo dopo normalizzazione della permeabilità dei capillari polmonari (uso profilattico può essere pericoloso). Obiettivo: albuminemia≥2g/dl; protidemia≥3,5g/dl.

♦ Intervento di chirurgia maggiore

1. scelta: soluzioni di cristalloidi; 2. scelta: soluzioni di colloidi non proteici. Unica indicazione all’uso albumina: albuminemia <2 g/dl dopo normalizzazione della volemia. A

♦ Ustione grave

1. scelta: soluzioni di cristalloidi; 2. scelta: associazione di colloidi non proteici solo se coesistono le seguenti condizioni: • le ustioni interessano più del 50% della superficie corporea; • il trattamento con cristalloidi non ha corretto l’ipovolemia dopo più di 24 ore. Albumina solo se documentata sensibilizzazione ai colloidi non proteici.

A

♦ Trapianto d’organo 1. scelta: soluzioni di cristalloidi. Albumina utile solo nel postoperatorio del trapianto di fegato per il controllo dell’ascite e dell’edema periferico solo nella seguente condizione: albuminemia < 2,5g/dl con Ht>30%.

C

♦ Paracentesi 1. scelta: 8 g di albumina/litro di liquido ascitico estratto, dopo paracentesi di volumi superiori ai 5 litri, in unica soluzione al termine della paracentesi. A

♦ Cirrosi epatica ascitica

Albumina generalmente inefficace Albumina in pazienti con albuminemia <2g/dl, se non responsivi alla terapia diuretica: durante ricovero ospedaliero infusione di 12.5 g/die di albumina eventualmente seguita da 25g/sett. in terapia domiciliare.

A

♦ Peritonite batterica spontanea in cirrosi Albumina (1,5 g/Kg il 1.giorno e 1g/Kg dopo 48 ore) associata alla somministrazione di antibiotici B

♦ Sindrome epato-renale Albumina (1 g/Kg il 1. giorno, poi 20-40 g/die per 5-15 giorni, fino alla riduzione della creatinina sotto 1,5 mg/dl) associata alla somministrazione di farmaci vasocostrittori A

♦ Enteropatia proteino disperdente Albumina solo nei pazienti con albuminemia <2g/dl e con diarrea > 2 l/die. A

♦ Sindrome nefrosica Albumina solo nei pazienti con albuminemia <2g/dl con ipovolemia e/o edema polmonare. A *FdR = Forza della Raccomandazione basata su: A: uno o più studi clinici randomizzati ben disegnati o metanalisi (forte) B: uno o più studi controllati non randomizzati (da considerare attentamente, seppur con qualche dubbio) C: studi non sperimentali descrittivi o di casistica (incertezza a favore o contro la procedura) D: rapporti di esperti o pochi casi (<10) (debole)

DOSAGGIO* *Tempo di emivita dell’albumina = 21 gg. in assenza di una sindrome proteino-disperdente *Portare il valore dell’albuminemia a 2.5-3 g/dl. La dose necessaria viene calcolata applicando la seguente formula: DOSE (in g) = [albuminemia desiderata (g/dL) – albuminemia attuale (g/dL)] x vol. plasmatico (0.4 dL/kg) x 2

oppure

DOSE (in g) = [protidemia desiderata (g/dL) – protidemia attuale (g/dL)] x vol. plasmatico (0.4 dL/kg) x 2

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6.5. RICHIESTA DI ALBUMINA Paziente: _____________________________________ data di nascita: ___________Reparto: ________________

Peso (kg).............Albuminemia (g/dl)…... (<2,5g/dl) oppure Protidemia totale (g/dl)….…. (<5 g/dl) in data: ………………

INDICAZIONI IMPROPRIE ALL’USO DELL’ALBUMINA

Albuminemia>2,5g/dl Malnutrizione Cicatrizzazione delle ferite

Ipoalbuminemia cronica in assenza di edemi e/o ipotensione acuta

Mobilizzazione ascite (inefficace!)

Dialisi (albumina controindicata) Ischemia cerebrale (unica scelta: soluzioni

cristalloidi) INDICAZIONE (barrare) LINEE GUIDA PER L’USO DI ALBUMINA Ittero neonatale grave Albumina non in associazione a fototerapia; ovviamente non prima di eventuale exsanguino trasfusione Plasma-exchange Albumina per scambi>20 ml/Kg in una seduta o >20 ml/Kg/settimana in sedute successive

Shock emorragico e non emorragico

1. scelta: soluzioni di cristalloidi; 2. scelta: soluzioni di colloidi non proteici in caso di edema polmonare e/o periferico o in assenza di risposta dopo infusione di almeno 2 litri di cristalloidi. L’albumina, in genere controindicata, può essere usata solo: • se necessaria una restrizione di Na (albumina al 20% diluita al 5% con soluzione glucosata) • se documentata sensibilizzazione ai colloidi non proteici.

ARDS Albumina solo dopo normalizzazione della permeabilità dei capillari polmonari (uso profilattico può essere pericoloso). Obiettivo: albuminemia≥2g/dl; protidemia≥3,5g/dl.

Intervento di chirurgia maggiore

1. scelta: soluzioni di cristalloidi; 2. scelta: soluzioni di colloidi non proteici. Unica indicazione all’uso albumina: albuminemia <2 g/dl dopo normalizzazione della volemia.

Ustione grave

1. scelta: soluzioni di cristalloidi; 2. scelta: associazione di colloidi non proteici solo se coesistono le seguenti condizioni: • le ustioni interessano più del 50% della superficie corporea; • il trattamento con cristalloidi non ha corretto l’ipovolemia dopo più di 24 ore. Albumina solo se documentata sensibilizzazione ai colloidi non proteici.

Trapianto d’organo 1. scelta: soluzioni di cristalloidi. Albumina utile solo nel postoperatorio del trapianto di fegato per il controllo dell’ascite e dell’edema periferico solo nella seguente condizione: albuminemia < 2,5g/dl con Ht>30%.

Paracentesi 1. scelta: 8 g di albumina/litro di liquido ascitico estratto, dopo paracentesi di volumi superiori ai 5 litri, in unica soluzione al termine della paracentesi.

Cirrosi epatica ascitica Albumina generalmente inefficace In pazienti con albuminemia <2g/dl, se non responsivi alla terapia diuretica: durante ricovero ospedaliero infusione di 12.5 g/die di albumina eventualmente seguita da 25g/sett. in terapia domiciliare.

Peritonite batterica spontanea in cirrosi Albumina (1,5 g/Kg il 1.giorno e 1g/Kg dopo 48 ore) associata alla somministrazione di antibiotici

Sindrome epato-renale Albumina (1 g/Kg il 1. giorno , poi 20-40 g/die per 5-15 giorni, fino alla riduzione della creatinina sotto 1,5 mg/dl) associata alla somministrazione di farmaci vasocostrittori

Enteropatia proteino disperdente

Albumina solo nei pazienti con albuminemia <2g/dl e con diarrea > 2 l/die.

Sindrome nefrosica Albumina solo nei pazienti con albuminemia <2g/dl con ipovolemia e/o edema polmonare. Altra indicazione

DOSAGGIO Portare il valore dell’albuminemia a 2.5-3 g/dl. La dose necessaria viene calcolata applicando la seguente formula:

DOSE (in g) = [albuminemia desiderata (g/dL) – albuminemia attuale (g/dL)] x vol. plasmatico (0.4 dL/kg) x 2

oppure

DOSE (in g) = [protidemia desiderata (g/dL) – protidemia attuale (g/dL)] x vol. plasmatico (0.4 dL/kg) x 2

Tempo di emivita dell’albumina = 21 gg. in assenza di una sindrome proteino-disperdente Albumina necessaria (g).................... N. confezioni al 20% da 50ml ………… Data…………………. Firma e timbro del medico prescrittore …………….………………………….

Riservato alla Farmacia

Data……………......…. Numero flaconi consegnati………...… Lotti………....................…….………. Motivazione della mancata evasione..........................................................………………………………..………........................................... …………………..............................................................……………………………………………………………...................................………

49Firma di chi ritira...................................................... Il Farmacista....................................................

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50

7.

IMMUNOGLOBULINE PER SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA (IVIG) NOME COMMERCIALE DEL PRODOTTO DISTRIBUITO IN OSPEDALE: IG VENA 7.1. CARATTERISTICHE DELLE PREPARAZIONI DI IVIG Le IVIG (immunoglobuline umane per somministrazione endovenosa), così come tutti gli altri plasmaderivati, vengono preparate utilizzando pool di plasma umano proveniente da non meno di 1000 diversi donatori di sangue negativi per gli esami di legge. Tutto ciò comporta una significativa e voluta diversità idiotipica all'interno del flacone di prodotto finito, che garantisce una alta copertura anticorpale al ricevente. Tipicamente, le IVIG (e anche altre proteine terapeutiche derivate dal plasma) vengono isolate utilizzando il processo di frazionamento di Cohn-Oncley. Le preparazioni di IVIG attualmente in commercio contengono molecole immunoglobuliniche strutturalmente e funzionalmente intatte e aventi normale emivita e proporzione di sottoclassi. Contengono oltre il 95% di IgG monomeriche (rappresentate da tutte e 4 le sottoclassi nel rapporto presente nel plasma normale e con caratteristiche di struttura e funzionalità uguali a quelle degli Ab nativi) e piccole quantità di dimeri, di IgA e di IgM. Non contengono immunocomplessi ad alto peso molecolare, nè contaminanti quali peptidi vasomotori, endotossine o agenti infettivi (virus in particolare). 7.2. FARMACOLOGIA Il picco del livello serico delle immunoglobuline, misurabile immediatamente dopo la somministrazione e.v., correla con la dose. Una dose di 100 mg/Kg di peso corporeo da un incremento medio di circa 200 mg/dL. Il livello delle immunoglobuline seriche decresce rapidamente dopo l'infusione. Alla 24esima ora il livello è pari a circa il 70-80% del picco iniziale e decresce fino a circa il 50% alla 72esima ora. Poi si osserva un decremento costante, fino al raggiungimento del livello basale, raggiunto intorno al 21esimo-28esimo giorno dopo l'infusione. Il decremento iniziale del livello delle immunoglobuline è espressione della ridistribuzione nel compartimento extravascolare. Altri fattori influenzanti il livello delle immunoglobuline includono il metabolismo delle molecole denaturate e la clearance dei complessi immuni formatisi dopo l'interazione con l'antigene. Anche il catabolismo delle immunoglobuline è in correlazione con il loro livello serico. L'emivita della maggior parte dei preparati di immunoglobuline è di 18-32 giorni, simile a quella delle IgG native. Non vi sono differenze di emivita tra adulti e neonati. Vi è, comunque, una considerevole variabilità individuale, che riflette diversi fattori includenti il livello delle immunoglobuline prima dell'infusione, il picco dopo l'infusione, la presenza di infezioni o ustioni, l'attendibilità del dosaggio delle immunoglobuline e altri fattori. Dosaggi più elevati di IVIG comportano, ovviamente, il raggiungimento di più alti livelli serici di immunoglobuline. Da diversi studi è emerso che il dosaggio minimo efficace, a prescindere dalle indicazioni, è di 0,15 g/Kg di peso del paziente, mentre la dose standard è 0,4 g/Kg. Diversi studi non hanno mostrato una maggiore efficacia di dosaggi più elevati, sebbene molti clinici siano convinti del contrario. 7.3. MECCANISMO D'AZIONE Nelle immunodeficienze, specie nelle forme umorali, il meccanismo d'azione è ovvio: le immunoglobuline somministrate per via endovenosa rimpiazzano quelle mancanti a causa del difetto di produzione. Nei disordini disregolativi del sistema immunitario (quali le malattie autoimmuni sistemiche, la Porpora Trombocitopenica Idiopatica, l'anemia emolitica autoimmune, ecc.) sono stati di volta in volta chiamati in causa diversi meccanismi: un generico blocco del sistema reticolo endoteliale, l'aumento dei T linfociti suppressor, l'aumento delle cellule NK, il decremento della sintesi anticorpale, la presenza di Ab anti idiotipo. Recentemente è stata descritta una famiglia di recettori inibitori del sistema immunitario. Di particolare interesse, per chiarire il meccanismo dell'azione immunomodulatoria delle IVIG, è FcγRIIB, un membro di questa famiglia, un recettore a bassa affinità per le IgG. FcγRIIB è espresso sulla superficie di numerose cellule ematiche ed è in grado di inibire l'attivazione delle cellule della risposta immune, prevenendo, perciò, condizioni patologiche su base autoimmunitaria e allergica. La funzione inibitoria di FcγRIIB è stata soprattutto descritta sui linfociti B. Tutto questo potrebbe spiegare l'efficacia immunomodulante delle IVIG. 51

In alcune patologie (ad esempio la malattia di Kawasaki) è stata descritta un'importante azione anti infiammatoria delle IVIG. È stato, infatti, dimostrato che le IVIG contengono un elevato livello di anticorpi anti citochine, recettori e molecole di membrana (quali CD4, CD5, TCR, MHC cl. I, MHC cl. II, CD95 o FAS, CD40, IL-1α, IFN-α, TNF-α, IL-6, eccetera) potenzilmente importanti nel regolare la risposta immune. La somministrazione di IVIG è in grado di indurre alterazioni dei livelli ematici delle citochine. 7.4. RISCHIO INFETTIVO La presenza, nel corso del processo lavorativo dei pool di plasma, di vari step di clearance e di inattivazione virale, nonché di filtrazione per la rimozione dei batteri fornisce diverse garanzie di sanità del prodotto (prova ne sia che, negli ultimi anni, non sono mai stati segnalati casi di trasmissione del virus HIV con le IVIG). Uno degli ultimi allarmi ha riguardato la possibilità che con i plasmaderivati potessero essere trasmessi gli agenti delle encefalopatie spongiformi (la malattia di Creutzfeld-Jakob; quella di Gerstmann-Sträussler-Scheinker e l'insonnia familiare fatale). Pur mancando, per queste malattie, evidenze di trasmissione per mezzo di prodotti plasmaderivati, potrebbe però rimanere il rischio, seppur basso, di infettività, visto che le proteine prioniche responsabili delle malattie suddette sono resistenti ai metodi di inattivazione standard. 7.5. INDICAZIONI 7.5.1. IVIG nei deficit anticorpali L'uso delle IVIG per il trattamento di pazienti con deficit anticorpali primitivi o secondari (tab. 7-1, 7-2 e 7-3) ha rimpiazzato i precedenti trattamenti a base di immunoglobuline i.m., permettendo così la somministrazione di più alte dosi di immunoglobuline, tanto da permetterne la normalizzazione dei livelli ematici: obiettivo della terapia con IVIG è il mantenimento delle IgG a livelli preinfusionali di almeno 500mg/dL. Il raggiungimento di questo obiettivo permette al paziente di avere un minor numero di episodi febbrili e, in generale, di infezioni, di diminuire i giorni di ricovero ospedaliero e quelli di antibioticoterapia, di aumentare gli indici di funzionalità respiratoria, di aumentare il peso corporeo. La terapia con IVIG è indicata se il livello delle IgG è inferiore a 0,4g/dL. Il dosaggio consigliato è di 0,4-0,6 g/Kg ogni 28 gg. circa (tab. 7-3). Tabella 7-1. Immunodeficienze primitive nelle quali l'utilizzo delle IVIG può essere di beneficio Immunodeficienze umorali: Agammaglobulinemia di Bruton (legata al cromosoma X) Immunodeficienza comune variabile Ipogammaglobulinemia transitoria dell'infanzia Deficit delle sottoclassi IgG

Immunodeficienze combinate: Tutti i tipi di immunodeficienza grave combinata (SCID (T-B+), SCID (T+B-)) Sindrome da iper-IgM legata al cromosoma X Sindrome di Wiskott-Aldrich Atassia -telangectasia Nanismo ad arti corti Disordine linfoproliferativo legato al cromosoma X

Modificato da: Stiehm ER. Recent progress in the use of intravenous immunoglobulin. Curr Probl Pediatr 1992;22:337. Tabella 7-2. Immunodeficienze secondarie Neoplasie con deficit anticorpale (mieloma multiplo, leucemia linfatica cronica, linfoma e tumore in fase

avanzata) Enteropatia protidodisperdente con ipogammaglobulinemia Sindrome nefrosica con ipogammaglobulinemia Sindrome da immunodeficienza acquisita dell'infanzia Pazienti in terapia intensiva (per traumatismi, chirurgia o shock) Periodo successivo ad un trapianto (di organo o di midollo) Ustioni estese

Modificato da: Stiehm ER. Recent progress in the use of intravenous immunoglobulin. Curr Probl Pediatr 1992;22:337. 52

Tabella 7-3. Raccomandazioni per l'uso delle IVIG nelle immunodeficienze primitive e secondarie Registrare in cartella marca, numero di lotto, dosaggio, velocità di infusione ed effetti collaterali. Somministrare IVIG solo dopo due o più infezioni/anno o dopo una singola infezione grave con IgG < 400

mg/dL, non responsive adeguatamente alle misure conservative (igiene meticolosa e profilassi antibiotica) (immunodeficienze primitive) Mantenere il livello delle IgG >500 mg/dl (prelievo di controllo prima di ogni infusione). La dose usuale di mantenimento è di 0,4-0,6 g/Kg ogni 28 giorni. Ricordare che l'emivita delle IgG varia da individuo ad individuo: il dosaggio deve essere personalizzato. Considerare l'opportunità di somministrazioni straordinarie in presenza di infezioni, stress chirurgici e

protido-dispersione enterica o genito-urinaria. Eseguire emocromo e test di funzionalità epatica due volte all'anno. L’indicazione alla somministrazione di IVIG va rivalutata un anno dopo l’inizio della terapia e, in seguito,

ogni due anni, controllando la risposta immune ad antigeni proteici e polisaccaridici (immunodeficienze primitive).

Adattata da: Stiehm ER. Immune globulin therapy. In: Mintz PD, ed. - Transfusion therapy: clinical principles and practice. AABB Press 1999 7.5.2. IVIG nella terapia immunomodulante Da alcuni anni le IVIG hanno trovato applicazione anche come terapia immunomodulante: ad alte dosi le IVIG hanno azione immunosoppressiva ed antiflogistica, così da entrare nei protocolli di terapia di patologie autoimmuni e/o infiammatorie. Nella Tabella 7-4 vengono riportate le indicazioni per un uso corretto delle IVIG. Tali indicazioni sono state tratte (previa traduzione e adattamento):

– Dai seguenti siti internet: • http://www.traqprogram.ca/library/aus/aus-NBA-IVIG-review-Sep04.doc : A systematic literature review

and report on the efficacy of intravenous immunoglobulin therapy and its risks. Final report v04. Biotext 6 September 2004.

• http://www.aetna.com/cpb/data/PrtCPBA0206.html : Clinical Policy Bulletins: Intravenous Immunoglobulins (IVIG)

– Dalla seguente review: Knezevic-Marimaca I, Kruskall MS: Intravenous Immune globulins: an update for clinicians. Transfusion2003; 43:1460-80.

Tabella 7-4 - Indicazioni all’uso delle IVIG EMATOLOGIA

Condizioni o situazioni cliniche Indicazioni e dosaggi (*)GdE

Trombocitopenia autoimmune (porpora trombocitopenica idiopatica - ITP)

L'uso routinario delle IVIG non è raccomandato. Le IVIG sono raccomandate in bambini o adulti con ITP (piastrine < 30.000/mm3):

1. non responsivi: • alla terapia corticosteroidea (dopo sei mesi) e/o • alla splenectomia o

2. con emorragia acuta e grave o 3. prima di interventi chirurgici maggiori o 4. per dilazionare o evitare una splenectomia o 5. a rischio familiare di emorragia cerebrale (piastrine <

20.000/mm3. 0,4 g/Kg/die x 5 gg. oppure 1 g/Kg/die x 2 gg.

I

Leucemia acuta del bambino 0,4 g/Kg ogni 3-4 settimane IIa Inibitori acquisiti del fattore VIII e Malattia di von Willebrand acquisita 0,4 g/Kg/die per 2-5 giorni IIa

Leucemia linfatica cronica Mieloma multiplo

1. ipogammaglobulinemia (IgG < 600 mg/dL) e 2. dopo due o più infezioni in un anno o una singola infezione

grave 250 mg/Kg ogni 4 settimane si sono dimostrati efficaci contro infezioni batteriche.

IIa

53

http://www.traqprogram.ca/library/aus/aus-NBA-IVIG-review-Sep04.doc

http://www.aetna.com/cpb/data/PrtCPBA0206.html

Malattia emolitica neonatale (MEN)

L'uso routinario delle IVIG non è raccomandato. 1. Le IVIG sono raccomandate in neonati con grave MEN se

altri provvedimenti non hanno avuto successo o non sono stati tollerati o sono controindicati.

2. Le IVIG date alla madre prima del parto possono essere prese in considerazione per evitare sequele debilitanti se altri provvedimenti non hanno avuto successo o non sono stati tollerati o sono controindicati.

IIa

Trapianto allogenico di midollo o di cellule staminali No trapianto autologo

Le IVIG hanno un ruolo: 1. nel trattamento della GVHD acuta; 2. nella profilassi contro infezioni (CMV, polmonite interstiziale,

varicella-zoster, infezioni batteriche recidivanti) in pazienti con IgG < 400 mg/dL (esclusi pazienti con paraproteinemia, che possono avere livelli superiori di IgG).

NB: Pazienti sottoposti ad autotrapianto di midollo o di cellule staminali non beneficiano del trattamento con IVIG. Essendo il tempo di emivita delle IVIG più breve della norma nei pazienti trapiantati di midollo o di cellule staminali, qualora si ritenga utile il loro impiego, devono essere individuati il dosaggio e la frequenza di somministrazione utili allo scopo di mantenere una concentrazione serica di IgG superiore a 400-500 mg per dL.

IIc

Trombocitopenia neonatale alloimmune

L'uso routinario delle IVIG non è raccomandato. Le IVIG sono raccomandate:

1. in neonati sintomatici, ad alto rischio di sviluppare un emorragia intracranica, se non sono disponibili la piastrine materne lavate e irradiate o la loro trasfusione non ha avuto successo o non è stata tollerata o è controindicata;

2. somministrate prima del parto (1 g/Kg x settimana), a madri con gravidanza ad alto rischio per: • una storia pregressa di trombocitopenia fetale o neonatale

allo immune • piastrine fetali < 100 X 109/L al controllo con

cordocentesi in 20° settimana.

IVb

Trombocitopenia amegacariocitica Non sono disponibili studi clinici sull’efficacia delle IVIG IVb Anemia aplastica/pancitopenia Non sono disponibili studi clinici sull’efficacia delle IVIG IVb

Anemia emolitica autoimmune (AEA-Evan’s sindrome)

L'uso routinario delle IVIG non è raccomandato. Le IVIG possono avere un ruolo in pazienti con AEA da ac. caldi:

• che non risponde ai corticosteroidi o alla splenectomia, o • nei quali i suddetti trattamenti sono controindicati.

0,4 g/Kg/die x 5 gg.

IVb

Neutropenia immuno mediata

L'uso routinario delle IVIG non è raccomandato. Le IVIG possono avere un ruolo in pazienti nei quali altri provvedimenti non hanno avuto successo o non sono stati tollerati o sono controindicati.

IVb

Anemia di Diamond-Blackfan Non sono disponibili studi clinici sull’efficacia delle IVIG IVb Reazione emolitica posttrasfusionale Non sono disponibili studi clinici sull’efficacia delle IVIG IVb Porpora trombotica trombocitopenica e sindrome uremico-emolitica

Non sono disponibili studi clinici sull’efficacia delle IVIG IVb

Porpora post trasfusionale Pur essendo disponibili solo studi su casistiche molto ridotte, le IVIG possono essere considerate la terapia di prima linea in pazienti severamente affetti, efficaci alla pari del plasma-exchange.

IVb

Aplasia pura della serie rossa e/o della serie bianca

L'uso routinario delle IVIG non è raccomandato. Le IVIG possono essere usate in pazienti con documentata infezione da Parvovirus B19 e anemia grave, della quale la letteratura riporta

IVb

54

casi con recupero dei reticolociti nel corso di una settimana con la somministrazione giornaliera di IVIG.

Anemia falciforme Non sono disponibili studi clinici sull’efficacia delle IVIG IVb HIV/AIDS


HIV (bambino) con infezioni opportunistiche

L'uso routinario delle IVIG non è raccomandato. La profilassi con IVIG può avere un ruolo di prevenzione delle infezioni opportunistiche nei bambini HIV positivi che presentano uno di questi criteri: 1. ipogammaglobulinemia (IgG < 250 mg/dL); 2. infezioni batteriche importanti ricorrenti (due o più infezioni in un

anno); 3. mancata produzione di anticorpi verso antigeni comuni (per es.

dopo vaccinazioni contro morbillo, pneumococchi e/o haemophilus influentiae tipo b);

4. residenti in aree con alta endemia di morbillo e non rispondenti dopo doppia dose di vaccino anti -morbillo, -parotite e –rubella virus;

5. contatto diretto con portatore di morbillo (dose singola di IVIG); 6. bronchiettasia cronica con risposta subottimale a terapia

antibatterica. 0,4 g/Kg ogni 28 gg.

IIa

Infezione da HIV con trombocitopenia associata

1. importante emorragia in paziente con piastrinemia < 20.000/mm3 2. mancata risposta alle RhIG in paziente Rh-positivo IIa

Infezione da HIV (dell’adulto) L'uso delle IVIG non è raccomandato. IIb IMMUNOLOGIA


Trapianto di rene: infezione/rigetto L'uso routinario delle IVIG non è raccomandato. 2 piccoli studi non controllati hanno mostrato efficacia delle IGIV nell’inibire il rigetto resistente a steroidi e all’ATG.

IIa

Trapianto di cuore/polmone/pancreas Non sono disponibili studi clinici sull’efficacia delle IVIG IVb NEUROLOGIA


Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

Le IVIG sono raccomandate come alternativa equivalente al plasma exchange in bambini e adulti. 0,4 g/Kg/die x 5 gg. all’esordio e somministrazione periodica di 1g/kg come terapia di mantenimento

I

Sindrome di Guillain-Barré

Le IVIG sono raccomandate, come alternativa equivalente al plasma exchange, in bambini e adulti. 0,4 g/Kg/die x 5 gg.

I

Epilessia: E. intrattabile dell'infanzia Sindrome di Landau-Kleffner Sindrome di Lennox-Gastaut Sindrome di Rasmussen

L'uso routinario delle IVIG non è raccomandato. Le IVIG possono avere un ruolo in alcune sindromi (ad es.: West, Lennox-Gastaut) come ultima risorsa, specialmente nei casi che possono essere candidati alla resezione chirurgica.

IIa

Neuropatia motoria multifocale con blocco persistente della conduzione

L'uso routinario delle IVIG non è raccomandato. Le IVIG possono essere prese in considerazione in pazienti che hanno una neuropatia motoria multifocale progressiva e sintomatica, diagnosticata sulla base di reperti elettrofisiologici che escludano altre possibili condizioni non rispondenti a questo trattamento. 0,4 g/Kg/die x 5 gg.

IIa

Dermatomiosite, polimiosite, miosite a corpi inclusi

L'uso routinario delle IVIG non è raccomandato. Le IVIG possono essere usate in pazienti con malattia attiva e di grado severo nei quali altri provvedimenti (terapia corticosteroidea ed immunosopressiva) non hanno avuto successo o non sono stati tollerati o sono controindicati. 0,4 g/Kg x 5 gg.

IIa

55

Sindrome di Lambert-Eaton

L'uso routinario delle IVIG non è raccomandato. Le IVIG possono essere considerate in pazienti con sindrome di Lambert-Eaton di grado severo se altri provvedimenti non hanno avuto successo o non sono stati tollerati o sono controindicati (anticolinesterasi, diaminopiridina e/o plasma-exchange). 0,4 g/Kg/die x 5 gg.

IIa

“stiff-person syndrome“ Le IVIG migliorano le capacità di eseguire le attività quotidiane e riducono il titolo degli ac. anti-GAD65. 2g/kg/mese

IIa

Sclerosi multipla recidivante (non sclerosi multipla progressiva primitiva o secondaria)

L'uso routinario delle IVIG non è raccomandato. Le IVIG possono essere prese in considerazione in pazienti con manifestazioni di grado moderato o severo di sclerosi multipla in ricaduta-remissione per i quali altri provvedimenti non hanno avuto successo o non sono stati tollerati o sono controindicati. Però il risultato atteso è modesto, secondo i risultati di recenti trials randomizzati.

IIb

Miastenia grave

L'uso routinario delle IVIG non è raccomandato. Le IVIG possono essere considerate:

1. in pazienti con miastenia grave se altri provvedimenti non hanno avuto successo o non sono stati tollerati o sono controindicati

2. per trattamento di crisi miasteniche acute con deficit respiratorio o grave debilitazione richiedente ricovero ospedaliero

La loro efficacia è paragonabile a quella della plasmaferesi, con minor frequenza di complicanze, ma con risposta più tardiva.

0,4 g/Kg x 2-5 gg. La terapia di mantenimento con IVIG è da considerarsi sperimentale.

IIc

OSTETRICIA Condizioni o situazioni cliniche Indicazioni e dosaggi (*)GdE

Trombocitopenia autoimmune (porpora trombocitopenica idiopatica - ITP) in corso di gravidanza

Le IVIG sono raccomandate nei seguenti casi: 1. refrattarietà agli steroidi con piastrinemia < 10.000/mm3 nel

terzo trimestre 2. piastrinemia < 30.000/mm3 e sanguinamenti prima del parto

(vaginale o cesareo) 3. precedenti di parti con neonati con piastrinopenia immune

0,4 g/Kg/die x 5 gg. oppure 1 g/Kg/die x 2 gg.

I

Aborti ricorrenti con o senza anticorpi antifosfolipidi L'uso delle IVIG non è raccomandato. III

PNEUMOLOGIA Condizioni o situazioni cliniche Indicazioni e dosaggi (*)GdE

Asma bronchiale Esistono dati contraddittori su una possibile riduzione della dipendenza da steroidi e della gravità delle infezioni del tratto respiratorio superiore.

IIc

DERMATOLOGIA Condizioni o situazioni cliniche Indicazioni e dosaggi (*)GdEUstioni (profilassi delle infezioni) IIa

Dermatosi bollose autoimmuni: pemfigoide cicatriziale pemfigo vulgaris e foliaceo

Le IVIG possono essere considerate in pazienti con malattia progrediente, estesa o debilitante, se altri provvedimenti (corticosteroidi e altri agenti immunosopressivi) non hanno avuto successo o non sono stati tollerati o sono controindicati.

IIa

Dermatite atopica IIb

Necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)

L'uso routinario delle IVIG non è raccomandato. In descrizioni di casi singoli ed in un piccolo studio non controllato, le IVIG hanno mostrato efficacia bloccando l’apoptosi dei cheratinociti Fas-indotta.

IIb

Sindrome di Stevens Johnson IIc

56

REUMATOLOGIA/VASCULITI/MALATTIE INFETTIVE Condizioni o situazioni cliniche Indicazioni e dosaggi (*)GdE

Malattia di Kawasaki Le IVIG sono raccomandate in associazione con l'aspirina nei pazienti severamente affetti. 2 g/Kg in unica somministrazione

I

Vasculiti sistemiche

L'uso routinario delle IVIG non è raccomandato. Le IVIG possono essere usate in pazienti con malattia attiva e di grado severo, particolarmente in quelli con vasculiti ANCA-positive o altre vasculiti sistemiche, nei quali altri provvedimenti non hanno avuto successo o non sono stati tollerati o sono controindicati.

IIa

Artrite reumatoide giovanile IIa Sepsi del bambino (non neonato!) e dell’adulto

Con l’aggiunta di IVIG può essere ridotta in maniera significativa la mortalità. IIa

Lupus eritematoso sistemico (LES)

L'uso routinario delle IVIG non è raccomandato. Le IVIG possono essere usate in pazienti con LES attivo e di grado severo nei quali altri provvedimenti non hanno avuto successo o non sono stati tollerati o sono controindicati.

IIa

Shock settico da Streptococchi L'uso delle IVIG è raccomandato per il paziente in terapia intensiva. IIa Febbre reumatica acuta IIb Artrite reumatoide dell'adulto IIc Sepsi neonatale (profilassi/trattamento) L'uso delle IVIG non è raccomandato. III

Vasculite di Churg-Strauss Non sono disponibili studi clinici sull’efficacia delle IVIG IVb Porpora di Schönlein-Henoch Non sono disponibili studi clinici sull’efficacia delle IVIG IVb Malattie infiammatorie intestinali: malattia di Crohn colite ulcerosa

Non sono disponibili studi clinici sull’efficacia delle IVIG IVb

MISCELLANEA Condizioni o situazioni cliniche Indicazioni e dosaggi (*)GdECardiomiopatia acuta IIa Traumatologia (profilassi) IIa Oftalmopatia di Graves IIa NOTE: (*) GdE: Grado di evidenza: questo score assomma le evidenze disponibili in letteratura, ma non in ogni caso mostra la bontà delle singole raccomandazioni. In molti casi, malgrado l'esistenza di studi scientifici di alta qualità che li riguardano, l'uso delle IVIG può non essere raccomandato perché i risultati sono in conflitto o i dati sono insufficienti per determinarlo. Il grado di evidenza è stato classificato secondo i criteri qui sotto riportati: GdE Studi Evidenza I IIa IIb IIc III IVa IVb

Trials controllati randomizzati di elevata qualità Alcuni trials controllati randomizzati e/o studi di casistica Alcuni trials controllati randomizzati e/o studi di casistica Trials controllati randomizzati di elevata qualità con risultati contradditori Trials controllati randomizzati di elevata qualità Solo piccoli studi su pochi casi Assenza di studi

Chiara evidenza di efficacia Possibile efficacia-necessità di ulteriori studi Verosimile inefficacia - necessità di ulteriori studi Risultati contradditori Chiara evidenza di non efficacia Dati insufficienti Dati assenti

57

7.6. EFFETTI COLLATERALI E REAZIONI AVVERSE DELLE IVIG Nella Tabella 6-5 sono riportati i possibili effetti collaterali e le reazioni avverse della terapia con IVIG. I disturbi che si verificano con maggiore frequenza (nel 10% circa delle infusioni) sono quasi sempre controllabili somministrando, circa un'ora prima dell'infusione, farmaci quali Aspirina o Acetaminofene o Difenidramina o Idrocortisone. Tabella 7-5. IVIG: Effetti collaterali e reazioni avverse Lievi o moderati (comuni) Severi ma rari Molto rari Mialgie Cefalea Nausea e/o perdita di appetito Febbre Malessere Prurito Rash cutaneo Ipotensione o ipertensione Trombosi venosa superficiale

Dolore toracico Senso di oppressione al torace Dispnea Cefalea emicranica Meningite asettica Insufficienza renale acuta

Reazione anafilattica Artrite Trombosi Positività del test di Coombs diretto Crioglobulinemia Neutropenia Alopecia Uveite e vasculite retinica ANCA pos. Alterazioni della funzionalità epatica Ipotermia Insufficienza respiratoria

Adattata da: Stiehm ER. Immune globulin therapy. In: Mintz PD, ed. – Transfusion therapy: clinical principles and practice. AABB Press 1999. 7.7. ASPETTI ORGANIZZATIVI E MEDICO-LEGALI Prima della somministrazione si raccomanda di : - ottenere il consenso informato dal paziente o da chi ne esercita la patria potestà (ai sensi del DPR 1/9/95 art. 4). - eseguire i seguenti test ed esami: 1. Anamnesi per:

Deficit congenito di IgA Insufficienza renale Precedenti effetti collaterali da IVIG Intolleranza al fruttosio Diabete mellito

2. Test di funzionalità renale:

Azotemia Creatinina Elettoliti (Na e K) Esame urine (per proteinuria

3. Altri test:

VES Eventuale crossmatch fra Ig ed emazie del ricevente

58

7.8. RIEPILOGO: INDICAZIONI ALL’USO DELLE IMMUNOGLOBULINE ENDOVENA (IVIG)

INDICAZIONI ESCLUSE *GdE • Sepsi neonatali (profilassi/trattamento) • Aborti ricorrenti con o senza ac. antifosfolipidi III

INDICAZIONI LINEE GUIDA *GdE • Immunodeficienze primitive o

secondarie (LLC, mieloma multiplo, ustioni estese ecc.)

Uso raccomandato se livello serico di IgG ≤ 400 mg/dL e (nelle immunodeficienze primarie) dopo due o più infezioni in un anno o una singola infezione grave. 0,4-0,6 g/Kg ogni 28 giorni

I

• Trombocitopenia autoimmune (ITP)

Uso routinario non raccomandato. Sono raccomandate in pazienti sintomatici, ad alto rischio di sviluppare un’emorragia intracranica, o in corso di gravidanza, se altri provvedimenti non hanno successo o non sono tollerati o sono controindicati. 0,4 g/Kg x 5gg oppure 1g/Kg/die x 2gg

I

• Malattia di Kawasaki IVIG raccomandate in associazione con aspirina nei pazienti severamente affetti. 2g/Kg dose unica

I

• S. di Guillain-Barré IVIG equivalenti al plasma exchange. 0,4 g/Kg x 5gg I • Polineuropatia demielinizzante

infiammatoria cronica IVIG equivalenti al plasma exchange. 0,4 g/Kg x 5gg.(esordio)+1g/Kg periodico (terapia di mant.)

I

• Malattia emolitica neonatale (MEN)

Uso routinario non raccomandato. Se altri provvedimenti non hanno avuto successo o non sono stati tollerati o sono controindicati, le IVIG sono raccomandate in neonati con grave MEN e/o può essere presa in considerazione la loro somministrazione alla madre prima del parto.

IIa

• Lupus eritematoso sistemico (LES)

Uso routinario non raccomandato. Possono essere usate in pazienti con LES attivo e di grado severo, quando altri provvedimenti non hanno successo o non sono tollerati o sono controindicati.

IIa

• Vasculiti sistemiche Uso routinario non raccomandato. IVIG indicate in malattia attiva e di grado severo, ANCA-positiva, quando altri provvedimenti non hanno successo o non sono tollerati o sono controindicati.

IIa

• Shock settico da Streptococchi L'uso delle IVIG è raccomandato per il paziente in terapia intensiva. IIa • Infezione opportunistica in

HIV-positività (bambino) Uso routinario non raccomandato. Le IVIG possono avere un ruolo di prevenzione in caso di rischio di infezioni opportunistiche in bambini HIV positivi con ipogammaglobulinelia. 0,4 g/Kg ogni 28 giorni

IIa

• HIV con piastrinopenia (<20.000/mm3)

IVIG indicate per importante emorragia in paziente con piastrinemia < 20.000/mm3 e mancata risposta alle RhIG (in paziente Rh-positivo) IIa

• Neuropatia motoria multifocale (NMM)

Uso routinario non raccomandato. Possono essere prese in considerazione in pazienti con NMM progressiva e sintomatica. 0,4 g/Kg x 5gg

IIa

• Sindrome di Lambert-Eaton Uso routinario non raccomandato. IVIG indicate in casi di sindrome severa, se altri provvedimenti non hanno avuto successo o non sono stati tollerati o sono controindicati. 0,4 g/Kg x 5gg

IIa

• Dermatomiosite, polimiosite Uso routinario non raccomandato. IVIG indicate in malattia attiva e di grado severo, quando altri provvedimenti non hanno successo o non sono tollerati o sono controindicati. 0,4 g/Kg x 5gg

IIa

• “stiff-person syndrome“ IVIG migliorano capacità di eseguire attività quotidiane e riducono titolo ac. anti-GAD65. 2g/kg/mese

IIa

• Dermatosi bollose autoimmuni: • pemfigoide cicatriziale • pemfigo vulgaris e foliaceo

IVIG indicate in malattia progrediente, estesa o debilitante, se altri provvedimenti (corticosteroidi e altri agenti immunosopressivi) non hanno successo o non sono tollerati o sono controindicati.

IIa

• Trap. allogen. di midollo o cell. staminali (No trap. autologo)

Possono avere un ruolo nel trattamento della GVHD acuta. Mantenere una concentrazione serica di IgG superiore a 400-500 mg per dL.

IIc

• Miastenia gravis Uso routinario non raccomandato. Possono essere considerate in pazienti con miastenia gravis severa, se altri provvedimenti non hanno successo o non sono tollerati o sono controindicati. 0,4 g/Kg x 2-5gg. Terapia di mantenimento è ancora sperimentale.

IIc

• Anemia emolitica autoimmune Uso routinario non raccomandato. Possono avere un’indicazione in pazienti con anemia emolitica autoimmune da Ab caldi che non risponde ai corticosteroidi o alla splenectomia, o nei quali i suddetti trattamenti sono controindicati. 0,4 g/Kg x 5gg

IVb

• Trombocitopenia neonatale alloimmune

Uso routinario non raccomandato. Raccomandate in neonati sintomatici, ad alto rischio di sviluppare un emorragia intracranica, se altri provvedimenti non hanno avuto successo o non sono stati tollerati o sono controindicati. Possono essere usate prima del parto in madri ad alto rischio, aventi, cioè, una storia di trombocitopenia neonatale alloimmune e trombocitopenia fetale o neonatale.

IVb

• Porpora post transfusionale Possono essere considerate la terapia di prima linea in pazienti severamente affetti. IVb

*GdE Evidenza *GdE Evidenza *GdE Evidenza I IIa

Chiara evidenza di efficacia Possibile efficacia-necessità di ulteriori studi

IIb IIc

Verosimile inefficacia - necessità di ulteriori studi Risultati contradditori

III IVa IVb

Chiara evidenza di non efficacia Dati insufficienti Assenza di dati

59*GdE = Grado di Evidenza

7.9. RICHIESTA DI IMMUNOGLOBULINE (IVIG) Paziente: _______________________________________ data di nascita: ______________Reparto:________________________

INDICAZIONI ESCLUSE DALL’USO DELLE IVIG GdE • Sepsi neonatali (profilassi/trattamento) • Aborti ricorrenti con o senza ac. antifosfolipidi III

INDICAZIONE (barrare) LINEE GUIDA PER L'USO DELLE IVIG GdE

Immunodeficienze primitive o secondarie (LLC, mieloma multiplo, ustioni estese ecc.)

Uso raccomandato se livello serico di IgG ≤ 400 mg/dL e, nelle immunodeficienze primarie, dopo due o più infezioni in un anno o dopo una singola infezione grave. 0,4-0,6 g/Kg ogni 28 giorni IgG attuali................mg/dL

I

Trombocitopenia autoimmune (ITP)

Uso routinario non raccomandato. Sono raccomandate in pazienti sintomatici, ad alto rischio di sviluppare un’emorragia intracranica, o in corso di gravidanza, se altri provvedimenti non hanno successo o non sono tollerati o sono controindicati. 0,4 g/Kg x 5gg oppure 1g/Kg/die x 2gg

I

Malattia di Kawasaki IVIG raccomandate in associazione con aspirina nei pazienti severamente affetti. 2g/Kg dose unica I S. di Guillain-Barré IVIG equivalenti al plasma exchange. 0,4 g/Kg x 5gg I Polineurop. demiel. inf. cronica IVIG equivalenti al plasma exchange. 0,4 g/Kg x 5gg.(esordio)+1g/Kg periodico (terapia di mant.) I

Malattia emolitica neonatale (MEN)

Uso routinario non raccomandato. Se altri provvedimenti non hanno avuto successo o non sono stati tollerati o sono controindicati, le IVIG sono raccomandate in neonati con grave MEN e/o può essere presa in considerazione la loro somministrazione alla madre prima del parto.

IIa

Lupus eritematoso sistemico (LES)

Uso routinario non raccomandato. Possono essere usate in pazienti con LES attivo e di grado severo, quando altri provvedimenti non hanno successo o non sono tollerati o sono controindicati. IIa

Vasculiti sistemiche Uso routinario non raccomandato. IVIG indicate in malattia attiva e di grado severo, ANCA-positiva, quando altri provvedimenti non hanno successo o non sono tollerati o sono controindicati. IIa

Shock settico da Streptococchi L'uso delle IVIG è raccomandato per il paziente in terapia intensiva. IIa

Infezione opportunistica in HIV-positività (bambino)

Uso routinario non raccomandato. Le IVIG possono avere un ruolo di prevenzione in caso di rischio di infezioni opportunistiche in bambini HIV positivi con ipogammaglobulinelia. 0,4 g/Kg ogni 28 giorni IIa

HIV con piastrinopenia (<20.000/mm3)

IVIG indicate per importante emorragia in paziente con piastrinemia < 20.000/mm3 e mancata risposta alle RhIG (in paziente Rh-positivo) IIa

Neuropatia motoria multifocale (NMM)

Uso routinario non raccomandato. Possono essere prese in considerazione in pazienti con NMM progressiva e sintomatica. 0,4 g/Kg x 5gg IIa

Sindrome di Lambert-Eaton Uso routinario non raccomandato. IVIG indicate in casi di sindrome severa, se altri provvedimenti non hanno avuto successo o non sono stati tollerati o sono controindicati. 0,4 g/Kg x 5gg IIa

Dermatomiosite, polimiosite Uso routinario non raccomandato. IVIG indicate in malattia attiva e di grado severo, quando altri provvedimenti non hanno successo o non sono tollerati o sono controindicati. 0,4 g/Kg x 5gg IIa

“stiff-person syndrome“ IVIG migliorano capacità di eseguire attività quotidiane e riducono titolo ac. anti-GAD65. 2g/kg/mese IIa

Dermatosi bollose autoimmuni: pemfigoide cicatriziale pemfigo vulgaris e foliaceo

IVIG indicate in malattia progrediente, estesa o debilitante, se altri provvedimenti (corticosteroidi e altri agenti immunosopressivi) non hanno successo o non sono tollerati o sono controindicati. IIa

Trap. allogen. di midollo o cell. staminali (No trap. autologo)

Possono avere un ruolo nel trattamento della GVHD acuta. Mantenere una concentrazione serica di IgG superiore a 400-500 mg per dL. IIc

Miastenia gravis Uso routinario non raccomandato. Possono essere considerate in pazienti con miastenia gravis severa, se altri provvedimenti non hanno successo o non sono tollerati o sono controindicati. 0,4 g/Kg x 2-5gg. Terapia di mantenimento è ancora sperimentale.

IIc

Anemia emolitica autoimmune Uso routinario non raccomandato. Possono avere un’indicazione in pazienti con anemia emolitica autoimmune da Ab caldi che non risponde ai corticosteroidi o alla splenectomia, o nei quali i suddetti trattamenti sono controindicati. 0,4 g/Kg x 5gg

IVb

Trombocitopenia neonatale alloimmune

Uso routinario non raccomandato. Raccomandate in neonati sintomatici, ad alto rischio di sviluppare un emorragia intracranica, se altri provvedimenti non hanno avuto successo o non sono stati tollerati o sono controindicati. Possono essere usate prima del parto in madri ad alto rischio, aventi, cioè, una storia di trombocitopenia neonatale alloimmune e trombocitopenia fetale o neonatale.

IVb

Porpora post transfusionale Possono essere considerate la terapia di prima linea in pazienti severamente affetti. IVb Altra indicazione

GdE Evidenza GdE Evidenza GdE Evidenza I IIa

Chiara evidenza di efficacia Possibile efficacia-necessità di ulteriori studi

IIb IIc

Verosimile inefficacia - necessità di ulteriori studi Risultati contradditori

III IVa IVb

Chiara evidenza di non efficacia Dati insufficienti Assenza di dati

Quantitativo richiesto: g. ……… (dosaggio medio 0,4 g/Kg peso paziente) Data......................... Firma e timbro del medico prescrittore……….................…………........…. Riservato alla Farmacia: Data……...…………. N° flaconi consegnati…..…… da............ g Lotti……........………………………. Motivazione della mancata evasione…………………………………………………………........………………………………………………….. Firma di chi ritira………………………………………….. Il Farmacista………………………………………………………..

60

BIBLIOGRAFIA 1. A systematic literature review and report on the efficacy of intravenous immunoglobulin therapy and its risks.

Final report v04. Biotext 6 September 2004. Available at: http://www.traqprogram.ca/library/aus/aus-NBA-IVIG-review-Sep04.doc

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8. Hughes RA, Raphael JC, Swan AV, Doorn PA. Intravenous immunoglobulin for Guillain-Barre syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD002063.

61



http://www.aetna.com/cpb/data/PrtCPBA0206.html

8.

CONCENTRATO DI COMPLESSO PROTROMBINICO (PPSB) NOME COMMERCIALE DEL PRODOTTO DISTRIBUITO IN OSPEDALE: Uman-Complex 500 UI 8.1. COMPONENTI ATTIVI I concentrati di complesso protrombinico contengono il fattore II (Protrombina), il fattore IX (globulina antiemofilica B), il fattore X (fattore Stuart-Prower), nonché le proteine C, S (12, 17, 21, 22) e Z. Inoltre, tutti i preparati contengono anche antitrombina ed eparina. I fattori del complesso protrombinico hanno un’azione procoagulante, le proteine C e S, invece, un’azione inibitoria. La proteina Z può avere una funzione sia procoagulante che inibitoria. 8.2. LUOGO DI SINTESI I fattori del complesso protrombinico vengono tutti sintetizzati nelle cellule epatiche. Pertanto necessitano di una congrua concentrazione intracellulare di vitamina K (17, 29). 8.3. STATI CARENZIALI 8.3.1. congeniti Carenza dei fattori II, VII, IX e X: predisposizione all’emorragia. Carenza delle proteine C e S: predisposizione alle tromboembolie. Carenza di proteina Z: prevalentemente predisposizione all’emorragia. I portatori omozigoti di un deficit di fattore II, VII e X sono caratterizzati da una riduzione dell’attività di singoli fattori sotto il 10%, mentre negli eterozigoti l’attività è ridotta al 50% circa. • In caso di deficit omozigote di fattore II o X, il rischio emorragico è elevato. Pazienti con un deficit omozigote

di fattore VII generalmente non presentano sintomatologia emorragica. • Portatori di un deficit eterozigote di fattore II, VII e X possono avere una sintomatologia clinica irrilevante, ma

possono essere a rischio di emorragia in caso di interventi chirurgici e di incidenti (11, 18, 19, 24, 28, 33). • Un deficit omozigote congenito di proteina C o proteina S si accompagna già nel primo anno di vita ad un

elevato rischio tromboembolico (porpora fulminante). Carenze eterozigoti possono rimanere mute a lungo, ma 80% dei portatori hanno un episodio tromboembolico venoso prima dei 40 anni di età (2, 36).

8.3.2. acquisiti in genere sono espressione di • Disturbo della sintesi proteica nelle cellule epatiche a seguito di:

- Malattie epatiche: in tal caso può essere inibita anche la sintesi del fattore V, dell’antitrombina, delle proteine C, S e Z e di altri fattori della coagulazione e inibitori in misura diversa. In caso di patologia acuta del fegato si aggiunge un notevole aumento del turn-over (3, 5, 7, 14, 32, 34).

- Deficit di vitamina K: in tal caso non vengono prodotti fattori maturi e attivi dal punto di vista della coagulazione nella cellula epatica. Pertanto compare una carenza di fattori II, VII, IX, X e delle proteine C, S e Z nel plasma (13).

• Perdita, diluizione, consumo.

TEMPI DI EMIVITA DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE Protrombina 48 - 60 ore (1, 37) Fattore VII 1,5 - 6 ore (1, 10, 11, 37) Fattore IX 20 - 24 ore (1, 37) Fattore X 24 - 48 ore (1, 4, 28, 37) Proteina C 1,5 - 6 ore (2, 4) Proteina S 24 - 48 ore (2) Proteina Z 24 - 48 ore (37)

62

In situazioni di metabolismo catabolico molto marcato, nel caso di grave danno epatico e di coagulazione intravascolare disseminata (CID), i tempi di emivita possono essere molto accorciati (22) 8.4. DEPOSITO E CONSERVAZIONE Il concentrato di complesso protrombinico deve essere conservato a temperature comprese fra +2°C e +8°C. Il prodotto disciolto va usato immediatamente. 8.5. MODALITÀ D’IMPIEGO Per le indicazioni qui riportate non esistono studi clinici prospettici. Sulla base di esperienze pluriennali possono essere formulate le seguenti raccomandazioni: • Il concentrato di complesso protrombinico può essere impiegato solo in caso di documentato deficit di fattori

II, IX e X. • In caso di alterazioni complesse della coagulazione il concentrato di complesso protrombinico non è il farmaco

di primo impiego. Però nel danno epatico grave, nelle coagulopatie da consumo, da perdita e da diluizione, la carenza di complesso protrombinico può essere tale da indicarne una somministrazione in aggiunta al plasma fresco congelato (PFC) dopo normalizzazione della concentrazione di antitrombina a valori compresi fra 80% e 120% (9, 22).

• A seconda della causa, localizzazione ed estensione di un’emorragia manifesta o potenziale da deficit di fattori del complesso protrombinico, possono essere indicati primariamente altri provvedimenti terapeutici (per es. sostituzione con vitamina K, blocco dell’attivazione del sistema coagulativo o dell’iperfibrinolisi) (9, 22).

• La decisione di applicare il concentrato di complesso protrombinico esclusivamente sulla base di test di screening (Quick, aPTT) deve essere riservata esclusivamente a quei casi di urgenza per i quali la situazione clinica e/o l’anamnesi orientino chiaramente verso un deficit selettivo di fattori del complesso protrombinico e altre possibilità diagnostiche non siano disponibili in tempo utile (9, 22).

• Per il trattamento di stati di carenza congenita di fattori della coagulazione è raccomandabile la collaborazione con medici specializzati nella cura di malattie dell’emostasi.

• L’infusione deve avvenire molto lentamente: all’inizio non più di 1 ml/min. 8.6. INDICAZIONI 8.6.1. nei deficit congeniti • Quando non sono disponibili concentrati di fattore IX, nell’emofilia B. • Deficit di protrombina e di fattore X:

- per emostasi di emorragie spontanee, traumatiche e perioperatorie (17). - per prevenzione di emorragie perioperatorie e postoperatorie da deficit fattoriali, per assicurare la

guarigione delle ferite (17) - in singoli casi, come terapia profilattica continuativa (17).

8.6.2. nei deficit acquisiti • Per emorragie o per la terapia sostitutiva perioperatoria è indicata la somministrazione di concentrato di

complesso protrombinico in pazienti con deficit singoli o multipli di fattori del complesso protrombinico, quando l’attività residua dei fattori II, IX o X è sotto il 40%.

• Per limitazioni all’uso del PFC dovute a sovraccarico del circolo o al ridotto tempo disponibile nelle seguenti situazioni: - gravi patologie epatiche con gravi emorragie o in preparazione di un intervento programmato con rischio

emorragico, così come durante e dopo un trapianto di fegato (3, 5, 7, 30, 32, 34). - stati di carenza di vitamina K (per es. da terapia antibiotica a dosaggi elevati, da diarrea persistente, da

disturbi dell’assorbimento) con emorragia pericolosa per la vita del paziente (3). - Emorragie pericolose in neonati o lattanti con grave deficit di vitamina K (22, 30). Per prevenire una CID causata dalla somministrazione di concentrati di complesso protrombinico è prima necessario aumentare l’attività antitrombinica fino a 80% mediante terapia sostitutiva con antitrombina.

• Per iperdosaggio di anticoagulanti dicumarolici o interruzione di una terapia con anticoagulanti orali in situazioni di emergenza (per es. emorragia acuta, intervento chirurgico indifferibile) (6, 13, 16, 20, 23, 25, 26, 27, 31, 35).

• Per coagulopatie da consumo, ma solo dopo arresto della reazione di consumo.

63

8.7. DOSAGGI 8.7.1. nei deficit congeniti I dosaggi e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità, dalla localizzazione e dall’estensione dell’emorragia. Regole generali per il dosaggio iniziale di concentrato di complesso protrombinico:

− Dose iniziale (UI) = peso corporeo (Kg) x incremento desiderato dei fattori (%) − 1 UI /Kg aumenta le attività del fattore IX dello 0,5-1%, dei fattori II e X dell’1-2%.

La dose di mantenimento può eventualmente corrispondere alla metà di quella iniziale. Vanno comunque considerati i tempi di emivita dei fattori e le attività emostatiche minime necessarie. Dosaggi iniziali elevati di 40 U/Kg sono indicati per • Emorragie pericolose o estese (per es. emorragie cerebrali, morsicatura linguale, emorragie retroperitoneali,

sindrome del tunnel carpale, emorragie muscolari, emorragie gastrointestinali e della cavità orale), • Interventi con ferite chirurgiche estese e/o con elevato rischio emorragico (anche tonsillectomie). Quantitativi superiori a 40 U/Kg vanno somministrati in piccole dosi frazionate. Dosaggi iniziali bassi di 20 U/Kg sono indicati per • Piccole emorragie cutanee, muscolari e articolari • Epistassi • Ematuria • Interventi con piccola ferita chirurgica (per es. estrazioni dentarie, erniotomie). Dopo l’applicazione della dose iniziale vanno ripetute le misurazioni dell’attività del fattore coagulativo deficitario, per controllare il risultato della terapia e per avere una base sulla quale decidere il proseguio della terapia. 8.7.2. nei deficit acquisiti Dosaggi e durata della terapia sostitutiva vanno regolati in base della severità dell’alterazione emostatica, della localizzazione, dell’estensione dell’emorragia e della situazione clinica (5,9,17,22,30). Prima della somministrazione di concentrati di complesso protrombinico vanno eseguiti controlli della coagulazione, nella misura in cui siano compatibili con l’urgenza clinica. Per determinare le dosi iniziali e di mantenimento necessarie va eseguito perlomeno il tempo di Quick. Qualora non siano escludibili alterazioni della coagulazione più complesse, vanno fatti accertamenti relativi ad altri parametri coagulativi e decisa l’impostazione della terapia in collaborazione con un medico esperto di malattie dell’emostasi. • per gravi emorragie somministrare un bolo iniziale di 20-25 UI/Kg, • per emorragie lievi o per piccole ferite o piccoli interventi sono sufficienti attività fattoriali del 20-40%

(corrispondenti a un valore di Quick del 30-50%), • per ferite gravi o interventi chirurgici maggiori le attività fattoriali vanno mantenute su valori pari a 50-60%

(corrispondenti a valori di Quick pari a 60-80%). • Attività più elevate possono essere necessarie in singoli casi. 30-60 minuti dopo la prima applicazione è necessario un ulteriore controllo dei test di coagulazione. Le indicazioni alla somministrazione di altro concentrato di complesso protrombinico e relativi dosaggi vanno regolati secondo la situazione clinica ed i risultati delle analisi. 8.8. INTERRUZIONE DELL’EFFETTO DELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE CON

DICUMAROLICI Emorragie in corso di terapia anticoagulante con dicumarolici possono essere causate da un iperdosaggio dell’anticoagulante o da una liberazione del dicumarolico dal suo legame con le molecole di albumina per effetto di altri farmaci. Di conseguenza aumenta la concentrazione del dicumarolo libero (con efficacia terapeutica) nel plasma del paziente. In casi di malattie del fegato (per es. epatite acuta), l’effetto della terapia anticoagulante con dicumarolici può essere incrementato da una riduzione della sintesi di fattori della coagulazione (16, 20, 23, 26, 27). La terapia consiste:

64

• nella sospensione dell’anticoagulazione orale (la terapia sostitutiva con concentrati di antitrombina va presa in considerazione solo nel deficit congenito di antitrombina),

• nella somministrazione di vitamina K (9-20 mg) per annullare l’effetto dell’anticoagulante • nella somministrazione di concentrati di complesso protrombinico solo in caso di emorragie acute gravi e/o

indifferibili interventi chirurgici. L’infusione di concentrati di complesso protrombinico normalizza in breve tempo il deficit coagulativo. Tuttavia non va trascurato il potenziale rischio di un’ipercoagulemia con possibile tromboembolia (9, 13).

• nella somministrazione di eparina qualora debba essere proseguita l’anticoagulazione (22) Prima della somministrazione di concentrati di complesso protrombinico va determinato il tempo di Quick. Il dosaggio va regolato secondo i criteri sopra riportati. Se il tempo di Quick si dovesse di nuovo allungare va considerata l’opportunità di ripetere la somministrazione di vitamina K o di concentrati di complesso protrombinico. 8.9. CONTROINDICAZIONI • Coagulazione intravascolare disseminata (CID). Eccezione: i concentrati di complesso protrombinico vanno

somministrati anche in corso di CID, se è presente un’emorragia manifesta, della quale è responsabile o corresponsabile un deficit di fattori del complesso protrombinico e se viene trattata la causa della CID (17, 22, 30). Nella CID non possono essere applicati i preparati di complesso protrombinico senza previa normalizzazione della concentrazione di antitrombina (22).

• Piastrinopenia da eparina, poiché tutti i preparati di complesso protrombinico contengono eparina (29). • In gravidanza e durante l’allattamento, i preparati di complesso protrombinico vanno somministrati solo

dopo un’attenta valutazione. • Allergia verso costituenti del preparato di complesso protrombinico. • Tempi di tromboplastina patologici da lupus anticoagulans e da anticorpi antifosfolipina. 8.10. EFFETTI INDESIDERATI • Incidenti tromboembolici (coagulazione intravascolare disseminata, trombosi, infarti del miocardio).

NB: fattori della coagulazione attivati e proteina C o plasmina sono presenti nei preparati di complesso protrombinico in quantità così irrilevanti che effetti indesiderati fatali, come coagulazione intravascolare disseminata, disfunzione multiorgano e/o emorragie iperfibrinolitiche sono molto probabilmente evitabili anche dopo infusione di grandi quantità (>20 UI/Kg) (8, 9, 15, 21, 29).

• Reazioni anafilattiche. • Produzione d’inibitori • Rischio residuo d’infezione virale • Piastrinopenia da eparina.

65

8.11. RIEPILOGO: INDICAZIONI ALL’USO DI CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO (PPSB)

INDICAZIONI LINEE GUIDA

DEFICIT CONGENITI DI FATTORI DEL COMPLESSO PROTROMBINICO (FATTORI II, IX, X): − Dosaggi iniziali elevati, pari a 40 UI/Kg per:

- Emorragie pericolose o estese gastrointestinali e della cavità orale, cerebrali, retroperitoneali, muscolari, morsicatura linguale, sindrome del tunnel carpale

- Interventi con ferite chirurgiche estese e/o con elevato rischio emorragico (anche tonsillectomie). Quantitativi superiori a 40 U/Kg vanno somministrati in piccole dosi frazionate.

− Dosaggi iniziali bassi, pari a 20 UI/Kg per: - Piccole emorragie cutanee, muscolari e articolari, epistassi, ematuria - Interventi con piccola ferita chirurgica (estrazioni dentarie, erniotomie).

− Dose di mantenimento e frequenza di somministrazione: in genere metà di quella iniziale. Vanno comunque considerati i tempi di emivita dei fattori.

Controlli del risultato della terapia: 30-60 minuti dopo la prima applicazione; le indicazioni alla somministrazione di dosi aggiuntive di concentrato di complesso protrombinico e relativi dosaggi vanno regolate secondo la situazione clinica ed i risultati delle analisi.

♦ Deficit di protrombina e di fattore X

per: - emostasi di emorragie spontanee, traumatiche e perioperatorie; - prevenzione di emorragie perioperatorie e postoperatorie; - in singoli casi, come terapia profilattica continuativa.

♦ Emofilia B - quando non sono disponibili concentrati di fattore IX. DEFICIT ACQUISITI DI FATTORI DEL COMPLESSO PROTROMBINICO (FATTORI II, IX, X):

Dosi di concentrato di complesso protrombinico iniziali e di mantenimento: da somministrare in base ai controlli della coagulazione (perlomeno il tempo di Quick) e compatibilmente con la gravità clinica, secondo le seguenti modalità:

- bolo iniziale di 20-25 UI/Kg: dosaggio iniziale per gravi emorragie - dosaggi sufficienti a portare le attività fattoriali al 20-40% (valore di Quick=30-50%): emorragie lievi o

piccole ferite o piccoli interventi - dosaggi sufficienti a portare le attività fattoriali al 50-60% (valori di Quick=60-80%): ferite gravi o interventi

chirurgici maggiori - Attività più elevate possono essere necessarie in singoli casi


♦ Emorragie o terapia sostitutiva perioperatoria con attività dei fattori II, IX o X < 40%.

♦ Limitazioni all’uso di plasma fresco congelato (per sovraccarico del circolo o per motivi di urgenza)

per gravi emorragie o prima di un intervento programmato con rischio emorragico in:

- gravi patologie epatiche - stati di carenza di vitamina K - neonati o lattanti con grave deficit di vitamina K.

Portare l’attività antitrombinica > 80% mediante infusione di antitrombina prima di somministrare il concentrato di complesso protrombinico.

♦ Coagulopatie da consumo solo dopo arresto della reazione di consumo

♦ Iperdosaggio di anticoagulanti dicumarolici o necessità di sospenderli in situazioni di emergenza (emorragia acuta, intervento chirurgico indifferibile)

- sospendere anticoagulazione orale; - somministrare vitamina K (9-20 mg) - somministrare concentrati di complesso protrombinico solo in

caso di emorragie acute gravi e/o indifferibili interventi chirurgici.

DOSAGGI

Regola generale per il dosaggio iniziale di concentrato di complesso protrombinico: - Dose iniziale (UI) = peso corporeo (Kg) x incremento desiderato dei fattori (%) (1 UI /Kg aumenta le attività del

fattore IX dello 0,5-1%, dei fattori II e X dell’1-2%).

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8.12. RICHIESTA DI CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO Paziente: _________________________________________________ data di nascita: ___________________

Reparto: _______________________________________ Medico richiedente___________________________

Valore di Quick ……...…..% (<80%) Data:…….……………..


DEFICIT CONGENITI DI FATTORI DEL COMPLESSO PROTROMBINICO (FATTORI II, IX, X): • Dosaggi iniziali elevati di 40 UI/Kg per:

- Emorragie pericolose o estese gastrointestinali e della cavità orale, cerebrali, retroperitoneali, muscolari, morsicatura linguale, sindrome del tunnel carpale

- Interventi con ferite chirurgiche estese e/o con elevato rischio emorragico (anche tonsillectomie). Quantitativi superiori a 40 U/Kg vanno somministrati in piccole dosi frazionate. • Dosaggi iniziali bassi di 20 UI/Kg per:

- Piccole emorragie cutanee, muscolari e articolari, epistassi, ematuria - Interventi con piccola ferita chirurgica (estrazioni dentarie, erniotomie).

• Dose di mantenimento e frequenza di somministrazione: in genere metà di quella iniziale. Vanno comunque considerati i tempi di emivita dei fattori.

Controlli del risultato della terapia: 30-60 minuti dopo la prima applicazione; le indicazioni alla somministrazione di dosi aggiuntive di concentrato di

complesso protrombinico e relativi dosaggi vanno regolate secondo la situazione clinica ed i risultati delle analisi. Emofilia B quando non sono disponibili concentrati di fattore IX.

Deficit di protrombina e di fattore X

per: - emostasi di emorragie spontanee, traumatiche e perioperatorie, - prevenzione di emorragie perioperatorie e postoperatorie, - in singoli casi, come terapia profilattica continuativa.

DEFICIT ACQUISITI DI FATTORI DEL COMPLESSO PROTROMBINICO (FATTORI II, IX, X): Dosi di concentrato di complesso protrombinico iniziali e di mantenimento: da somministrare in base ai controlli della coagulazione (perlomeno il tempo di Quick) e compatibilmente con la gravità clinica, secondo le seguenti modalità:

- bolo iniziale di 20-25 UI/Kg: emorragie gravi - mantenimento attività fattoriali su valori pari a 20-40% (valore di Quick=30-50%): emorragie lievi o piccole ferite o piccoli interventi - mantenimento attività fattoriali su valori pari a 50-60% (valori di Quick=60-80%): ferite gravi o interventi chirurgici maggiori - attività più elevate possono essere necessarie in casi particolari.


emorragie o terapia sostitutiva perioperatoria con attività dei fattori II, IX o X < 40%.

limitazioni all’uso di plasma fresco congelato (per sovraccarico del circolo o per motivi di urgenza)

per gravi emorragie o prima di un intervento programmato con rischio emorragico in: - gravi patologie epatiche - stati di carenza di vitamina K - neonati o lattanti con grave deficit di vitamina K.

Portare l’attività antitrombinica > 80% mediante infusione di antitrombina prima di somministrare il concentrato di complesso protrombinico.

coagulopatie da consumo solo dopo arresto della reazione di consumo. Iperdosaggio di anticoagulanti dicumarolici

(INR>4) o necessità di sospenderli in situazioni di emergenza (emorragia acuta, intervento chirurgico indifferibile):

- sospendere anticoagulazione orale - somministrare vitamina K (9-20 mg) - somministrare complesso protrombinico solo in caso di emorragie acute gravi

e/o di indifferibili interventi chirurgici. Altra indicazione

DOSAGGI

Regola generale per il dosaggio iniziale di concentrato di complesso protrombinico: − Dose iniziale (UI) = peso corporeo (Kg) x incremento desiderato dei fattori (%) − 1 UI /Kg aumenta le attività del fattore IX dello 0,5-1%, dei fattori II e X dell’1-2%

Numero di flaconi richiesti: Uman Complex da 500 U.I. …………; Data…………………. Timbro e firma del medico prescrittore …………….………………………….

Riservato alla Farmacia Data………………. Motivazione della mancata evasione……………………………………………………………………………...........……........ .............................................................................................................................................................................................

67Numero flaconi assegnati………… Lotti…………….………. Il Farmacista ………………………………….

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Bloom and D.P. Thomas, Churchill Livingstone Edinburgh, 1987:148-164

69

9.

ANTITROMBINA NOME COMMERCIALE DEL PRODOTTO DISTRIBUITO IN OSPEDALE: AT III 1.000 UI 9.1. FUNZIONE FISIOLOGICA E MALATTIE DA DEFICIT DI ANTITROMBINA L’antitrombina (sinonimo precedente: antitrombina III) appartiene alla famiglia degli inibitori delle proteasi seriniche (SERPINE) che vengono sintetizzati nelle cellule epatiche. Questa sintesi è indipendente dalla disponibilità di vitamina K. La sua attività, rapportata a quella del plasma umano standard, è pari a valori compresi fra 80 e 120 %. Il tempo di emivita è pari a 1,5-2,5 giorni (4). Accanto all’antitrombina liberamente circolante nel plasma umano, la quota prevalente è legata alle cellule vascolari endoteliali tramite eparan (4). L’antitrombina è il principale inibitore della trombina e del fattore Xa (4, 23, 39). I fattori della coagulazione attivati (proteasi) vengono inibiti dall’antitrombina mediante la formazione di complessi irreversibili, formati dall’antitrombina stessa e dalla rispettiva proteasi. (4, 11, 39). In condizioni fisiologiche l’affinità della trombina con il suo substrato, il fibrinogeno, è chiaramente più elevata che con l’antitrombina. Solo dopo una riduzione della concentrazione compartimentale del fibrinogeno per catalisi da parte della trombina la trombina avvia l’idrolisi dell’antitrombina. L’inattivazione dei fattori della coagulazione attivati – trombina e fattore Xa – tramite l’antitrombina è un processo che richiede molto tempo che, però, subisce un’accelerazione esponenziale in presenza di eparina ed eparan, che fungono da catalizzatori biologici (4, 23, 39). Dopo la formazione del complesso irreversibile antitrombina-proteasi l’eparina si dissocia dal complesso e si rende disponibile per la reazione con altre molecole di antitrombina. I complessi formati da antitrombina e fattori della coagulazione attivati vengono catabolizzati nel SRE (4). Accanto ad un’attività inibitoria della coagulazione l’antitrombina possiede anche delle proprietà anti-infiammatorie (13). Attraverso il legame dell’antitrombina ai glicosaminoglicani eparinosimili delle cellule endoteliali avviene la liberazione di prostacicline da parte delle stesse cellule endoteliali. Questa maggiore disponibilità di prostaciclina riduce la liberazione di citochine dai monociti attivati e dei radicali dell’ossigeno dai granulociti e inibisce l’adesione e l’aggregazione piastrinica. (13). 9.2. DEFICIT CONGENITO DI ANTITROMBINA È una patologia ereditaria autosomica dominante, caratterizzata da una ridotta attività antitrombinica in presenza di una concentrazione di proteina antitrombinica ridotta o normale. A seconda delle fonti, viene riportata un’incidenza della malattia nella popolazione che va da 1:5.000 a 1:40.000. In questi pazienti l’attività antitrombinica è ridotta al 50%. Prima dell’età di 50 anni due terzi dei pazienti hanno sofferto per una malattia tromboembolica, prevalentemente polmonare e/o a carico delle vene profonde delle gambe e del bacino (11,25,29). 9.3. DEFICIT ACQUISITO DI ANTITROMBINA Può essere causato da una ridotta sintesi, da un aumentato consumo o da una perdita (11, 29). • Una ridotta sintesi di antitrombina è causata da un danno acuto o cronico del parenchima epatico, che

comporta una riduzione parallela sia della sintesi di fattori della coagulazione sia di inibitori. Ad un danno epatico acuto consegue una riduzione drastica della sintesi di antitrombina, alla quale spesso si aggiunge anche un aumento del suo consumo (CID) (6, 11, 14, 15, 16, 22, 24, 32).

• Un aumentato consumo di antitrombina compare soprattutto nella coagulazione intravascolare disseminata

(CID) (10, 11, 17, 18, 19, 30). La CID è una patologia del sistema emocoagulativo secondaria ad alcuni stati morbosi, quali sepsi (30), complicanze ostetriche (26), neoplasie maligne ecc. Un’attivazione intravasale del sistema emocoagulativo può causare da un lato un danno multiorgano, dall’altro delle emorragie, per la perdita di fattori della coagulazione e di piastrine seguita da un’iperfibrinolisi reattiva. Ritenendo che l’antitrombina inibisca i fattori della coagulazione attivati presenti nel circolo vascolare in corso di CID, sono stati impiegati concentrati di antitrombina nel trattamento di singoli casi (10, 12, 17, 26), in esperimenti animali (5, 8, 19, 20, 22, 28) e in studi clinici (1, 7, 9, 12, 13, 31) allo scopo di fermare la CID e di evitare un danno multiorgano.

70

Questi studi hanno confermato, nei casi trattati con antitrombina, una significativa riduzione della durata della CID ed un miglioramento delle funzioni organiche, ma non una significativa riduzione della mortalità.

• Un’aumentata perdita di antitrombina è presente nella sindrome nefrosica. Anche nell’ascite può andare persa antitrombina nel liquido ascitico (29).

9.4. CONSERVAZIONE I concentrati di antitrombina vanno conservati a temperature comprese fra +2 e +8°C. 9.5. MODALITÀ D’IMPIEGO 9.5.1. Deficit congenito di antitrombina L’esperienza clinica pluriennale ha insegnato che pazienti con deficit congenito di antitrombina possono essere di regola efficacemente trattati con anticoagulanti orali. Il trattamento deve essere permanente dopo la comparsa di episodi tromboembolici. Le seguenti indicazioni all’impiego dell'antitrombina si basano esclusivamente su esperienze cliniche, ma non su studi prospettici che non sono ancora disponibili: • Ottimizzazione di una terapia eparinica, per es. nella circolazione extracorporea e nella profilassi di una

recidiva di trombosi, fino a conclusione del passaggio all’anticoagulazione orale; • Profilassi di tromboembolie in situazioni che si accompagnano ad un elevato rischio tromboembolico (per

es. artroplastica dell’anca); • Protezione contro il rischio di complicazioni tromboemboliche nella fase post-parto in neonati con deficit

congenito di antitrombina (27); • Un problema particolare si presenta in corso di gravidanza in donne con deficit congenito di antitrombina,

per le quali, allo scopo di prevenire complicazioni tromboemboliche, è indicata una terapia con eparina a basso peso molecolare eseguita sotto stretto controllo. Quando la predisposizione alle trombosi è particolarmente accentuata (recidive trombotiche, combinazione con altri difetti trombofiliaci genetici come mutazioni del fattore V Leiden o della protrombina o deficit di proteina C e proteina S) è indicata una somministrazione supplementare di antitrombina (2).

9.5.2. Deficit acquisito di antitrombina Presupposto per una terapia sensata ed efficace con antitrombina è sempre un’analisi dettagliata dello stato coagulativo. Questa deve comprendere almeno i seguenti parametri: • Tempo di protrombina (t. di Quick), eventualmente valutazione dell’attività dei fattori II, VII e X; • PTT; • Attività antitrombinica; • Conta piastrinica; • Dosaggio del fibrinogeno; • Dosaggio dei d-dimeri e, eventualmente, dei monomeri di fibrina e dei prodotti di degradazione del fibrinogeno

ad alto peso molecolare. 1) Ridotta sintesi Il danno parenchimale epatico acuto o cronico si può accompagnare in rari casi ad un aumentato rischio tromboembolico. Qualora comparisse, in questi pazienti, un’emorragia causata da un deficit di fattori del complesso protrombinico è indicata la somministrazione di concentrati di fattori del complesso protrombinico. Per rendere possibile la terapia con concentrati di complesso protrombinico e per prevenire una CID indotta da questa terapia è necessario innanzitutto elevare l’attività antitrombinica su valori pari all’80 % mediante terapia sostitutiva con antitrombina. 2) Aumentato consumo di antitrombina Si è tentato di mitigare un danno multiorgano e altre malattie secondarie a una CID mediante la somministrazione di antitrombina. Questa indicazione non è stata confermata mediante studi clinici controllati. A suo favore depongono solo singole opinioni di esperti (17). INFORMAZIONE IMPORTANTE

71

Una terapia sostitutiva con antitrombina può potenziare una terapia eparinica in corso in grado tale da causare un rischio emorragico secondariamente ad un’attività eparinica residua.

9.6. INDICAZIONI ERRATE ALL’USO DI ANTITROMBINA • Danno cellulare epatico o riduzione del parenchima epatico con regolazione equilibrata verso il basso del

potenziale emostatico, senza segni di una CID e senza rischio emorragico (25); • Aumentata perdita di antitrombina da sindrome nefrosica e da ascite; l’antitrombina somministrata

endovena verrebbe immediatamente eliminata per via renale o sequestrata nel liquido ascitico senza poter, quindi, espletare la sua funzione (25);

• Emodiluizione: l’attività inibente e quella procoagulante sono abbassate in misura eguale per via della diluizione.

9.7. DOSAGGI Se si pone l’indicazione alla sostituzione con antitrombina è necessario mantenere un’attività antitrombinica nel plasma pari all’80 %. La dose necessaria viene calcolata applicando la seguente regola (21):

1 Unità di AT /Kg di peso corporeo aumenta l’attività antitrombinica dell’1-2 %. NB: quando assieme alla sostituzione antitrombinica è associata una terapia eparinica, il tempo di emivita è

abbreviato da 1,5-2 giorni a meno di un giorno.

72

9.8. RIEPILOGO: INDICAZIONI ALL’USO DI ANTITROMBINA INDICAZIONI INAPPROPRIATE

• Danno cellulare epatico senza segni di una CID e senza rischio emorragico; • Aumentata perdita di antitrombina da sindrome nefrosica e da ascite; • Emodiluizione.

INDICAZIONI LINEE GUIDA DEFICIT CONGENITO DI ANTITROMBINA: ♦ Ottimizzazione di una terapia eparinica (per es.

nella circolazione extracorporea e nella profilassi di una recidiva di trombosi)

Antitrombina fino a conclusione del passaggio all’anticoagulazione orale.

♦ situazioni che si accompagnano ad un elevato rischio tromboembolico (per es. artroplastica dell’anca)

Antitrombina per la profilassi di tromboembolie

♦ neonati con deficit congenito di antitrombina Antitrombina per la protezione contro il rischio di complicazioni tromboemboliche nella fase post-parto

♦ gravidanza in donne con deficit congenito di antitrombina

Terapia con eparina a basso peso molecolare per prevenire complicazioni tromboemboliche. Somministrazione supplementare di antitrombina quando la predisposizione alle trombosi è particolarmente accentuata (recidive trombotiche, combinazione con altri difetti trombofiliaci genetici come mutazioni del fattore V Leiden o della protrombina o deficit di proteina C e proteina S).

DEFICIT ACQUISITO DI ANTITROMBINA:

♦ Ridotta sintesi (da danno parenchimale epatico acuto o cronico)

Terapia sostitutiva con antitrombina, per elevare l’attività antitrombinica su valori pari all’80 % prima dell’infusione di concentrati di complesso protrombinico, in caso di un’emorragia causata da un deficit di fattori II, VII, IX e X, allo scopo di prevenire una CID da essi indotta.

♦ Aumentato consumo (nella coagulazione intravascolare disseminata (CID))

Somministrazione di antitrombina per mitigare un danno multiorgano e altre malattie secondarie a una CID. Questa indicazione non è stata confermata mediante studi clinici controllati. A suo favore depongono solo singole opinioni di esperti

DOSAGGIO Quando si pone l’indicazione alla sostituzione con antitrombina è necessario mantenere un’attività antitrombinica nel plasma pari all’80 %. La dose necessaria viene calcolata applicando la seguente regola:

1 Unità di AT /Kg di peso corporeo aumenta l’attività antitrombinica dell’1-2 %. NB: quando assieme alla sostituzione antitrombinica è associata una terapia eparinica, il tempo di emivita è abbreviato da 1,5-2 giorni a meno di un giorno. INFORMAZIONE IMPORTANTE: Una terapia sostitutiva con antitrombina può potenziare una terapia eparinica in corso in grado tale da causare un rischio emorragico.

73

9.9. RICHIESTA DI ANTITROMBINA III

Paziente: _________________________________________________ data di nascita: ___________________

Reparto: _______________________________________ Medico richiedente___________________________

Attività antitrombinica ……...…..% (<70%) Data:…….……………..

INDICAZIONI INAPPROPRIATE ALL’USO DELL’ANTITROMBINA III • Danno cellulare epatico senza segni di una CID e senza rischio emorragico; • Aumentata perdita di antitrombina da sindrome nefrosica e da ascite; • Emodiluizione. INDICAZIONE (barrare) LINEE GUIDA ALL’USO DI ANTITROMBINA III DEFICIT CONGENITO DI ANTITROMBINA: Ottimizzazione di una terapia eparinica (per

es. nella circolazione extracorporea e nella profilassi di una recidiva di trombosi)

Antitrombina fino a conclusione del passaggio all’anticoagulazione orale.

situazioni che si accompagnano ad un elevato rischio tromboembolico (per es. artroplastica dell’anca)

Antitrombina per la profilassi di tromboembolie

neonati con deficit congenito di antitrombina

Antitrombina per la protezione contro il rischio di complicazioni tromboemboliche nella fase post-parto

gravidanza in donne con deficit congenito di antitrombina

Terapia con eparina a basso peso molecolare per prevenire complicazioni tromboemboliche. Somministrazione supplementare di antitrombina quando la predisposizione alle trombosi è particolarmente accentuata (recidive trombotiche, combinazione con altri difetti trombofiliaci genetici come mutazioni del fattore V Leiden o della protrombina o deficit di proteina C e proteina S).

DEFICIT ACQUISITO DI ANTITROMBINA: Ridotta sintesi (da danno parenchimale

epatico acuto o cronico)

Terapia sostitutiva con antitrombina, per elevare l’attività antitrombinica su valori pari all’80 % prima dell’infusione di concentrati di complesso protrombinico, in caso di un’emorragia causata da un deficit di fattori del complesso protrombinico, allo scopo di prevenire una CID da essi indotta.

Aumentato consumo (nella coagulazione intravascolare disseminata (CID))

Somministrazione di antitrombina per mitigare un danno multiorgano e altre malattie secondarie a una CID. Questa indicazione non è stata confermata mediante studi clinici controllati. A suo favore depongono solo singole opinioni di esperti

Altra indicazione DOSAGGIO Quando si pone l’indicazione alla sostituzione con antitrombina è necessario mantenere un’attività antitrombinica nel plasma pari all’80 %. La dose necessaria viene calcolata applicando la seguente regola:

1 Unità di AT /Kg di peso corporeo aumenta l’attività antitrombinica dell’1-2 %. NB: quando assieme alla sostituzione antitrombinica è associata una terapia eparinica, il tempo di emivita è abbreviato da 1,5-2 giorni a meno di un giorno. INFORMAZIONE IMPORTANTE: Una terapia sostitutiva con antitrombina può potenziare una terapia eparinica in corso in grado tale da causare un rischio emorragico.

Numero di flaconi richiesti: da 500U.I. …………; da 1000U.I.……………. Data…………………. Firma e timbro del medico prescrittore …………….…………………………. Riservato alla Farmacia Data………………. Motivazione della mancata evasione………………………………………………………………………………………...... ....................................................................................................................................................................................... Numero flaconi assegnati………… Lotti……………….……….Il Farmacista………...........................................…….

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10.

IL CONSENSO ALLA TRASFUSIONE 10.1. RIFERIMENTI NORMATIVI 10.1.1. Riferimenti normativi generali Articolo 32 della Costituzione della Repubblica Italiana: • La Repubblica tutela la salute come fondamentale diritto dell’individuo e interesse della collettività e

garantisce cure gratuite agli indigenti. Nessuno può essere obbligato ad un determinato trattamento sanitario se non per disposizione di legge. La legge non può in nessun caso violare i limiti imposti dal rispetto della persona umana.

Articolo 50 (consenso dell’avente diritto) del Codice Penale: • Non è punibile chi lede o pone in pericolo un diritto, col consenso della persona che può validamente

disporne. Articolo 54 (stato di necessità) del Codice Penale: • Non è punibile chi ha commesso il fatto per esservi stato costretto dalla necessità di salvare se ed altri dal

pericolo attuale di un danno grave alla persona, pericolo da lui non volontariamente causato né altrimenti evitabile, sempre che il fatto sia proporzionato al pericolo.

Articolo 5 della legge 145 del 28 marzo 2001 “Ratifica ed esecuzione della Convenzione del Consiglio d'Europa per la protezione dei diritti dell'uomo e della dignità dell'essere umano riguardo all'applicazione della biologia e della medicina. Convenzione sui diritti dell'uomo e sulla biomedicina (Oviedo, 4 aprile 1997) nonché del Protocollo addizionale del 12 gennaio 1998, n. 168 sul divieto di clonazione di esseri umani”: • Un intervento nel campo della salute non può essere effettuato se non dopo che la persona interessata abbia

dato consenso libero e informato. Questa persona riceve innanzitutto un’informazione adeguata sullo scopo e sulla natura dell’intervento e sulle sue conseguenze e i suoi rischi. La persona interessata può, in qualunque momento, liberamente ritirare il proprio consenso.

Articolo 33 (informazione) del Nuovo Codice di Deontologia Medica (dicembre 2006): • Il medico deve fornire al paziente la più idonea informazione sulla diagnosi, sulla prognosi, sulle prospettive e

le eventuali alternative diagnostico-terapeutiche e sulle prevedibili conseguenze delle scelte operate. • Il medico dovrà comunicare con il soggetto tenendo conto delle sue capacità di comprensione, al fine di

promuoverne la massima partecipazione alle scelte decisionali e l’adesione alle proposte diagnostico-terapeutiche. Ogni ulteriore richiesta di notizie da parte del paziente, anche in tema di prevenzione, deve essere soddisfatta.

• La documentata volontà della persona assistita di non essere informata o di delegare ad altro soggetto l’informazione deve essere rispettata.

Articolo 35 (consenso informato) del Nuovo Codice di Deontologia Medica (dicembre 2006): • Il medico non deve intraprendere attività diagnostica e/o terapeutica senza l’acquisizione del consenso

esplicito e informato del paziente. • Il consenso, espresso in forma scritta nei casi previsti dalla legge e nei casi in cui per la particolarità delle

prestazioni diagnostiche e/o terapeutiche o per le possibili conseguenze delle stesse sull’integrità fisica si renda opportuna una manifestazione inequivoca della volontà della persona, è integrativo e non sostitutivo del processo informativo di cui all'art. 33 del Nuovo Codice di Deontologia Medica.

• In ogni caso, in presenza di documentato rifiuto di persona capace, il medico deve desistere dai conseguenti atti diagnostici e/o curativi, non essendo consentito alcun trattamento medico contro la volontà della persona.

Articolo 36 (assistenza d’urgenza) del Nuovo Codice di Deontologia Medica (dicembre 2006): Allorché sussistano condizioni di urgenza, tenendo conto delle volontà della persona se espresse, il medico deve attivarsi per assicurare l’assistenza indispensabile.

77

Articolo 37 (consenso del legale rappresentante) del Nuovo Codice di Deontologia Medica (dicembre 2006): • Allorché si tratti di minore, di interdetto o di inabilitato, il consenso agli interventi diagnostici e terapeutici,

nonché al trattamento dei dati sensibili, deve essere espresso dal rappresentante legale. • In caso di opposizione da parte del rappresentante legale al trattamento necessario e indifferibile a favore di

minori o di incapaci, il medico è tenuto ad informare l'autorità giudiziaria; se vi è pericolo per la vita o grave rischio per la salute del minore, il medico deve comunque procedere senza ritardo e secondo necessità alle cure indispensabili.

• Il medico, nel caso in cui sia stato nominato dal giudice tutelare un amministratore di sostegno, qualora quest’ultimo ne abbia la competenza, deve debitamente informarlo e tenere nel massimo conto le sue istanze.

Articolo 38 (Autonomia del cittadino e direttive anticipate) del Nuovo Codice di Deontologia Medica (dicembre 2006): Il medico deve attenersi, nell’ambito dell’autonomia e indipendenza che caratterizza la professione, alla volontà liberamente espressa della persona di curarsi e deve agire nel rispetto della dignità, della libertà e autonomia della stessa. Il medico, compatibilmente con l’età, con la capacità di comprensione e con la maturità del soggetto, ha l’obbligo di dare adeguate informazioni al minore e di tenere conto della sua volontà. In caso di divergenze insanabili rispetto alle richieste del legale rappresentante deve segnalare il caso all’autorità giudiziaria; analogamente deve comportarsi di fronte ad un maggiorenne infermo di mente. Il medico, se il paziente non è in grado di esprimere la propria volontà, deve tenere conto nelle proprie scelte di quanto in precedenza manifestato dallo stesso in modo certo e documentato. 10.1.2. Riferimenti normativi specifici Articolo 19 (criteri di protezione del ricevente) del Decreto Ministeriale del 15 gennaio 1991: • La trasfusione di sangue, di emocomponenti e di emoderivati costituisce una pratica terapeutica non esente da

rischi; necessita pertanto del consenso informato del ricevente. Articolo 4, comma 1-2-3-4, e articolo 5, comma 1 e 2 (Costituzione e compiti dei comitati per il buon uso del sangue presso i presidi ospedalieri) del Decreto Ministeriale del 15 settembre 1995: • Deve essere comunicata ai pazienti la possibilità di effettuare, quando indicata, l’autotrasfusione e deve essere

richiesto il consenso informato alla trasfusione di sangue ed emocomponenti ed alla somministrazione di emoderivati. Il consenso è espresso mediante sottoscrizione di apposita dichiarazione conforme al testo allegato al presente decreto, da unire alla cartella clinica.

• Se il paziente è un minore, il consenso deve essere rilasciato da entrambi i genitori o dall’eventuale tutore. In caso di disaccordo tra i genitori, il consenso va richiesto al giudice tutelare.

• Quando vi sia un pericolo imminente di vita, il medico può procedere a trasfusione di sangue anche senza consenso del paziente. Devono essere indicate nella cartella clinica, in modo particolareggiato, le condizioni che determinano tale stato di necessità.

• Nei casi che comportano trattamenti trasfusionali ripetuti, il consenso si presume formulato per tutta la durata della terapia, salvo esplicita revoca da parte del paziente.

• Al Comitato per il buon uso del sangue é trasmessa mensilmente, a cura dei singoli reparti ospedalieri, una scheda informativa sul numero di pazienti che hanno prestato il consenso alla trasfusione e che hanno rifiutato la trasfusione e sui casi di trasfusione senza consenso, determinata da stato di necessità.

• I dati riassuntivi annuali sono comunicati alla Regione e al Centro Regionale di Coordinamento e Compensazione.

Documento “Il buon uso del sangue” emanato dalla Commissione Nazionale per il Servizio Trasfusionale: • Se procede alla trasfusione senza richiedere il consenso informato, “il medico può incorrere in responsabilità

civili e penali, anche in assenza di danni provocati dalla trasfusione”. In conformità a quanto sopra ricordato, ed in particolare per quanto riguarda la trasfusione di sangue, emocomponenti ed emoderivati, si ribadisce dunque:

1. la necessità di acquisire il consenso del paziente all’effettuazione della terapia trasfusionale (con sangue autologo, con sangue omologo e con emoderivati) che, nei casi che comportano trattamenti trasfusionali ripetuti, si presume formulato per tutta la durata della terapia, salvo esplicita revoca da parte del paziente;

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2. la necessità di fornire al paziente un’informazione chiara e comprensibile che dovrà comprendere, oltre alla segnalazione dei rischi e dei benefici che la terapia può comportare, anche le eventuali alternative possibili (per es. l’eventuale possibilità di eseguire l’autotrasfusione), nonché i rischi connessi alla mancata effettuazione della terapia trasfusionale;

3. la necessità che il consenso informato risulti adeguatamente documentato, sia per la terapia con emocomponenti, sia per quella con emoderivati, attraverso un modulo (vedi allegato) conforme ai modelli consigliati dal Decreto Ministeriale del 1 settembre 1995;

4. la necessità, nel caso in cui il soggetto destinatario della trasfusione non sia legalmente capace (minore, interdetto o inabilitato), di raccogliere il consenso da entrambi i genitori, dal tutore o dall’amministratore di sostegno, qualora ne abbia la competenza; in caso di assenza di uno dei genitori, il modulo di raccolta del consenso potrà essere sottoscritto dal genitore presente, che attesterà l’avvenuta informazione dell’altro genitore, ed il relativo consenso; in difetto di consenso oppure in caso di disaccordo tra i genitori occorre avvisare il giudice tutelare;

5. la possibilità di non dover acquisire previamente il consenso dell’avente diritto nel caso ricorrano gli estremi dello stato di necessità, estremi che dovranno comunque essere dettagliatamente descritti nella cartella clinica (art. 4, comma 3, Decreto Ministeriale del 1 settembre 1995).

10.2. COMPORTAMENTO IN CASO DI RIFIUTO DELLA TERAPIA TRASFUSIONALE Va premesso che non esiste univoca posizione nella dottrina giuridica, nella dottrina medico - legale e, di riflesso, nelle sentenze di merito e della Cassazione, circa il comportamento che il medico deve tenere di fronte al rifiuto consapevole ad una terapia trasfusionale, anche quando questa derivi da un’indicazione terapeutica tassativa. Ne deriva che il Comitato per il buon uso del sangue non può imporre comportamenti univoci o scelte che dovranno invece discendere da una meditata e critica valutazione del singolo caso da parte del medico chiamato a prendere la decisione. Ciò premesso, il Comitato per il buon uso del sangue ritiene comunque di poter suggerire le seguenti linee di comportamento: 10.2.1. Paziente maggiorenne 1. Paziente che non corre pericolo imminente di vita o di danni gravi alla salute:

In tale caso l’eventuale rifiuto del paziente va rispettato anche se le indicazioni cliniche suggeriscono una terapia trasfusionale.

2. Paziente che corre pericolo imminente di vita o di danni gravi alla salute: Laddove le condizioni del paziente maggiorenne siano tali da rappresentare un pericolo grave ed imminente di vita o di danno grave alla salute va distinto il caso di un paziente in stato di coscienza vigile da quello di un paziente che non è più in grado di esprimere un parere valido. a) Nel primo caso (paziente vigile ed in grado di esprimere un parere valido) riteniamo che il medico

curante non possa decidere autonomamente sull’opportunità di procedere alla trasfusione contro la volontà presente ed attuale del paziente.

In questo caso il medico, preso atto della validità del dissenso (principio di autodeterminazione) del paziente, dopo corretta e completa informativa sullo stato clinico e sul pericolo concreto di vita derivanti dalla sua decisione, procederà innanzitutto a mettere in atto tutte le misure alternative salvavita possibili (es. trasfusione con sostitutivi del sangue), ad allertare il Magistrato, a documentare in modo puntuale e, se possibile, alla presenza di testimoni, tutte le tappe del percorso decisionale.

a) Nel secondo caso (paziente in stato di incoscienza o comunque non in grado di esprimere validamente il consenso o il dissenso alla trasfusione) il medico può decidere secondo scienza e coscienza sull’opportunità di trasfondere, sia contro un’eventuale opposizione dei parenti, che non hanno alcuna potestà o diritto, sia contro dichiarazioni scritte (le cosiddette “direttive anticipate”), note o esibite, di rifiuto della terapia trasfusionale da parte del paziente, delle quali deve però tener conto nel rispetto della persona e della qualità della vita.

Questa fattispecie può anche configurare lo stato di necessità allorquando, dal punto di vista clinico, vi sia la certezza del permanere di un prolungato stato di incoscienza e contemporaneamente vi sia la necessità di un trattamento trasfusionale, non ulteriormente differibile. In entrambi i casi di cui al presente punto 2. è bene avvertire tempestivamente il magistrato di turno e, per quanto possibile, attenderne il parere soprattutto nel caso a).

79

Le condizioni che determinano tale stato di necessità devono essere indicate nella cartella clinica in modo particolareggiato. Questo Comitato ritiene che, a garantire da ogni possibile censura il medico che decidesse di procedere alla trasfusione, verrebbe in ogni caso in soccorso la norma prevista al citato art. 54 del Codice Penale riportato nelle “premesse normative”. 10.2.2. Paziente minore, interdetto o inabilitato Nel caso del paziente minore, per il quale vi sia rifiuto alla terapia trasfusionale espresso da entrambi i genitori o contrasto tra i genitori (uno favorevole, l’altro contrario all’intervento), ove ricorra il pericolo di vita, il medico curante deve avere come obiettivo primario la tutela della vita del minore. Per tale motivo è legittimato alla terapia trasfusionale, nel caso essa non sia differibile, procedendo comunque all’informazione del Tribunale dei Minori (in caso di minore) o del Tribunale Ordinario (in caso di adulto). Le condizioni che determinano lo stato di necessità devono essere indicate nella cartella clinica in modo particolareggiato. 10.3. INDICAZIONI OPERATIVE 10.3.1. Paziente maggiorenne Per una singola trasfusione o per un ciclo di trasfusioni: • Informare il paziente della necessità di sottoporlo a terapia trasfusionale (medico curante). • Sottoporre al paziente per la firma il modulo di informazione e consenso alla trasfusione (vedi cap. 11)

(medico). • Sottoporre al paziente per la firma il modulo d’informazione e consenso all’autotrasfusione (vedi 5.8) per i casi

in cui questa è indicata (medico curante). • Fornire al paziente informazioni integrative a quelle contenute nel modulo, qualora queste vengano richieste, e

sulla possibilità di eseguire l’autotrasfusione quando questa sia indicata (medico curante). Se il paziente firma il consenso, si può procedere alla terapia trasfusionale.

• Se il paziente rifiuta il consenso alla terapia trasfusionale: 1) Finché il paziente è nella facoltà di intendere e di volere, sia che corra o no un attuale pericolo di vita o

di danno grave alla salute: il medico rispetta la volontà del paziente, anche se sussistono le indicazioni cliniche alla terapia trasfusionale. Inoltre, preso atto della validità del dissenso (principio di autodeterminazione) del paziente, dopo corretta e completa informativa sullo stato clinico e sul pericolo concreto di vita derivanti dalla sua decisione, procederà a: – mettere in atto tutte le misure alternative salvavita possibili (es. trasfusione con sostitutivi del

sangue); – allertare il Magistrato e, per quanto possibile, attendere il suo parere.

2) Se il paziente è in stato di incoscienza o comunque non in grado di esprimere validamente il consenso o il dissenso alla trasfusione e corre un attuale pericolo di vita o di danno grave alla salute, il medico deve: – decidere secondo scienza e coscienza sull’opportunità di trasfondere, sia contro un’eventuale

opposizione dei parenti, che non hanno alcuna potestà o diritto, sia contro dichiarazioni scritte (le cosiddette “direttive anticipate”), note o esibite, di rifiuto della terapia trasfusionale da parte del paziente, delle quali deve però tener conto nel rispetto della persona e della qualità della vita;

– avvertire tempestivamente il magistrato di turno e, per quanto possibile, attendere il suo parere. 3) Si indicano in cartella clinica in modo particolareggiato e, se possibile, alla presenza di testimoni, tutte le

tappe del percorso decisionale relative ai punti 1) e 2) (medico curante); • Quando vi sia un pericolo imminente di vita e impossibilità di chiedere preventivamente il consenso, procedere

con la terapia trasfusionale, anche senza consenso del paziente, indicando nella cartella clinica, in modo particolareggiato, le condizioni che hanno determinato tale stato di necessità (medico curante).

• Segnalare alla Direzione Sanitaria ogni caso di eventuale rifiuto. 10.3.2. Paziente minore, interdetto o inabilitato Per una singola trasfusione e per un ciclo di trasfusioni: • Sottoporre ad entrambe i genitori, al tutore o all’amministratore di sostegno, qualora ne abbia la competenza,

per la firma il foglio di informazione e consenso alla trasfusione (vedi cap. 11) (medico curante).

80

• Sottoporre ad entrambe i genitori, al tutore o all’amministratore di sostegno, qualora ne abbia la competenza, per la firma il foglio di informazione e consenso all’autotrasfusione (vedi 5.8) per i casi in cui questa è indicata (medico curante).

• Fornire ai genitori, al tutore o all’amministratore di sostegno, qualora ne abbia la competenza, informazioni integrative a quelle contenute nel modulo, qualora queste vengano richieste, e sulla possibilità di effettuare l’autotrasfusione, quando questa è indicata (medico curante).

• Se c’è il consenso firmato da entrambi i genitori o dal tutore o dall’amministratore di sostegno, qualora ne abbia la competenza, si può procedere con la terapia trasfusionale.

• In caso di assenza di uno dei genitori, intesa come motivata impossibilità alla sua presenza o ad essere contattato, il consenso del genitore presente può ritenersi sufficiente.

• Se i genitori, il tutore o l’amministratore di sostegno, qualora ne abbia la competenza, rifiutano il consenso alla trasfusione oppure se c’è un contrasto tra i genitori (uno favorevole, l’altro contrario alla trasfusione):

1) se la trasfusione non è urgente, si informa il P.M. presso il Tribunale per i minorenni (per pazienti minorenni) o presso il Tribunale civile (per pazienti maggiorenni) e si attende la decisione del magistrato;

2) se la trasfusione è urgente, procedere alla trasfusione e informare il più tempestivamente possibile il Tribunale per i minorenni (per pazienti minorenni) o presso il Tribunale civile (per pazienti maggiorenni);

• Indicare in modo particolareggiato in cartella clinica le condizioni relative ai punti 1) e 2). • Segnalare alla Direzione Sanitaria ogni caso di eventuale rifiuto. • Quando vi sia un pericolo imminente di vita e impossibilità di chiedere preventivamente il consenso, procedere

anche in assenza del consenso dei genitori o del tutore o dell’amministratore di sostegno, qualora ne abbia la competenza (che deve comunque essere ottenuto il più presto possibile), indicando nella cartella clinica, in modo particolareggiato, le condizioni che hanno determinato tale stato di necessità.

81

BIBLIOGRAFIA 1. Costituzione della Repubblica Italiana. 2. Codice Penale. 3. Legge 28 marzo 2001, n.145 - Ratifica ed esecuzione della Convenzione del Consiglio d'Europa per la

protezione dei diritti dell'uomo e della dignità dell'essere umano riguardo all'applicazione della biologia e della medicina: Convenzione sui diritti dell'uomo e sulla biomedicina, fatta a Oviedo il 4 aprile 1997.

4. Codice di Deontologia Medica – 16 dicembre 2006. 5. Decreto Ministeriale del 15 gennaio 1991. 6. Decreto Ministeriale del 15 settembre 1995. 7. Commissione Nazionale per il Servizio Trasfusionale “Il buon uso del sangue” – 1992.

82

11.

COMUNICATO INFORMATIVO SULLA TRASFUSIONE DI SANGUE Caro/Cara Paziente! La trasfusione di sangue e di emocomponenti, come globuli rossi, piastrine, plasma o derivati del plasma, globuli bianchi, viene eseguita per: � curare malattie del sangue; � superare situazioni di pericolo per gravi perdite di sangue (per es. dopo incidenti, in occasione di interventi

chirurgici, emorragie interne). I derivati del sangue raccolti in sacche o flaconi vengono trasfusi per via venosa. Possibili complicazioni Nonostante gli accurati controlli e trattamenti cui vengono sottoposti i derivati del sangue, non si può escludere con assoluta certezza la trasmissione di infezioni quali l'epatite (itterizia), la malaria, infezioni sessuali, l’AIDS ed altre. Malgrado il controllo di compatibilità fra donatore e ricevente non si possono evitare, talvolta, reazioni lievi come prurito, arrossamento della pelle, formazione di bolle cutanee o brividi e febbre. Raramente possono avverarsi reazioni più gravi a carico della circolazione (shock) oppure della respirazione. Solo in rari casi, in presenza di situazioni di grave pericolo di vita per il paziente, è necessario preparare sangue con procedura d'urgenza che potrebbe non prevedere tutti i test per la sicurezza della trasfusione. Talvolta in seguito a trasfusioni, si possono formare anticorpi che possono causare reazioni in trasfusioni successive oppure, per le donne, complicazioni in gravidanze successive. Le trasfusioni eseguite ripetutamente nel corso dei mesi o degli anni, determinano degli accumuli di ferro con conseguente danneggiamento degli organi colpiti. La trasfusione di grandi quantità di sangue (trasfusione massiva) può essere causa di alterazioni della coagulazione con pericolo di emorragia. La trasfusione, infine, può, in rari casi, produrre un’irritazione delle vene (flebite). Possibili alternative alla trasfusione di sangue di donatori: Per alcune situazioni cliniche (per es. interventi chirurgici programmabili come l’impianto di protesi dell’anca, interventi di chirurgia vascolare e toracica ed altri), quando non esistono controindicazioni, si possono adottare tecniche alternative che evitano o limitano il ricorso alla trasfusione di sangue di donatore, come l'EMODILUIZIONE e l'AUTOTRASFUSIONE (trasfusione di sangue del paziente stesso) con sangue depositato prima dell’intervento o recuperato durante l’intervento oppure recuperato dopo l’intervento. Con tali metodiche possono essere evitate le possibili complicanze della terapia trasfusionale con sangue di donatore. I medici curanti valutano con molta attenzione i vantaggi e gli svantaggi del trattamento trasfusionale e decidono l'esecuzione della terapia trasfusionale solo quando i vantaggi sono decisamente superiori ai rischi. Essi sono anche disponibili per ogni ulteriore informazione riguardo alla terapia trasfusionale.

83

11.1. CONSENSO INFORMATO ALL’ESECUZIONE DELLA TERAPIA TRASFUSIONALE

Io, ...............................................……………….

nato/a il ................... Prov. ........

residente a ........................................................ Prov. ........ Via .............................................n. .................

DICHIARO di essere stato/a informato/a dal Dr. .......................................................………... 1. della mia situazione clinica che può richiedere terapia trasfusionale o terapia con emocomponenti, anche ripetuta per

un periodo di tempo prolungato; 2. degli effetti benefici e dei rischi che essa può comportare; 3. delle eventuali alternative (es. autotrasfusione o emodiluizione) 4. delle conseguenze che possono derivarmi dal rifiuto della trasfusione; 5. della necessità che, nel mio interesse, io segnali precedenti trasfusioni ed eventuali reazioni post-trasfusionali; 6. che la trasfusione di sangue o emoderivati può comportare dei rischi; 7. che tutte le indagini prescritte dalla Legge sono state eseguite sul sangue del donatore per rendere la terapia

trasfusionale la più sicura possibile e che i medici curanti praticheranno questa terapia solo in caso di precise indicazioni e di assoluta necessità;

8. che le indagini di cui al punto precedente (HCV, HIV, HBsAg ecc.) potrebbero essere eseguite anche su di me, a mio stesso vantaggio.

HO BEN COMPRESO QUANTO MI E’ STATO SPIEGATO, NON HO ALTRE DOMANDE da fare ed in base alle informazioni ottenute: Acconsento all’esecuzione della terapia trasfusionale e degli esami correlati (anche quelli del punto 8)

Acconsento all’esecuzione della terapia trasfusionale, ma non acconsento all’esecuzione degli esami di cui al punto 8

Rifiuto volontariamente la terapia trasfusionale

Data ................................ ora .................... Firma del paziente o di un genitore o del tutore o dell’amministratore di sostegno, qualora ne abbia la competenza

____________________________________________

11.2. DICHIARAZIONE DEL MEDICO

Io, Dott........................................……..……attesto, che il/la paziente Sig/a ............................……………………

a mio avviso:

ha interamente compreso tutto quanto sopra esposto, punto per punto;

non è in grado di fornire il consenso, in quanto……………………………………….. Data ....................................... ora .................... Il Medico curante ____________________________________________

84

12.

COSTI DI EMOCOMPONENTI ED EMODERIVATI*

EMOCOMPONENTI COSTI IN PROV. DI BZ ** D.M. 2003***

CONCENTRATO ERITROCITARIO LEUCODEPLETO € 199 € 198 CONCENTRATO ERITROCITARIO LEUCODEPLETO IRRADIATO € 207 € 236 CONCENTRATO ERITROCITARIO LEUCODEPLETO LAVATO € 307 € 278 CONCENTRATO ERITROCITARIO LEUCODEPLETO CONGELATO € 469 € 478 CONCENTRATO ERITROCITARIO LEUCODEPLETO PEDIATRICO € 133 € 40 CONC. PIASTRINICO DA BUFFY COAT LEUCODEPLETO € 189 € 155 CONC. PIASTRINICO DA BUFFY COAT LEUCODEPLETO IRRADIATO € 197 € 193 CONC. PIASTRINICO LEUCODEPL. DA AFERESI € 453 € 478 CONC. PIASTRINICO LEUCODEPL. DA AFERESI IRRADIATO € 461 € 516 PLASMA FRESCO CONGELATO DA SANGUE INTERO € 4 € 20 PLASMA FRESCO CONG. DA PLASMAPIASTRINAFERESI € 4 € 52 PLASMA FRESCO CONG. DA PLASMAFERESI € 305 € 161 UNITÀ DI SANGUE INTERO DA AUTODONAZIONE € 220 € 70 GEL PIASTRINICO (frazione) OMOLOGO € 71 / GEL PIASTRINICO (frazione) AUTOLOGO € 125 /

EMODERIVATI COSTI IN

PROV. DI BZ **

VALORE COMMER-

CIALE* ALBUMINA 20% 50 ml € 23 € 30 GAMMAGLOBULINE 5 gr € 93 € 180 FATTORE IX 500 U O COMPLESSO PROTROMBINICO 500 U € 102 € 231/187 ANTITROMBINA 1000 U € 287 € 280 FATTORE VIII 1000 U € 445 € 590

* riferiti al 2005 ** costi riferiti al 2005, risultanti da un’analisi fatta presso il Servizio Trasfusionale di Bolzano *** tariffe fissate a livello nazionale

85

13.

LA RICHIESTA DI EMOCOMPONENTI E DI EMODERIVATI 13.1. IL MODULO DI RICHIESTA Il modulo di richiesta prevede una prima parte recante i dati del paziente (cognome, nome, sesso, data di nascita, codice, ecc.) ed una seconda recante i dati necessari per valutare l'appropriatezza della richiesta (valore attuale del parametro che si vuole correggere con la trasfusione, diagnosi, tipo di intervento, eventuali condizioni cliniche concomitanti ecc.). E' necessario fare richiesta separata per ogni tipo di emocomponente o di emoderivato. E’importante che ogni richiesta si limiti a coprire un solo evento trasfusionale e con il minimo numero di unità. Il modulo, in carta autocopiante, prevede tre copie: una per il Servizio Immunotrasfusionale, una da conservare in cartella clinica e la terza come "ricevuta" da esibire per il ritiro delle unità. Se la richiesta non è completa, comprensibile o appropriata, il Servizio Immunotrasfusionale prende contatto con i responsabili di reparto; se nasce una controversia, la richiesta viene evasa ma il medico trasfusionista segnala sul modulo di richiesta il suo parere contrario motivato. 13.2. IDENTIFICAZIONE DEL PAZIENTE E DEI SUOI CAMPIONI DI SANGUE La non corretta identificazione del paziente e dei suoi campioni di sangue è una importante causa di trasfusione incompatibile, che può determinare reazione trasfusionale emolitica e, nei casi più gravi, la morte del paziente. L'identità del paziente a cui i campioni sono stati prelevati non può essere accertata direttamente dal Servizio Immunotrasfusionale, ma viene stabilita indirettamente in base ai dati riportati sui campioni e sulla documentazione allegata (richiesta di gruppo e/o di sangue). E' pertanto indispensabile che in Reparto vengano prese tutte le misure necessarie per garantire la corretta identificazione del paziente e dei suoi campioni di sangue: una misura attuabile anche in assenza di strumenti oggettivi di identificazione (braccialetto con codice identificativo del paziente) è quella di effettuare un controllo a due livelli, da parte di due operatori diversi (per es. medico e infermiera) dell'identità del paziente, dei campioni di sangue e dei moduli di richiesta. E' comunque necessario effettuare una doppia determinazione, su 2 campioni differenti, prelevati in due momenti diversi, possibilmente da due operatori diversi, per ogni gruppo sanguigno, determinato a scopo trasfusionale, di paziente sconosciuto al Servizio Trasfusionale. ________________________ Modificato da G. Sirchia: “Il buon uso del sangue” 1992

14.

TRASPORTO E CONSERVAZIONE DELLE UNITA’ DI SANGUE L'intervallo di tempo tra la consegna delle unità e l'inizio della loro trasfusione deve essere inferiore alle 2 ore. In ogni caso il sangue non deve essere conservato nel frigorifero in reparto. Questa pratica può essere causa di reazione trasfusionale grave. L'impropria conservazione può alterare le caratteristiche fisicochimiche del sangue, rendendolo inefficace e/o dannoso. ________________________ Modificato da G. Sirchia: “Il buon uso del sangue” 1992

86

15.

LA TRASFUSIONE 15.1. IDENTIFICAZIONE DEL PAZIENTE E DELLE UNITÀ CONSEGNATE E’ necessario prevedere un doppio controllo da parte dell'infermiera responsabile e del medico trasfusore dell'identità tra ricevente e nominativo al quale l'unità è stata assegnata. 15.2. OSSERVAZIONE CLINICA DELLA TRASFUSIONE La trasfusione deve essere eseguita sotto la responsabilità del medico e il paziente deve essere tenuto sotto osservazione durante e dopo la trasfusione per un tempo appropriato ad evidenziare eventuali reazioni trasfusionali. 15.3. LA VALUTAZIONE DELL'EFFICACIA Occorre valutare le modificazioni dei parametri ematologici che si volevano correggere. In caso di trasfusione di emazie per intervento chirurgico, viene effettuato il controllo dell'emoglobina prima, al termine dell'intervento e 48-72 ore dopo l'intervento. In caso di trasfusione piastrinica il conteggio piastrinico viene effettuato 10-60 minuti e 18-24 ore dopo la trasfusione. Per la trasfusione di plasma fresco il controllo del PT e del PTT viene effettuato 4 ore dopo l'infusione. 15.4. LE COMPLICANZE (trattamento: v. cap. 19) La comparsa di reazioni trasfusionali immediate deve essere registrata in cartella, nella quale va anche indicato se la trasfusione è stata interrotta. Qualora si sospetti una reazione di tipo immunologico, essa va segnalata immediatamente al Servizio Immunotrasfusionale. Nel caso di reazioni trasfusionali gravi (emolitiche, febbrili, ecc.) il Servizio Immunotrasfusionale dovrà ricevere, oltre alla segnalazione, l'unità di sangue e un campione di sangue del paziente prelevato da differente vena, il Laboratorio Centrale dovrà ricevere il primo campione di urine post-trasfusione ed un campione di sangue prelevato da differente vena. In caso di abbassamento dell'emoglobina e/o di aumento della bilirubinemia, comparsi nei giorni successivi alla trasfusione e non altrimenti giustificati dal quadro clinico, è legittimo sospettare una reazione emolitica ritardata; anche in questo caso va fatta una segnalazione al Servizio Immunotrasfusionale, accompagnata dai relativi campioni di sangue, per gli accertamenti del caso. ________________________ Modificato da G. Sirchia: “Il buon uso del sangue” 1992

87

16.

LA DOCUMENTAZIONE La registrazione di tutti i dati pertinenti la trasfusione risponde all'esigenza di documentare l'osservanza delle norme di legge e delle misure atte a tutelare sia i pazienti, sia gli operatori sanitari. I moduli di richiesta documentano le indicazioni alla trasfusione e l'osservanza delle norme di sicurezza: è quindi indispensabile la loro accurata compilazione e la loro conservazione in cartella, a tutela in caso di contenzioso. Ciò non toglie che nel diario della cartella clinica debbano essere riportati data, ora di inizio della trasfusione, numero di carico dell'unità, firma di chi ha eseguito la trasfusione ed eventuali complicazioni. Una "cartellina trasfusionale" (v. sotto) può risultare utile per contenere tutti i moduli che riguardano gli eventi trasfusionali del paziente. Vi possono utilmente trovare sistemazione il documento di gruppo sanguigno ed il modulo di consenso. Per il paziente che deve essere sottoposto ad intervento chirurgico, può qui trovare la sua collocazione anche il foglio informativo compilato riguardante la raccolta di sangue autologo. Può contenere anche una copia delle linee guida alla trasfusione. Una copia di tutti i moduli di richiesta rimane anche a disposizione del Servizio Immunotrasfusionale. Gran parte dei dati qui riportati, vengono caricati in computer e utilizzati per la preparazione di periodici consuntivi. ________________________ Modificato da G. Sirchia: “Il buon uso del sangue” 1992

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17.

CARTELLA TRASFUSIONALE

Reparto.................................Ospedale..........................................Data | _ | _ | | _ | _ | | _ | _ |

Cognome | _ | _ | _ | _ | _ | _ | _ | _ | _ | _ | _ | _ | _ | _ | _ | _ | Nome | _ | _ | _ | _ | _ | _ | _ | _ | _ | _ |

Data di nascita | _ | _ | | _ | _ | | _ | _ | Nos. N°| _ | _ | _ | _ | _ | _ | _ |

Gruppo AB0 ............ Rh........................Riferimento...................................................

Reazioni trasfusionali pregresse SI NO

Autotrasfusione possibile?

SI (perdite previste>1000mL; no contaminazione del campo operatorio)

con predeposito (indicazioni: v.sotto)

con recupero intraoperatorio e/o postoperatorio Indicazioni: v.sotto:

NO perchè?..........................................................................................................................................

INDICAZIONI CONSOLIDATE PREDEPOSITO RECUPERO INTRAOPERATORIO Interventi di chirurgia vascolare addominale si si Protesi totale d'anca si si Protesi totale di ginocchio si no Interventi correttivi per scoliosi si si Prostatectomia radicale si si Placenta previa si no/ Gravidanza plurima si no/ ALTRE INDICAZIONI: L’autotrasfusione con predeposito può essere effettuata anche per altri interventi chirurgici la cui previsione trasfusionale sia di almeno 2 unità (vedi MSBOS)

Chiedere il consenso informato alla trasfusione! (v. modulo allegato all’interno)

Contenuto: frontespizio: dati anagrafici del paziente pag.2: flusso operativo per richiedere e trasfondere sangue pag.3: indicazioni all’uso di emocomponenti pag.4: richiesta massima di unità di globuli rossi in chirurgia elettiva (MSBOS) allegati: - foglio per il consenso informato alla trasfusione

- diario trasfusionale del paziente

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17.1.

DIARIO TRASFUSIONALE DEL PAZIENTE

ETICHETTA ADESIVA DEL PAZIENTE

Cognome........................…………………………………………….No

me…………............…......………………………………………..nata/o

............…………...........Rep…………........……........………...

Data del ricovero……. …………………..

Gruppo sanguigno richiesto in data.................................

Test antiglobulina indiretto (T&S) richiesto

1°)in data............................ 2°)in data........................... 3°)in data............................ 4°)in data........................... 5°)in data............................ 6°)in data...........................

FINE TRASFUSIONE Spazi per incollare le etichette delle unità di sangue

ORA

PAO

FC

REAZIONE TRASFUSIONALE

N. Gruppo ABO+ Rh TIPO DI EMOCOMP. Firma del medico trasfusore

SI NO

Data Ora inizio

Se SI vedi sotto


SI NO

Data Ora inizio

Se SI vedi sotto


SI NO

Data Ora inizio

Se SI vedi sotto


SI NO

Data Ora inizio

Se SI vedi sotto

REAZIONI TRASFUSIONALI (registrare: data e ora di insorgenza, emocomponente/i trasfuso/i, modalità di comparsa, sintomatologia, terapia effettuata, esito)

90

18.

FLUSSO OPERATIVO PER RICHIEDERE E TRASFONDERE SANGUE Un modello di flusso operativo volto a garantire la sicurezza della trasfusione può essere il seguente:

18.1. RICHIESTA

1. identificazione del paziente (attribuzione del codice) all'ingresso in ospedale (accettazione);

2. accertamento dell’identità del paziente (infermiere/a);

3. accertamento dell'indicazione alla trasfusione (medico);

4. valutazione delle possibilità di autotrasfusione (medico);

5. richiesta di consenso alla trasfusione (medico) con compilazione dell’apposito modulo;

6. compilazione della parte anagrafica del modulo di richiesta di sangue e prelievo dei campioni di sangue nelle

apposite provette (infermiera);

7. compilazione dei dati clinici e di laboratorio e firma della richiesta e dei campioni di sangue (medico) con

verifica della correttezza dei dati e accertamento dell'identità del paziente;

8. invio al SIT della richiesta e dei prelievi (infermiere/a).

18.2. TRASFUSIONE

9. ritiro delle unità richieste (infermiere/a) nei tempi previsti, a seconda dell’urgenza, dalle linee guida riportate

sul retro dei moduli di richiesta; per pazienti sconosciuti al SIT è necessario effettuare un secondo prelievo da

consegnare al SIT al momento del ritiro delle unità richieste per la prima trasfusione;

10. verifica dell'identità tra il paziente che deve ricevere la trasfusione e il nominativo del ricevente riportato

sull’unità (infermiere/a);

11. seconda verifica dell'identità tra ricevente e nominativo del paziente a cui è stata assegnata l'unità (medico);

12. inizio immediato della trasfusione (entro 30 min. dal ritiro) (medico) o riportare immediatamente al SIT il

sangue non trasfuso;

13. registrazione sulla cartella clinica (diario trasfusionale) di data, ora di inizio della trasfusione, numero di carico

dell'unità trasfusa e firma del medico che ha effettuato la trasfusione;

14. monitoraggio della trasfusione (medico);

15. se si sospetta reazione, interrompere immediatamente la trasfusione mantenendo l’accesso venoso pervio,

segnalare telefonicamente e per iscritto sull’apposito modulo il SIT (medico) inviare l'unità e i relativi

campioni biologici (sangue e urine) al SIT (infermiere/a);

16. registrazione sul modulo di assegnazione e trasfusione dell’ora di termine e suo invio al SIT (infermiere/a);

17. prescrizione delle indagini atte a valutare l’efficacia della trasfusione (medico);

18. esecuzione delle indagini e conservazione dei risultati in cartella (infermiere/a);

19. segnalazione al SIT di eventuali complicanze tardive (medico).

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19.

TRATTAMENTO DELLE REAZIONI TRASFUSIONALI ACUTE Provvedimenti immediati in caso di reazione trasfusionale:

1. Interrompere la trasfusione 2. Mantenere l’accesso venoso aperto con una flebo di soluzione fisiologica (NaCl 0,9%) 3. Verificare che l’unità di sangue trasfusa al paziente sia quella a lui assegnata 4. Avvertire il medico e la struttura trasfusionale di riferimento

Dopo l’interruzione della trasfusione (tranne per la reazione allergica lieve, v. sotto): 5. Registrare in cartella e inviare rapporto della reazione, 2 campioni di sangue in provette da gruppo prelevati al momento

(da vena diversa da quella della trasfusione) e la sacca utilizzata, con set da trasfusione collegato, alla struttura trasfusionale di riferimento. Eventualmente campioni di sangue e di urina anche al Laboratorio di Biochimica Clinica, a seconda dei casi.

Tipo di reazione Segni e sintomi Eziologia Provvedimenti necessari Allergia (lieve) Prurito, orticaria Ac diretti

contro proteine plasmatiche

Applicare i provvedimenti da 1 a 3; somministrare antiistaminici (PO, IM o EV); riprendere la trasfusione dopo l’attenuazione dei sintomi; se non subentra un miglioramento entro 30’ passare al trattamento previsto per l’allergia più severa (v. sotto).

Allergia (moderata o severa)

Orticaria, dispnea, dolore addominale, ipotensione, nausea, reazione anafilattica

Ac diretti contro proteine plasmatiche, incluse IgA

Applicare i provvedimenti da 1 a 5; somministrare antiistaminici e corticosteroidi ev e, al bisogno, epinefrina, vasopressori, broncodilatatori, farmaci inotropi; altre reazioni possono essere evitate con una premedicazione (ad es. Clorfenamina: Trimeton® 1 f =10 mg im/ev e Metilprednisolone: Urbason® 1 f =20 mg im/ev), e (dopo una seconda reazione trasfusionale allergica) con la somministrazione di eritrociti.

Febbre Febbre, brividi, ansietà, lieve dispnea

Ac contro gli antigeni leucocitari (generalmente HLA); citochine

Applicare i provvedimenti da 1 a 5; somministrare antipiretici; altre reazioni possono essere evitate con una premedicazione e con la somministrazione di concentrati eritrocitari e piastrinici filtrati (già tutti disponibili a priori nella Prov. Di BZ).

Insufficenza respiratoria acuta

Febbre, brividi, dispnea, insufficienza respiratoria

TRALI (Trasfusion Related Acute Lung Injury): Ac del donatore diretti contro leucociti del ricevente; più raramente, ac del ricevente diretti contro i leucociti trasfusi

Applicare i provvedimenti da 1 a 5; terapia di supporto dell’insufficienza respiratoria con ossigeno e ventilazione meccanica; trasfusione con concentrati eritrocitari e piastrinici filtrati (già disponibili a priori nella Prov. Di BZ) e lavati fino a che non sia chiara l’eziologia (Ac del ricevente contro leucociti del donatore o viceversa?).

Emolisi acuta Ansietà, dolore toracico, dispnea, brividi, febbre, shock, emorragie, emoglobinuria, arresto cardiaco

Reazione trasfusionale emolitica; generalmente dovuta a incompatibilità ABO

Applicare i provvedimenti da 1 a 5; trattare lo shock con vasopressori, fluidi ev, inotropi e corticosteroidi al bisogno; mantenere pervie le vie aeree; incrementare il flusso ematico renale con fluidi ev e furosemide; mantenere una diuresi forzata; monitorare la funzione renale contro una possibile insufficienza renale acuta. Monitorare la coagulazione contro una possibile comparsa di coagulazione intravascolare disseminata (DIC); somministrare emocomponenti al bisogno dopo aver chiarito l’eziologia.

Sepsi/tossicosi Brividi, febbre, ipotensione

Contaminazione batterica degli emocomponenti trasfusi

Applicare i provvedimenti da 1 a 5; trattare lo shock con vasopressori, fluidi ev e inotropi. Fare emocoltura su sangue del paziente e sul sangue contenuto nella sacca. Terapia antibiotica.

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