Trapianto)renale) - · PDF fileAnaloghi)delle)purineX)azaoprina •...

Trapianto renale

Obie.vi dida.ci

Al termine di questa lezione lo studente potrà: 1.  Descrivere le mo=vazioni per cui si ricorre al

trapianto di rene

2. Conoscere cenni storici in merito al trapianto di rene 3. Descrivere indicazioni e controindicazioni

4. Analizzare il conceBo di istocompa=bilità 5. Descrivere i principali aspe. di tecnica chirurgica

6. Conoscere i fondamen= della terapia immunosoppressiva

7. Descrivere le principali complicanze immunologiche 8. Descrivere le principali complicanze non immunologiche

9. Conoscere i risulta= clinici del trapianto

Le varie modalità di terapia renale sos=tu=va (RRT)

CKD (stadio V)

Morte

HD

PD

Trapianto di rene Tx Preemptive

Nessun trattamento

Confronto del trapianto renale rispeBo alle altre tecniche

(è la migliore terapia dell’ESKD…e della dialisi)

•  Ripristino della funzione emuntoria (escrezione sostanze tossiche, farmaci, ecc.)

•  Ripristino dell’omeostasi idro-elettrolitica •  Ripristino dell’equilibrio acido-base •  Ripristino delle funzioni endocrine del rene

(sintesi di eritropoietina, calcitriolo, prostaglandine ecc.) in HD/PD si ricorre prevalentemente a terapia farmacologica

•  Miglioramento significativo della qualità di vita •  Miglioramento significativo della sopravvivenza

Obie.vi dida.ci


trapianto di rene






Cenni storici

•  1902, Ulman, primo trpianto di rene nel cane –  collo, anastomosi con caro=de e giugulare

•  1904-‐1910, Carrel –  perfezionamento tecnica anastomosi vascolari

•  1946, Huffnagell, Landsteiner, Hume –  primo trapianto di rene in donna con IRA (recupero coma uremico,

funzione per gg 2)

•  1954, Murray –  1° trapianto di successo tra gemelli monozigo=

•  1962, aza=oprina •  1970, ciclosporina A

–  1978, primo studio clinico con tale farmaco

Definizioni, a seguito degli esperimen= storici

•  Xenotrapianto: –  donatore e ricevente appartengono a specie diverse

•  Autotrapianto: –  trapianto in cui il donatore è anche il ricevente

•  Allotrapianto: –  trapianto fra individui della stessa specie, ma gene=camente

dissimili (ovvero, non fra gemelli iden=ci, o isotrapianto)

da donatore vivente

da donatore cadavere

IL TRAPIANTO DI RENE RIENTRA IN QUESTA CATEGORIA

Obie.vi dida.ci


trapianto di rene






Indicazioni classiche •  ESKD da

–  Glomerulonefrite cronica

–  Pielonefrite cronica –  Nefropa=a diabe=ca –  Rene policis=co –  Altre (aBualmente la lista e’ in espansione)

Controindicazioni Assolute Rela>ve

-‐Tumori recen= o metasta=ci -‐Infezioni croniche gravi o in fase a.va -‐Gravi patologie extrarenali (CV, polmone, vasculopa=e) -‐Non compliance -‐Abuso di stupefacen=

Età avanzata Disabilità psichiche Ossalosi

Il trapianto di rene può essere eseguito con un donatore vivente o

con un rene da cadavere

Criteri di selezione donatore vivente

•  Consanguineità

•  Elevata mo=vazione del donatore

•  Compa=bilità gruppo sanguigno ABO

•  SoggeBo HLA-‐iden=co o aploiden=co, con cross-‐match nega=vo

•  Condizioni psico-‐fisiche eccellen= e funzione renale normale •  GFR>70 ml/min, urinocoltura nega=va, ecc.

Criteri di selezione donatore cadavere (“non marginale”)

-‐  Danno cerebrale irreversibile -‐  accertamento morte cerebrale

-‐  Funzione renale appropriata per l’età

-‐  Nessuna evidenza di mala.a renale preesistente

-‐  Nessuna evidenza di mala.e trasmissibili

-‐  Compa=bilità gruppo sanguigno ABO

-‐  Cross-‐match nega=vo

-‐  Miglior matching HLA possibile -‐  sopraBuBo per i loci DR e B

Obie.vi dida.ci


trapianto di rene






Istocompa=bilità •  Il successo del trapianto renale è anche legato al grado di similarità gene=ca tra donatore e ricevente

•  Il sistema HLA è nell’uomo il sistema maggiore di istocompa=bilità – Cos=tuito da gruppi di an=geni presen= sulla superficie cellulare

– La principale barriera immunologica nel trapianto •  Il suo riconoscimento da parte di cellule immunocompeten= a.va la risposta immunologica che induce il rigeBo

Matching fra donatore e ricevente (I)

Tipizzazione >ssutale

1.  Determinata da 6 an=geni localizza= sulla superficie cellulare, codifica= dal gene HLA localizzato sul braccio corto del cromosoma 6

2.  Gli an=geni di classe I (HLA-‐A e HLA-‐B) sono espressi sulla superficie della maggior parte delle cellule provviste di nucleo

3.  Gli an=geni di classe II (HLA-‐DR) sono espressi sulla superficie delle cellule presentan= l’an=gene (APC) e dei linfoci= a.va=

4.  Ques= sei an=geni vengono considera= i sei an=geni principali del trapianto

5.  Il matching fra donatore e ricevente può essere compreso fra 0 e 6

Matching fra donatore e ricevente (II)

Cross-‐matching

Test di laboratorio che stabilisce se il potenziale ricevente possiede an=corpi preforma= rivol= contro gli an=geni HLA del potenziale donatore (linfoci= del donatore + siero del ricevente)

•  E’obbligatoria una conferma defini=va

Compa>bilità del gruppo sanguigno ABO

Liste d’aBesa trapianto per pazien= ESKD-‐criteri inclusione/esclusione, etc. Profilo registri potenziali riceven=garanzia di tempi rapidi per il matching dalla data di disponibilità dell’organo all’individuazione del ricevente migliore

Obie.vi dida.ci


trapianto di rene






Tecnica chirurgica (I)

•  Il tempo di ischemia calda (tempo dall’arresto circolatorio alla rimozione dell’organo e alla successiva conservazione a basse temperature) non dovrebbe superare i 30 minu=.

•  Il rene trapiantato viene posizionato in fossa iliaca destra o sinistra, in posizione extraperitoneale. Alla palpazione, il rene è facilmente apprezzabile.

•  Anastomosi termino-‐terminale (iliaca/ipogastrica)

•  Uretero-‐cistostomia o uretero-‐ureterostomia

Trapianto di rene singolo o di reni marginali o pediatrici mul=pli Early gran func=on

Delayed gran func=on

Tecnica chirurgica (II) anastomosi arteria, vena, uretere

Obie.vi dida.ci


trapianto di rene






Terapia immunosoppressiva

•  I trapianta= renali necessitano di una prolungata terapia immunosoppressiva per evitare il rigeBo –  Possibile sopravvivenza del rene a seguito dell’introduzione di:

•  Aza=oprina •  Steroidi •  Ciclosporina A

Le classiche terapie includono la microemulsione di Ciclosporina A, il micofenolato mofe=le, l’aza=oprina e i cor=costeroidi

Farmaci immunosoppressori -‐meccanismi di azione già no= dal corso di farmacologia-‐ •  Steroidi •  Analoghi delle purine

– aza=oprina •  Inibitori della calcineurina

– ciclosporina, tacrolimus

•  Altri inibitori dei linfoci= T – micofenolato mofe=le, sirolimus

•  An=corpi – policlonali, monoclonali

Glucocor=coidi Recentemente maggior u=lizzo di regimi privi di steroidi

•  Storicamente considera= il traBamento cardine nel trapianto renale, sia nei primi giorni post-‐trapianto, sia nel traBamento degli episodi di rigeBo acuto

-‐ Sopprimono la produzione di interleukina 2 ed inibiscono l’a.vazione linfocitaria e la migrazione dei monoci= e dei neutrofili

-‐ Modulano l’immunità umorale regolando l’a.vazione T-‐mediata dei linfoci= B

-‐ Ad alte dosi, inibiscono direBamente l’a.vazione e la proliferazione delle cellule B

Effe. collaterali: -‐ Peggioramento del profilo di rischio cardiovascolare

-‐ Diabete post-‐trapianto -‐ Ipertensione arteriosa -‐ Dislipidemia

-‐ Incremento ponderale

Altri: perdita di massa ossea, cataraBa, ritardo di crescita nei bambini

Analoghi delle purine-‐ aza=oprina

•  Rendono il trapianto di organi tra individui non iden=ci una realtà clinica

•  Se ribosila=, inibiscono compe==vamente la sintesi dei nucleo=di

Effe. collaterali: •  correla= all’a.vità an=metabolica

–  oppressione del midollo osseo, tossicità epa=ca

Inibitori della calcineurina Ciclosporina

-‐ estraBa da Tolypocladium inflatum

-‐ la sua introduzione nel 1983 ha rappresentato un momento fondamentale, segnando la fine dell’ “era dell’aza=oprina”

-‐ inibizione sele=va del receBore delle cellule T -‐ nessuna mielosoppressione

-‐ nefrotossica

-‐ biodisponibilità impredicibile

Tacrolimus -‐ estraBo da Streptomyces tsukubaensis

-‐ il meccanismo di azione e gli effe. collaterali sono paragonabili a quelli della ciclosporina

-‐ aumenta l’incidenza di DM post trapianto

-‐ i livelli devono essere monitora=

Altri inibitori linfocitari •  Micofenolato mofe=le

-‐ blocca la proliferazione linfocitaria inibendo l’inosina monofosfato deidrogenasi

leucopenia

disturbi gastrointes=nali (diarrea)

•  Sirolimus

-‐ analogo struBurale del tacrolimus, lega la FKBP

-‐ inibisce la trasduzione del segnale da IL-‐2R al nucleo

-‐ agisce in maniera sinergica con la ciclosporina -‐ non significa=vamente nefrotossico

Induzione con preparazioni an=linfocitarie

•  U=lizzata nelle prime 1-‐3 se.mane post-‐trapianto

•  Costosa, rischio di infezioni e neoplasie

•  Risulta= migliori in pazien= seleziona=.

•  Prima del 1992: la maggior parte (92%) dei trapianta= non riceveva una terapia di induzione con preparazioni an=linfocitarie

•  Dal 2001, il 59% dei trapianta= ha ricevuto una terapia di induzione

•  L’agente immunosoppressivo predominante, il Muromonab-‐CD3 (OKT3), è stato u=lizzato per l’induzione dal 1995

•  Nel 2001, il 26% dei 13.109 trapian= di cui sono disponibili informazioni, u=lizzava basiliximab (Simulect) e il 15% daclizumab (Zenapax)

•  La globulina an==mocitaria di coniglio (Timoglobulina) veniva u=lizzata nel 18% dei trapian= nel 2001

•  L’u=lizzo dell’ OKT3 è sceso a <1% dei trapian=

Obie.vi dida.ci


trapianto di rene






Complicanze immunologiche nel trapianto renale

RigeBo iperacuto • Mediato da an=corpi preforma= che si legano

all’endotelio, a.vando il sistema del complemento

• Rapida occlusione trombo=ca dei vasi del rene trapiantato

• Si verifica entro minu=/ore dall’anastomosi dei vasi del donatore e del ricevente

• Mediato prevalentemente dalle IgG direBe verso proteine estranee (pregresse emotrasfusioni,

gravidanze, pregressi trapian=)

• E’secondario alla pregressa esposizione ad alloan=geni

RigeBo iperacuto

RigeBo acuto •  Si verifica dopo 5-‐7 giorni dal trapianto, ed è

generalmente una manifestazione di una risposta immunitaria cellulo-‐mediata

•  Necrosi delle cellule parenchimali causata da infiltrazione delle cellule T e dei macrofagi

RigeBo acuto

RigeBo cronico •  Fibrosi e cicatrizzazione dell’organo trapiantato

•  Eziologia mul=faBoriale (non esclusivamente immunologica)

•  Ruolo importante di infiammazione, ischemia ed altri processi

•  I pregressi episodi di rigeBo acuto aumentano sensibilmente il rischio di rigeBo cronico

RigeBo cronico

Proliferazione fibroin=male arteriolare nel rigeBo cronico

Diagnosi di rigeBo

•  Segni clinici (malessere generale, febbre, oliguria, ipertensione, variazione della consistenza del rene trapiantato alla palpazione)

•  Esami di laboratorio (crea=nina, β2-‐microglobulina, mRNA della perforina etc.)

•  Esame ecografico ed eco-‐color-‐doppler

•  Biopsia percutanea (Banff criteria)

Criteri di Banff per la diagnosi del rigeKo cronico

Banff Grade Rilievi istologici

I Edema interstiziale e tubulite (i.e., invasione linfocitica delle membrane basali tubulari)

II Tubulite di maggiore severità con o senza vascolite caratterizzata da infiltrati linfocitari intimali

III Vascolite severa con necrosi fibrinoide

Complicanze non immunologiche nel trapianto renale

Complicanze mediche

•  Infezioni (cenni su CMV e terapia di prevenzione)

•  Neoplasie maligne (e.g. linfoma post-‐trapianto) •  Diabete mellito post-‐trapianto

•  Ipertensione arteriosa •  Complicanze cardiovascolari

•  Complicanze polmonari

•  Complicanze ematologiche –  (anemia, leucopenia, trombocitopenia)

•  Complicanze neurologiche e psichiatriche

•  Disordini muscolo-‐scheletrici •  Disordini dermatologici

•  Alterazioni degli eleBroli=

Complicanze chirurgiche

•  Trombosi dell’arteria o della vena renale del rene trapiantato •  Ematoma peritrapianto •  Leakage urinario •  Linfocele •  Uropa=a ostru.va •  Stenosi dell’arteria renale

Obie.vi dida.ci


trapianto di rene






Trapianto di rene: benefici sulla sopravvivenza ERA-‐EDTA Registry vs bianchi USA

Popolazione generale

Trapianto

Emodialisi Sop

ravv

iven

za in

ann

i

Classi di età

Conclusioni •  Trapianto di rene:

1.  la migliore ‘terapia’ per l’ESKD 1.  Qualità di vita e rischio cardiovascolare

2. la migliore ‘terapia’ per il paziente in emodialisi 3. Non ancora una procedura priva di rischi e conclusiva

4. Problema donazione organi 5. Una delle principali aree di ricerca clinica in nefrologia ed

una opportunità per il vostro futuro di studio e di lavoro

Materiali dida.ci 1.   MalaOe dei reni e delle vie urinarie, 2° Edizione, di FP Schena, FP

Selvaggi, McGraw Hill editore 1.  cap. 14 Il trapianto di rene (G Carrieri, FP Schena, FP Selvaggi)

2.   MalaOe dei reni e delle vie urinarie, ul>ma Edizione, di FP Schena, FP Selvaggi, L Gesualdo, M BaKaglia, McGraw Hill editore 1.  cap. 14 Trapianto di rene: valutazione pre-‐trapianto 2.  cap. 15 Trapianto di rene: chirurgia e follow-‐up

3.   Evidence Based Nephrology, volume 2, edizione italiana a cura di GFM Strippoli, Cluster editore 1.  cap. 48 Valutazione e selezione del candidato al trapianto di rene (traduzione di S.Ne.) 2.  cap. 49 Valutazione e selezione del donatore vivente (traduzione di S.Ne.) 3.  cap. 50 FaBori predi.vi degli esi= clinici del trapianto renale (traduzione di S.Ne.) 4.  cap. 51 Il decorso precoce post-‐trapianto: induzione, ritardata ripresa funzionale e rigeBo

(traduzione di S.Ne.)

5.  cap. 52 La terapia immunosoppressiva di mantenimento (traduzione di S.Ne.) 6.  cap. 53 La nefropa=a cronica dell’allotrapianto renale (traduzione di S.Ne.)

Consigli dida.ci Disponibilità materiali a fine lezione (slides/capitoli/altri)

Trapianto)renale) - · PDF fileAnaloghi)delle)purineX)azaoprina •...

Documents

Transcript of Trapianto)renale) - · PDF fileAnaloghi)delle)purineX)azaoprina •...