CMV e trapianto di rene: principi di profilassi e terapia e …

dove si sbaglia?

Dr. Dino SgarabottoMalattie Infettive e Tropicali

Azienda Ospedaliera di Padova

Strategie di prevenzione per CMV

• Pre-emptive therapy:– ha lo scopo di fare esami di screening a tutti I

soggetti trapiantati limitando la terapia a pochi– Si fa ai soggetti a basso rischio D+/R+ per 3 mesi

• Prophylaxis:– ha lo scopo di profilassare tutti i pazienti senza

fare alcun esame– Si fa per i soggetti ad alto rischio infettivo D+/R-

per 6 mesi

VALGANCICLOVIR Caratteristiche chiave

• GCV esposizione (AUC) dopo 900 mg Val-GCV è simile a GCV (5 mg/kg) ev.

• Biodisponibilità approx. 60% (10X più alta che GCV orale); < 2% della dose assorbita compare come valganciclovir in plasma (t1/2 1 hour)

• Registrato per la profilassi; in pratica si usa anche per la pre-emptive

• compresse da 450 mg

PROFILI PK COMPARATIVI DI GANCICLOVIR

IV & Oral GCVGCV from Val-GCV

Profilassi Ganciclovir Orale vs Valganciclovir Nei pazienti trapiantati CMV D+/R-

No significant difference between 2 groups at 12 months

Paya CV Am J Transpl (2004): STUDIO PV16000

CMV disease by 6 months Valganciclovir 900 mg QD until D+100 (n=239)

Ganciclovir 1 g TID until D+100 (n=125)

Endpoint committee 12.1% (29) 15.2% (19)

Protocol definition 11.3% (27) 12.8% (16)

Investigator-treated disease

23.0% (55) 21.6% (27)

372 D+/R- SOT (liver, kidney, heart, pancreas), >13 y, 57 sites2:1 randomization

Profilassi con Valganciclovir nello Studio PV16000: Analisi degli Endpoint Primari

*Tissue invasive disease: 16/118 (14%) VGCV vs 2/59 (3%) OGCV

Paya CV. Am J Transpl (2004): STUDIO PV16000

CMV disease by 6 months (Endpoint Committee)

Valganciclovir (n=239)

Ganciclovir (n=125)

All organs (n=364) 12.1% (29) 15.2% (19)

Liver (n=177)* 18.6% (22) 11.9% (7)

Kidney (n=120) 6.2% (5) 23.1% (9)

Heart (n=56) 5.7% (2) 9.5% (2)

Kidney-pancreas (n=11) 0 16.7% (1)

Data from Paya CV Am J Transplant (2004)

CMV Disease in CMV D+/R- Profilassi con Valganciclovir vs Ganciclovir Orale

• Valganciclovir prophylaxis for 100 days is as effective as oral ganciclovir for the prevention of CMV disease in CMV D+/R- SOT patients (Category 1 recommendation)

Profilassi con Valganciclovir nello Studio PV16000: Analisi degli Endpoint Secondari

• Compared to oral ganciclovir, valganciclovir prophylaxis is associated with a lower incidence of CMV viremia during prophylaxis and a later onset of CMV viremia after completion of prophylaxis (Category 1 statement)

Paya CV. Am J Transplant (2004)

Incidence and Time to CMV Viremia*

Valganciclovir (n=239)± Ganciclovir (n=125)

During prophylaxis* 2.5% 10.4%

By 6 months 39.7% 43.2%

By 12 months 48.5% 48.8%

Time to CMV viremia 357 days 282 days

* P=0.001; ±Trend towards reduced peak viral load at time of suspected CMV disease

Studio VICTORMaintenanceDay 21 to 49

Follow-up PhaseMonth 3 to 12

InductionDay 0 to 20

Oral valganciclovir

900 mg x 2Oral

valganciclovir900 mg x 1

No study medication

CMV disease

IV ganciclovir5 mg/kg x 2

Asberg A et al: Oral valganciclovir is noninferior to intravenous ganciclovir for the treatment of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2007 7(9):2106-13

Eradicazione della Viremia: populazione ITT

Response Valganciclovir(N=164)

Ganciclovir(N=157)

Difference(95%CI)

Viremia eradicationat day 21

74 (45.1%) 76 (48.4%) -14% to +8%

Viremia eradicationat day 49

110 (67.1%) 110 (70.1%) -13% to +7%

Sintomi clinici persistenti

Oral valganciclovir (n=158)

IV ganciclovir (n=152)

Days of observation

Pers

iste

nt a

ctive

CM

V di

seas

e

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 7 14 21 28 35 42 5649

Cinetica di clearance del Cytomegalovirus

Oral valganciclovirIntravenous ganciclovir

100000

10000

1000

100

100 7 14 21 28 35 42 49Days

CMV

load

(cop

ies/

mL)

Treatment phase

>50,000 (N=108)

10,000-50,000 (N=70)

<10,000 (N=81)

Days of observation

Cum

ulati

ve p

roba

bilit

y of

per

sist

ent

vire

mia

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 7 14 21 28 35 42 49

Baseline viral loads (copies/mL):

La carica virale al giorno 0 è un fattore predittivo per la eradicazione virologica di CMV

Recidive Cliniche di CMV dopo il completamento della terapia

Recidive Cliniche: 15.1%

Recidive virologiche: 30.0%

Mortalità 6.2% (20/321)Infezioni opportunistiche 7.5% (24/321)Resistenza a ganciclovir 2,4% (8/321)

The VICTOR Study: One Year Follow-Up; Am J Transpl 2009; 9: 1205–1213

Probabilità di rimanere in remissione

Fattori predittivi di recidiva:1. Tipo di organo trapiantato2. Eradicazione virologica al 21° giorno3. CMV IgG negative all’inizio terapia

IMPACT 200

Valganciclovir 900 mg od*

Valganciclovir 900 mg od* Valganciclovir 900 mg od*

Placebo

100 days 200 daysRandomisation 12 monthspost-transplant

VGCV-100 days:

VGCV-200 days:

* dose adjusted for renal function

CMV disease tardivaPr

opor

tion

of p

atien

ts w

ith c

onfir

med

CM

V di

seas

e at

12

mon

ths

(%)

p < 0.0001

* Patients without an assessable month 12 status are not assumed to have the event in this sensitivity analysis.

Incidenza di CMV Disease tardiva

Number of patients left

VGCV-100 days 163 161 161 157 151 125 110 104 102 101 95 94 83 4 VGCV-200 days 155 154 152 150 149 147 145 143 136 130 125 122 120 7

0

0.4

0.2

0

0.8

0.6

18060 120 240 360

1.0

300

Even

t-fr

ee p

roba

bilit

y

Study day

VGCV 200 days

VGCV 100 days

e … dove si sbaglia?

Stato immunologico per CMV al momento del trapianto

• E’ importante che si chiarisca subito dopo il trapianto se il soggetto è D+/R-

• Cio’ serve a effettuare la profilassi con valganciclovir per 200 giorni

• Se invece si opta per la strategia pre-emptive, serve a effettuare con regolarità il controllo del CMV-DNA almeno una volta alla settimana nei primi 3 mesi

Velocità di replicazione del CMV

• Doubling time: 1-2 giorni, a seconda dell’immunità del soggetto

• La risposta al trattamento è evidente entro 5 giorni

Emery VC, et al: Human Cytomegalovirus (HCMV) Replication Dynamics in HCMV-Naïve and -Experienced Immunocompromised Hosts. JID: 2002;185:1723–8

Relationship between CMV ELISPOT and CMV DNAemia in patients with or without CMV DNAemia episodes within 60 days after the

ELISPOT determination.

Abate D et al. J Infect Dis. 2010;202:585-594

Stato immunologico per CMV post-trapianto

• L’elispot CMV > di 100 indica lla presenza di un’immunità protettiva

• Se l’immunoricostituzione avviene entro 30-60 giorni, si può smettere di monitorare il CMV-Dna nei mesi successivi

• In futuro la valutazione dell’immunoricostituzione specifica anti CMV permetterà di modificare le attuali strategie anti-CMV

Pattern of immune reconstitution in 5 cytomegalovirus (CMV)-seronegative transplant recipients after CMV DNAemia.

Abate D et al. J Infect Dis. 2010;202:585-594

Pattern of immune reconstitution in 4 cytomegalovirus (CMV)-seropositive transplant recipients.

Abate D et al. J Infect Dis. 2010;202:585-594

La prima dose • Ganciclovir 5 mg/Kg• Valganciclovir 900 mg• Le dosi successive dipendono dalla Clearance della

creatinina e dal tipo di trattamento (terapia o profilassi)• Per ganciclovir i cut-off sono a 70 e 50 ml/min• Per Valganciclovir i cut-off sono 60 e 40 ml/min

Ganciclovir e funzione renale

Terapia di induzione Terapia di mantenimento

CLEARANCE CREATININA (ml/min) DOSAGGIO DOSAGGIO

≥ 70 5,0 mg/kg ogni 12 ore 5,0 mg/kg/die

50 - 69 2,5 mg/kg ogni 12 ore 2,5 mg/kg/die

25 - 49 2,5 mg/kg ogni 24 ore 1,25 mg/kg/die

10 - 24 1,25 mg/kg ogni 24 ore 0,625 mg/kg/die

< 10 1,25 mg/kg 3 volte alla settimana, dopo emodialisi

0,625 mg/kg 3 volte alla settimana

Valganciclovir e funzione renale

CrCl (ml/min) Dose di induzione di valganciclovir

Dose di prevenzione di valganciclovir

≥ 60 900 mg due volte al giorno 900 mg una volta al giorno

40 – 59 450 mg due volte al giorno 450 mg una volta al giorno

25 – 39 450 mg una volta al giorno 225 mg una volta al giorno

10 – 24 225 mg una volta al giorno 125 mg una volta al giorno

< 10 200 mg tre volte alla settimana dopo la dialisi

100 mg tre volte alla settimana dopo la dialisi

L’uso di immunoglobuline specifiche

• È indicato solo nella polmonite da CMV• Può essere considerato in caso di Malattia da CMV• L’indicazione più comune è aspecifica

l’ipogammaglobulinemia (gamma glo < 10%)

• Il Vanganciclovir è indicato nella profilassi del CMV nei trapianti

• È utilizzato anche nella strategia pre-emptive evitando la necessità del ricovero e nel trattamento della malattia da CMV (non grave)

• E’ necessario adeguare attentamente la dose alla funzione renale

• La valutazione dell’immunoricostituzione specifica integrerà le attuali strategie di profilassi e preemptive

Conclusioni

Ringraziamenti

• Prof. Paolo Rigotti e Dr.ssa Lucrezia Furian del Centro Trapianti di rene e rene/pancreas di Padova

• Dr. Francesco Marchini, Dr.ssa Barbara Rossi e dr.ssa Luciana Bonfante della Nefrologia di Padova

• Dr. Davide Abate, ricercatore dell’Istituto di Virologia di Padova• Dr.ssa Marta Fiscon, Malattie Infettive di Padova