TRADIZIONALI ABITUDINI ALIMENTARI E LORO POSSIBILE CORRELAZIONE IN PATOLOGIE DEL CAVO ORALE:L’USO DELLA PAPRICA

MENICAGLI, R *

DUCA, M**

KEY WORDS: PAPRIKA, PROTEIN, SALIVARY MUCIN, ORAL PATHOLOGY

*SENIOR RESEARCH” BIOMED “ MEDIGLIA

** ISTITUTI CLINICI PERFEZIONAMENTO (I.C.P) MILANO.

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1 -SOMMARIO

Lo scopo di questo studio è quello di verificare se la paprika, che contiene composti antiossidanti come la capsaicina e polifenoli, possa risultare pericolosa per il cavo orale. I polifenoli notoriamente inducono la precipitazione delle proteine salivari,e con esse delle mucine che costituisco la principale barriera protettiva della mucosa Studi recenti sul tè verde, dimostrano questo rischio per la presenza in esso dei polifenoli ed è perciò utile studiare gli effetti della paprika anche per la presenza in essa della capsaicina che potrebbe implementare gli effetti di precipitazione. A tre campioni di saliva forniti da volontari,sono aggiunte quantità crescenti di due tipi di paprika, a diverso tenore di capsaicina mentre nel terzo test è aggiunta capsaicina pura. I risultati sono stati analizzati statisticamente con il Fisher Exact Test. Le prove con aggiunta di quantità crescenti di paprika danno risultati statisticamente non significativi, p≥0.05,ma indicano una tendenza alla precipitazione. Nei due test , con l’aumento della quantità di paprika aggiunta, i valori di precipitazione delle proteine sono quasi identici indipendentemente dal tipo di spezia impiegato :test 1, precipitazione massima 23% (rho=0.95, p-value=0.083),test 2 precipitazione massima 23.1% (rho=1,p-value=0.061). L’addizione di capsaicina pura indica statisticamente una tendenza alla precipitazione con valore massimo 13%, per concentrazioni cinquanta volte quelle presenti nei due campioni di paprika. I dati della precipitazione delle proteine, per la paprika e per la capsaicina pura non sono correlabili statisticamente ed i due eventi sono indipendenti. E’ evidente che tale fenomeno va allora spiegato con l’ipotesi che esso sia principalmente dovuto alla presenza dei polifenoli contenuti nella paprika,e viste le loro concentrazioni e il possibile effetto cronico sulle mucose orali, va riconsiderato il modo di uso della spezia stessa.

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2 -INTRODUZIONE

La paprika è una spezia tipica dell’Ungheria, ora usata frequentemente in tutto il mondo Essa, è ricavata seccando e poi polverizzando i peperoni, principalmente il genere Capsicum, dopo aver tolto la membrana interna e i semi in essa contenuti che contengono la maggior quantità di capsaicina. La paprika comunque può essere dolce o piccante secondo la specie di peperone impiegato, che ne comporta una variazione nel colore finale. La paprika contiene molte sostanze che sono reputate apportatrici di numerosi effetti benefici alla salute e molti di questi aspetti sono stati riportati in un recente report (1°). In particolare la paprika contiene la capsaicina, in concentrazioni variabili tra lo 0.001% e lo 0.01 %, e composti polifenolici nella misura massima di 7mg/gr di prodotto. La capsaicina è un composto chimico dalle molte proprietà mediche ma particolarmente è stata impiegata nel controllo di varie forme di dolore. Di particolare interesse è il trattamento topico della capsaicina sul processo infiammatorio e su quello di origine neurologica. La capsaicina è un potente agonista dei recettori TRPV1 (transient receptor potential vanilloid): questi recettori sono selettivi nel rilascio ionico attraverso i canali di membrana, principalmente espressi a livello neuronale, ma anche in altri tipi di tessuto. Questo tipo di recettore è attivato da stimoli multipli, esogeni ed endogeni, come ad esempio sostanze chimiche (resinferatoxina, anandamide), mediatori dei processi infiammatori, temperatura ≥ 43 gradi, acidità, (pH ≤ 5.3). I recettori dolorifici sono proteine, che possiedono specifici loci per le molecole efferenti, in altre parole conformazioni spaziali per far entrare ad esempio solo la capsaicina. Quando uno di questi recettori lega la capsaicina, si apre il canale che rilascia gli ioni calcio (Ca 2++), innescando a sua volta il rilascio di neurotrasmettitori, che mandano segnali al cervello e sono responsabili della tipica sensazione di bruciore locale. Segue una fase di analgesia che dura nel tempo, in cui le fibre dolorifiche diventano insensibili agli stimoli nocicettivi di qualsiasi natura. La refrattarietà agli stimoli dolorosi, non ha dovuto solo alla desensibilizzazione recettoriale ma a una condizione più complessa denominata “Defunzionalizzazione” che consiste in cambiamenti funzionali e strutturali della fibra nervosa (2). Rendendole insensibili nel tempo, in altre parole con la capsaicina non si ha l’induzione alla tolleranza per essa e perciò, si ha una risposta nel corpo di tipo infiammatoria, Questa risposta può causare che la gola si gonfi,e renda difficile la respirazione e danneggiare anche il tratto intestinale.. I primi prodotti commerciali di capsaicina per uso topico sono disponibili in diversi Paesi dal 1980.. Nel 2009 l’NGX-4010, sotto il nome di Qutenza®, venne approvato in Europa per il trattamento del dolore neuropatico nei pazienti non diabetici ed in USA per la nevralgia posterpetica. Per il suo lieve effetto analgesico, molto simile ad altri farmaci, l’alto costo e gli effetti irritanti, tale farmaco è utilizzabile solo in caso di fallimento di altri farmaci. Nei vari articoli che compaiono nel report, sono menzionate anche le più recenti acquisizioni sulle proprietà antiossidanti della capsaicina, come le possibili attività antitumorali specialmente per il tratto gastrico. Per completare il quadro sugli effetti della paprika dobbiamo ora considerare un altro importante componente di essa, ovvero i polifenoli. Questa classe di composti chimici ha anch’essa una notevole attività antiossidante: sono capaci cioè di neutralizzare i radicali liberi, ovvero quelle molecole che si formano a seguito di un insulto di diverso genere (stress, radiazioni, fumo, agenti inquinanti, stress emotivo e fisico, additivi chimici, attacchi virali e batterici) e che essendo instabili, tendono a reagire con altre molecole danneggiandole a vari livelli ed accelerando il processo di invecchiamento cellulare. Hanno azione antiinfiammatoria, (dovuta soprattutto ai polifenoli contenuti nel cacao e nella cioccolata) agiscono da inibitori sulla cascata dell’acido arachidonico e quindi impediscono l’innesco di tutta quella serie di reazioni che portano all’instaurarsi del processo infiammatorio Molto più importante sembra sia la azione anticancerogena: proteggono cioè le cellule dall’attacco diretto dei carcerogeni andando ad alterare il loro meccanismo di attivazione per questo è molto importante nella dieta assicurare un ampio consumo di vegetali freschi e crudi (numerosi studi scientifici dimostrano una stretta

Pagina 3 correlazione tra consumo di vegetali freschi e ridotta incidenza di alcuni tipi di cancro) azione antiaterogena, riduce lo sviluppo dell’arteriosclerosi e delle malattie a essa correlate (ictus, trombosi e malattie cardiovascolari) Infine ricorda l’attività antibatterica e antivirale. Comunque come per esempio succede per i farmaci, anche questi composti possono avere, in determinate condizioni, attività non propriamente salutari. Recentemente, sono stati analizzati, gli effetti dei polifenoli, presenti ad esempio nel the verde, e, in maniera molto più elevata nel betel. Le mucine salivari che includono MUC5B (gel-forming) e MUC7 (-non gelificante) sono tra i principali fattori che costituiscono il layer mucosale, barriera protettiva nella cavità orale, ed è possibile che i componenti alimentari possono influenzare la capacità della stessa. Un composto dietetico, il tè verde, contiene discrete quantità di polifenoli, espressi talvolta come epigallocatechina gallato (EGCG) equivalenti, può alterare sensibilmente sia le proprietà, sia la rete polimerica di MUC5B e quella monomerica diMUC7, com’è stato verificato utilizzando la tecnica del “ tasso-zonale di centrifugazione”, per la frazione MUC5B presente in un campione di saliva umana. 5. Una precipitazione proteica indifferenziata, accade quando si mastica il betel, regolare e in sostanza quotidiana abitudine per circa 500milioni di persone al mondo. Qui gli effetti sono molto più elevati, ed hanno riscontro, con un’incidenza del cancro orale, in vaste regioni del continente asiatico molto alto: indica ASR per la Guinea New Papua di 25.4 (6) Lo scopo di questo studio è quindi quello di rivisitare il ruolo che la paprika, come prodotto commerciale, e usata abitualmente nella preparazione di molti cibi, può avere nell’equilibrio delle condizioni fisiologiche del cavo orale.

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2 – MATERIALI -METODI

I due campioni di saliva sono stati forniti da volontari maschi di età rispettivamente di 34 e 40 anni,i quali non erano fumatori, non denunciavano patologie cardiocircolatorie e all’esame obiettivo non presentavano alterazioni visibili del cavo orale,ne processi infiammatori alle gengive.

I due campioni di paprika sono:

1. paprika varietà dolce “officina degli aromi” colore rosso vivo contenuto in capsaicin 0.001%;

2. -paprika varietà forte “officina degli aromi”, colore rosso –giallo, contenuto in capsaicin 0.005%

Contenuto medio, di polifenoli in ambedue i campioni di paprika = 2.5 mg/gr

La capsicina pura, che si presenta in cristalli bianchi, è della Lyphar Biothec Co Ltd ” Lyphar Supply Top Quality Natural Capsaicin Powder “.

I campioni di saliva dopo l’aggiunta della paprika e della capsaicin tal quale, sono stati agitati per un minuto e in seguito fatti riposare per venti minuti, prima di prelevare una quantità del surnatante limpido, sui quali è determinata spettrofotometricamente la concentrazione delle proteine totali, con il metodo del biureto.

I risultati sono stati analizzati statisticamente mediante il Fisher Exact Test.

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3 -RISULTATI

I risultati delle varie esperienze sono riportati nelle tabelle 1-2-3

TABLE 1 - TEST con PAPRIKA RED (CAPSAICINA =0.001%)

SALIVA cc

pH TOTAL PROTEINS mg/dl

PROTEINS IN SAMPLE

mg

PAPRIKA SAMPLE

mg

CAPSAICIN SAMPLE

mg

PROTEINS IN SOLUTION

mg

PROTEINS ADSORPTION

% 3 7.2 300 9 50 0.005 290 3.4 3 7.2 300 9 70 0.007 280 6.7 3 7.2 300 9 90 0.009 261 13 3 7.2 300 9 100 0.01 248 17 3 7.2 300 9 130 0.13 236 23

STATISTICAL RESULTS ANALYSIS

FISHER EXACT TEST RESULTS : rho = 0.95 ; p-value =0.085

TABLE 2-TEST CON PAPRIKA RED-YELLOW (CAPSAICINA =0.005%)

SALIVA cc pH

TOTAL PROTEINS

mg/dl

PROTEINS IN SAMPLE

mg

PAPRIKA IN SAMPLE

mg

CAPSAICIN SAMPLE

mg

PROTEINS IN SOLUTION

mg

PROTEINS ADSORPTION

mg

3 3 3 3 3

7.0 7.0 7.0 7.0 7.0

320 320 320 320 320

9.6 9.6 9.6 9.6 9.6

50 70 90

100 130

0.025 0.035 0.045 0.05

0.065

301 287 268 240 227

5.6 10.3 16.3 21.8 23.1

STATISTICAL RESULTS ANALYSIS

FISHER EXACT TEST RESULTS: rho =1; p-value=0.061

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TABLE 3: TEST WITH PURE CAPSAICIN

SALIVA cc pH

PROTEINS IN SAMPLE

mg/dL

PROTEINS IN SAMPLE

mg

CAPSAICIN IN SAMPLE

mg

PROTEINS IN SOLUTION

mg

PROTEINS ADSORPTION

%

3 3 3 3 3

7 7 7 7 7

300 300 300 300 300

9 9 9 9 9

0.10 0.35 0.5 0.7 1.5

288 284 276 268 259

4.2 5.3 8.0 10.6 13.0

STATISTICAL RESULTS ANALYSIS

FISHEER EXACT TEST RESULTS; rho =0.77; p-value 0.125

Per entrambi i campioni di paprika aggiunti la quantità massima di protein precipitate è circa il 23 %; e in queste condizioni il rapporto tra tenore medio di polyphenols aggiunti, 0.32 (ricavato dal dato di letteratura che lo indica in 2.5mg/gr ),e la quantità di proteine totali presenti in saliva 9 mg è uguale a 0.036, (3.6%)

Nelle tre prove i risultati relativi ai valori di precipitazione delle proteine in funzione della concentrazione di paprika e di capsaicina non non risultano statisticamente significativi.:p-value ≥ 0.05,ma indicano una tendenza

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4 - DISCUSSIONE

Le sperimentazioni sono state condotte simulando quanto più possibile un contatto tra una normale produzione di saliva, prodotta durante un pasto della durata di 25-35 minuti (25 cc,) e l’equivalente peso di paprika ingerita( circa un grammo )in un piatto tipico della cucina ungherese come il gulasch. Nelle condizioni sperimentali a 3 cc di saliva analizzata, sono stati quindi aggiunti, circa 130 mg della spezia come valore massimo. Come si può vedere dalle tabelle 1,2, anche cambiando tipo di paprika, i risultati di precipitazione delle proteine totali, sono molto simili. Aumentando la quantità di spezia aggiunta alla saliva, valori di proteine precipitate aumenta ma con valori che non sono statisticamente significativi,p-value≥0.05 e cioè strettamente correlabili al rapporto paprika/proteine precipitate ed arrivando in ambedue i test a una precipitazione massima del 23% per 130 mg di spezia impiegata. Il risultato di tale prova è anche visibile in foto 1 dove il surnatante conserva, una forte colorazione, rossastra. Queste due prime prove analizzate statisticamente indicano però che vi è un” trend di precipitazione” delle proteine, in funzione della quantità di paprika aggiunta,(vedi risultati Fisher Exact Test. In ogni caso le due sperimentazioni dimostrano che l’apporto di capsaicina, presente nel campione due, in quantità cinque volte maggiori, e specifico di una qualità di paprika considerata “piccante”, non comporta assolutamente un aumento della precipitazione delle proteine. Questo importante risultato è confermato dal test sulla saliva numero tre,nella quale, i parametri analizzati,ovvero pH e concentrazione totale delle proteine sono sovrapponibili ai campioni della saliva 1. La capsaicina è stata,aggiunta infatti, in concentrazioni fino a cinquanta volte superiori al suo tenore come nel caso del campione di paprika numero 1 (0,25 mg/0.0025).Il valore massimo di precipitazione di proteine, 13%, si ha per una quantità di capsaicin aggiunta, pari a1.5 mg Capsaicin/9mg proteine totali, ovvero con un rapporto p/p= 0.17, (17%).E’ da rilevare che tali concentrazioni di capsaicina,in base ai dati di letteratura, non sono presenti in nessun prodotto di paprika in commercio. Infatti, la paprika è prodotta seccando il peperone, (capsicum annuum e sottospecie), dopo aver tolto la membrana bianca interna e i semi in essa contenuti, nei quali si trova la maggior concentrazione di capsaicin. In ogni caso, vedi i due campioni impiegati in questo studio; una variazione nella concentrazione di capsaicina è molto variabile, specialmente per i prodotti che provengono da paesi diversi per condizioni climatiche perché essa oltre che dipendere dalle specie del vegetale del genere capsicum, è influenzata dall’ambiente di coltivazione. Nel nostro studio è comunque rilevabile per ogni condizione sperimentale effettuata, una modesta capacità di unione delle proteine. Il suo valore assoluto si ricava tra il confronto dei dati concernenti le quantità di proteine precipitate nel test 2 (concentrazione di capsaicina di 0.065 mg), con quello del test tre, valore capsaicina pura 0.10 mg). Si può ragionevolmente ipotizzare che in condizioni normali d’impiego della paprika nella preparazione dei cibi ora conosciuti, il potere sequestrante delle proteine da parte dei capsici non sia superiore al 3%. Per via indiretta, perché in questa fase preliminare di studio non abbiamo isolato l’addotto e/o complesso proteina/capsaicina,si può comunque ipotizzare che si formi un complesso stabile tra le proteine e la capsaicina stessa attraverso legame di tipo ionico.. E’ stato infatti dimostrato che quest’ultima ha potere di interagire con i gruppi lipofilici della caseina attraverso la porzione alifatica terminale presente nella sua struttura, ( figura 1 )In pratica se questa situazione la immaginiamo operante nello strato salivare aderente alla mucosa orale, è come se la capsaicina facesse da leva tra le mucine e l’epitelio,con la parte aromatica e metossilica rivolta verso i recettori

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TRPV1,e quella alifatica interagente con gli amino acidi di tipo lipofilici delle proteine salivari.. Nella foto 2 è ben evidente il coagulo che si forma dopo l’aggiunta al latte, di una piccola quantità di capsaicina,e nella realtà di tutti i giorni questo fenomeno si traduce nel consiglio di bere latte ogni qualvolta si ha la sensazione di bocca urente dopo l’ingestione di spezie piccanti a base di peperoncino. I risultati ottenuti in questo studio, indicano che, molto probabilmente, i promotori dell’effetto di precipitazione delle proteine,è funzione della presenza di composti polifenolici presenti nella paprika in notevole concentrazione rispetto ai valori che si possono trovare in altri alimenti(es. verdure, spezie,semi,etc). In tabella 4viene riportata a questo riguardo, un’indagine recensita su Nature, (8),e nella quale sono riportati i valori di alcuni comuni composti alimentari di uso comune ; si può notare nell’elenco non vi è la paprika nonostante i dati di letteratura indichino per essa valori che possono raggiungere anche i 7 mg/gr

Contenuto di Polifenoli (mg/gr ) (in alcuni composti alimentari

ALIMENTO POLIFENOLI

Cacao in polvere 34

Cioccolato fondente 16.0

Semi di lino 15.2

Castagne 12

Mirtilli 8.1

Ribes nero 7.5

Capperi 6.5

Olive nere 5.7

Nocciole 4.9

Prugne 3.7

Curry in polvere 2.8

Ciliegie 2.7

Prugne 1.9

Cicoria 1.6

Mele 1.4

Te ‘ Verde 0.9

Olio extravergine 0.5

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Dai dati di letteratura assai carenti, (per la paprika come tale un solo riferimento), (9), si può ricavare una concentrazione media di polifenoli totali espressa in mg/gr, compresa tra 1.5 e 4.0 con un valore massimo di 7.0 mg/gr per un particolare tipo di peperone da cui è stata preparata (10). (11.)Questi valori confrontati con quelli della tabella quattro, indicano come la paprika sia da ritenersi una fonte di polifenoli piuttosto elevata considerando che l’impiego delle spezie che li contengono in quantità elevate sono limitati nel consumo. E’ molto importante a questo proposito considerare l’attenzione e la preoccupazione, riservata dagli autori dell’articolo,citato precedentemente, (6) sui processori di riconsiderazione di tutto il networking, riguardante gli effettibenefici dell’uso abituale del tè verde. Gli autori, con un lavoro di studio biochimico e fisico-colloidale molto accurato, dimostrano come i polifenoli precipitino, le mucine salivari, e in particolare, la frazione, gel forcing MC5B, con concentrazioni di polifenoli non ben definite, ma che visto il loro valore medio nel tè verde, ricavato dalla letteratura non superano certamente quello impiegato nello studio proposto. Una riflessione sulla pericolosità del consumo di alimenti, spezie e altro contenenti notevoli quantità di composti polifenolici, rispetto alle condizioni di un funzionamento dei sistemi protettivi, mucose, del cavo orale, è dunque un argomento di altri approfondimenti. I dati ottenuti in questo studio, sono, infatti, molto correlabili, con quelli di un lavoro precedente (7) e che riguarda la pericolosità del consumo del betel, nella possibile formazione dei carcinomi del cavo orale L’effetto visibile dei tannini sulla lingua, e su tutte le mucose è, infatti, ben visibile nelle immagini 3,4,-. In questo studio, con un rapporto polifenoli aggiunti a campioni di saliva, rispetto alla quantità di proteine totali in essa presente, uguale al 13%, (30 mg /250 mg),si ottiene la completa precipitazione, non solo delle proteine ma anche di tutti gli elementi corpuscolati. Nel nostro caso, con un rapporto del 3.5 %, quindi inferiore al precedente di circa un quarto, si ha una precipitazione delle proteine del 23 %, dato molto indicativo per i possibili effetti cronici legati ad abitudini giornaliere, che possono portare anche a consumo maggior di paprika.come avviene per esempio in Ungheria e in tutti gli altri paesi balcanici. In aggiunta a queste evidenze di laboratorio, non possiamo non tenere conto di eventuali influenze che la capsaicina può avere, in contemporanea,con un calo delle difese dello strato epiteliale instaurando un processo infiammatorio locale Esperimenti su animali hanno dimostrato infatti che l'applicazione di capsaicina per mucosa orale conduce ad una infiammazione neurogenica associato ad aumenti di flusso di sangue nei tessuti gingivomucosali. In recente indagine, è stata misurata la stimolazione dentale e sanguigna,in alcuni pazienti in risposta della immissione di capsaicina per studiare se la vasodilatazione assone-riflesso mediato attraversa la linea mediana del mascellare superiore. Le reazioni vasoattivi sono state mappate da Doppler laser,con evidenti (12 ) stimolazioni unilaterali di mucosa alveolare e gengiva e relativi processi infiammatori.( immagine 5) A questo proposito un recente studio, ha messo in evidenza che (13) l’Ungheria è leader sia per la morbilità sia per la mortalità del cancro orale in Europa. La mortalità per i tumori al cavo orale è drammaticamente aumentata in Ungheria nel periodo 1975-2002, sia per la popolazione maschile sia quella femminile. L’incremento dell’incidenza dei tumori del cavo orale,nei due sessi,in assenza anche di fattori di rischio come il fumo e l’alcool,induce a pensare che vi siano altri parametri predisponenti( 14),individuati secondo alcuni studi epidemiologici, con l’aumento del diabete.

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Questa ipotesi, trova conferma in uno studio (15) pubblicato dagli autori di quest’articolo, riguardante un’indagine retrospettiva dei principali fattori di rischio presente in un campione di laringectomizzati. Nello stesso studio però tra gli altri fattori di rischio individuati, vi sono quelli che possono deteriorare in modo qualitativo e/o quantitativo il layer mucosale precipitando le mucine salivari sue principali componenti e tra questi i polifenoli. Nella tabella 5,e nel grafico seguente vengono rappresentati i valori di incidenza dei tumori lip and oral cancer in Ungheria e la proiezione per il2015, (16).

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5 –CONCLUSIONI

Questo studio ha verificato come le proteine salivari possano essere precipitate dalla paprika e più esattamente dalla sua componente polifenolica,con un modesto contributo della capsaicina.In queste condizioni vi è un impoverimento, delle difese strutturali del cavo orale, suscettibile in condizioni di un’alimentazione, continua, ricca in paprika (in Ungheria si mette in tutti gli alimenti, anche nei dolci), di cronicizzare uno stato di mancanza quale - quantitativa delle mucine salivari.Ciò comporta la possibilità di aggressioni alla mucosa orale di vari agenti chimico-fisico-biologici,con possibili eventi di tipo cancerogeno. Quanto sopra descritto resta ovviamente una ipotesi di lavoro,da verificare, ma comunque da prendere in seria considerazione.

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6 - BIBLIOGRAFIA

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14-Veyl,d.et al2015.Change in the incidence of diabetes mellitus in oral cancer patients based on long-term comparative study.Fogorv.sz.Mar 108(1):9-12

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15-Duca,M.Menicagli,R.Rancoita, P,M.2015.Preliminary study on laryngectomees for application of a new questionnarie for predictive screening in oral and laryngeal cancer Frontiera ORL Year VI,N1,June-July,1-22

16 -16- IARC REPORT : GLOBOCAN 2012

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7 - FIGURE -IMMAGINI

FIGURA 1 STRUTTURA 3D CAPSAICINA

IMMAGINE 1 PRECITAZIONE PROTEINE CON PAPRIKA

IMMAGINE 2 COAGULAZIONE DEL LATTE CON CAPSAICINA

IMMAGINE 3

EFFETTO DEI POLIFENOLI SUL CAVO ORALE

IMMAGINE 4 PROCESSO INFIAMMATORIO GENGIVALE DELLA CAPSAICINA ANALISI DOPPLER