Tossicità cutanea da anti-BRAF - NICSO - Net€¦ · composto da oncologo, dermatologo, patologo...
Transcript of Tossicità cutanea da anti-BRAF - NICSO - Net€¦ · composto da oncologo, dermatologo, patologo...
Tossicità cutanea da anti-BRAF
Dott.ssa Silvia Pecenco, Dott. Giovanni Bagnoni
U.O. DermatologiaAsl 6 Livorno
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
Eventi avversi di qualsiasi grado riportati almeno nel 5% dei pazienti in ciascun braccio di trattamento*1,2
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Patologie del sistema nervoso
Analisi
Studio di fase III(pazienti non precedentemente trattati)
(BRIM3)
Studio di fase II(pazienti
precedentemente trattati) (BRIM2)
Vemurafenib (n=336) Dacarbazina (n=282) Vemurafenib (n=132)
Grado Grado
EA Tutti (%) 3 (%) 4 (%) Tutti (%) 3 (%) 4 (%) Tutti (%) 3 (%) 4 (%)
Rash 36 8 - 1 0 - 52 7 -
Reazione di fotosensibilità 30 - - 4 - - 52 3 -
Alopecia 35 - - 2 - - 36 - -
Prurito 22 1 - 1 0 - 29 2 -
Ipercheratosi 20 1 - 0 0 - - - -
Rash maculopapulare 9 - - <1 - - - - -
Artralgia 49 3 - 3 <1 - 59 6 -
Mialgia 12 - - 1 - - - - -
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
Eventi avversi di qualsiasi grado riportati almeno nel 5% dei pazienti in ciascun braccio di trattamento*1,2
Fatigue 33 2 - 31 2 - 42 2 -
Edema periferico 15 - - 5 - - - - -
Piressia 18 - - 9 - - - - -
Nausea 30 1 - 41 2 - 23 2 -
Diarrea 25 <1 - 12 <1 - - - -
Vomito 15 1 - 24 1 - - - -
Mal di testa 21 <1 - 9 0 - - - -
Papilloma cutaneo 18 - - 0 - - 29 - -
cuSCC§# 20 18 - <1 <1 - 26 26 -
Aumento enzimi epatici - - - - - - 17 6 3
Riduzione dell’appetito 16 - - 7 - - - - -
*EA riportati secondo classificazione MedDra e punteggio di gravità secondo NCI-CTC-AE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) v 4.0 per la valutazione della tossicità; §Include sia cuSCC della cute che cheratoacantoma; #Tutti i cuSCC sono risultati di grado 3 secondo istruzioni degli investigatori e non si è reso necessario alcun aggiustamento/interruzione di dose.
Estrapolazione dati ed elaborazione grafica da Tabella Suppl. A e Tabella 2 Rif. 1 e da Tabella 2 Rif. 2
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
Eventi avversi correlati al farmaco
1
†
Evento avverso Qualsiasi grado Grado 3 Grado 4
Numero (%)
Totale 130 (98) 79 (60) 5 (4)*
Artralgia 78 (59) 8 (6) -
Rash 69 (52) 9 (7) -
Reazione di fotosensibilità 69 (52) 4 (3) -
Fatigue 56 (42) 2 (2) -
Alopecia 48 (36) - -
Prurito 38 (29) 3 (2) -
Papilloma cutaneo 38 (29) - -
cuSCC o cheratoacantoma† 34 (26) 34 (26) -
Nausea 30 (23) 2 (2) -
Aumento enzimi epatici 23 (17) 8 (6)‡ 4 (3)§
Neuropatia periferica 13 (10) 1 (1) -
Eritrodisestesia palmo-plantare 13 (10) 2 (2) -
Paralisi facciale 3 (2) 1 (1) -
Iperuricemia 3 (2) - 1 (1)
Occlusione vena retinica 1 (1) 1 (1)§ -
Delirium 1 (1) 1 (1)§ -
Gli eventi avversi più comuni riportati nei pazienti trattati con Zelboraf® sono stati:
Studio BRIM31
artralgia
rash
fotosensibilità
cheratoacantoma o carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC)
fatigue
alopecia
nausea
diarrea
Studio BRIM22
artralgia
rash
fotosensibilità
fatigue
alopecia
1. 2.
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
Carcinoma cutaneo a cellule squamose
Incidenza
È uno degli eventi segnalato molto comunemente in corso di trattamento con Zelboraf® 1
L’incidenza, all’interno di studi clinici, è stata di circa il 20%1
Normalmente aveva luogo in una fase precoce del trattamento, con un tempo mediano alla prima insorgenza di 7 o 8 settimane1
Dei pazienti che hanno sviluppato cuSCC, circa il 33% ha sviluppato >1 manifestazione con un tempo mediano tra le manifestazioni pari a 6 settimane1
Caratteristiche
La maggioranza delle lesioni asportate esaminate da un laboratorio dermopatologico centrale indipendente
e stata classificata come SCC-sottotipo cheratoacantoma o con elementi misti-cheratoacantoma (52%) 1
Studio BRIM3 (incidenza)2
12% - grado 3
Studio BRIM2 (incidenza)3
26% - grado 3
– - grado 4
1. ®.2. 3.
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
Carcinoma cutaneo a cellule squamose
Prima del trattamento1
Effettuare una valutazione dermatologica su tutti i pazienti
Durante il trattamento1
Effettuare monitoraggio secondo routine ogni mese
Dopo il trattamento1
Effettuare monitoraggio fino a 6 mesi successivi alla sospensione della
terapia fino all’inizio di un’altra terapia antineoplastica
Ogni eventuale lesione cutanea sospetta:1
- deve essere asportata
- sottoposta a valutazione dermatopatologica
- trattata secondo gli standard di assistenza in vigore a livello locale
Monitoraggio
I pazienti devono essere istruiti a informare il medico nel caso in cui dovessero verificarsi alterazioni cutanee 1
1. ®.
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
In caso di carcinoma cutaneo a cellule squamose quale strategia terapeutica applica?
Mantengo la stessa dose di Zelboraf®
Riduco la dose di Zelboraf® in base al grado CTCAE
Interrompo il trattamento con Zelboraf®
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013 Cod. AG201307300138DER
Carcinoma cutaneo a cellule squamose
Gestione - Di norma i casi di cuSCC sono stati gestiti mediante semplice asportazione1
- Nei pazienti che sviluppano cuSCC si raccomanda di continuare il trattamento senza correzione
della dose1
1. ®.
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
Fotosensibilità
Incidenza
È stata segnalata fotosensibilità da lieve a grave nei pazienti a cui è stato somministrato Zelboraf® negli
studi clinici1
È uno degli eventi più comuni (≥30%) osservati in pazienti trattati con Zelboraf®1
Può essere scatenata da differenti tipi di fotoesposizione in aggiunta alla luce solare4,5
Aumento della sensibilità della cute alla luce6
Caratteristiche
Studio BRIM3 (incidenza)2
12% - grado 2 o grado 3
Studio BRIM2 (incidenza)3
3% - grado 3
– - grado 4
1. ®.
3. 4.
6.
Fotosensibilità
Monitoraggio Secondo la CTCAE classificato di:1
Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5
CTCAE: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events
Eritema indolore che ricopre <10% della superficie corporea
Eritema doloroso che ricopre il 10%-30% della superficie corporea
Eritema che ricopre >30% della superficie corporea ed eritema con vesciche
Fotosensibilità
Indicata terapia orale con corticosteroidi
Indicato controllo del dolore (oppiacei o FANS)
Conseguenze potenzialmente letali
È indicato intervento medico urgente
Decesso
Grado 3: più frequente in pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile2
Elaborazione grafica da Rif. 1
1. 2. ®.
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
Fotosensibilità
Gestione Durante la terapia con Zelboraf®
A tutti i pazienti deve essere consigliato di:1
- evitare l’esposizione al sole
- indossare indumenti protettivi
- utilizzare una protezione solare ad ampio spettro contro gli ultravioletti A (UVA) /ultravioletti B (UVB)
- utilizzare burro di cacao per le labbra (fattore di protezione ≥ 30) quando si trovano all’aperto, per proteggersi
dalle scottature solari
Per fotosensibilità di grado 2 (intollerabile) o maggiore, si consiglia di apportare modifiche della dose1
Modifica della dose
1. ®.
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
In caso di fotosensibilità quale strategia terapeutica applica?
Mantengo la stessa dose di Zelboraf®
Riduco la dose di Zelboraf® in base al grado CTCAE
Interrompo il trattamento con Zelboraf®
Fotosensibilità
Schema di modifica della dose in base al grado di qualsiasi evento avverso1
1. ®.
Depositato presso AIF
Rash
Incidenza
È uno degli eventi più comuni di qualsiasi grado osservati in pazienti trattati con Zelboraf® 1
Studio BRIM3 (incidenza)1
10% - grado 2
8% - grado 3
Studio BRIM2 (incidenza)2
7% - grado 3
– - grado 4
- Si sviluppa su viso/collo, tronco e arti
- Risulta dose-dipendente
- Si evidenzia entro le 2 settimane di terapia
- Presenta diversi aspetti clinici (maculare, maculopapulare, papulare, papulopostulare) anche se la
forma più frequente è il rash eritematoso maculopapulare
Caratteristiche3
2. 3.
Rash
Monitoraggio Secondo la CTCAE classificato di:1
Rash maculopapulare
Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5
CTCAE: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events
Macule/papule che ricoprono <10% della superficie corporea con o senza sintomi (prurito, bruciore, senso di tensione)
Macule/pauple che ricoprono 10%-30% della superficie corporea con o senza sintomi (prurito, bruciore, senso di tensione)
Limitazione delle attività quotidiane non di cura della persona
Macule/pauple che ricoprono >30% della superficie corporea con o senza sintomi associati
Limitazione delle attività quotidiane di cura della persona
- -
Grado 3: più frequente in pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile2
Elaborazione grafica da Rif. 1
1.
®.
Rash
Gestione È necessario avvalersi della collaborazione di un team multidisciplinare
composto da oncologo, dermatologo, patologo con esperienza specifica in
patologie dermoinfiammatorie e dermoneoplastiche1
A seconda del Grado CTCAE modificare la dose raccomandata2
CTCAE: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events
Rif. 1
1. 2. ®.
Depositato presso AIFA in data 11 settembre 2013
In caso di rash quale strategia terapeutica applica?
Mantengo la stessa dose di Zelboraf®
Riduco la dose di Zelboraf® in base al grado CTCAE
Interrompo il trattamento con Zelboraf®
Schema di modifica della dose in base al grado di qualsiasi evento avverso1
Rash
Elaborazione grafica da Rif. 1
Chiedere consulto di un dermatologo
Cliccando sulla
popup
1. ®.
Tossicità cutanea Descrizione clinica Gestione e terapia
InfiammazionePrurito
Da lieve a moderata spesso accompagnata da xerosi e desquamazione
Trattamenti topici: medicazioni umettate, emollienti, creme antiprurito (capsaicina), steroidi a bassa-intermedia potenza (grado 1)Abbinare antistaminici H1 orale (grado 2)Abbinare corticosteroidi orali (prednisone 0,5-1 mg/kg/die) (grado 3)
Fotosensibilità Eritema e vescicole dolorose (quest’ultime non sempre presenti) sulle zone esposte al soleEventi descritti solo durante il tratta-mento con vemurafenib
Consigli: evitare l’esposizione al sole, utilizzare protezione solare ad ampio spettro di protezione con SPF 50+; indossare indumenti di protezione UVFarmaci topici: medicazioni umettate, emollienti, prodotti per la cura della pelle delicata, (grado 1), steroidi a bassa-intermedia potenzaAbbinare antistaminici H1 orali e/o corticosteroidi (prednisone 0,5-1 mg/kg/die), FANS o oppioidi (codeina) per il dolore (grado 2/3)
Table 3 Aspetti clinici e gestione della tossicità cutanea associata al trattamento con un inibitore selettivo BRAF di classe I
Tossicità cutanea Descrizione clinica Gestione e terapia
Eritema (1) sparso o diffuso Creme idratanti, derivati imidazolici topici e steroidi topiciAntistaminici H1 orali Prodotti per la cura della pelle delicata
(2) indolore che ricopre <10%/10-30%/> 30% della superficie corporea
Modificare la dose del trattamento con inibitore BRAF in corso in caso di eritema intollerabile di grado ≥2In caso di eritema di grado ≥3 si raccomanda l’uso di corticosteroidi e trattamenti per il controllo del dolore
Pannicolite Dolorosa, da eritematosa a livida, con noduli sottocutanei, spesso accompagnata da febbre, brividi e/o artralgia
Considerare un trattamento con steroidi orali: prednisolone 0,5-1 mg/kg od per 7 giorni, poi ridurre gradualmente
Table 3 Aspetti clinici e gestione della tossicità cutanea associata al trattamento con un inibitore selettivo BRAF di classe I
Tossicità cutanea Descrizione clinica Gestione e terapia
Rash cutaneo Maculare, maculopapulare, papulare e cheratosi-simili ad eruzioni cutaneeEruzioni cutanee e rash papulo-pustoloso Localizzazione: viso/collo, tronco ed arti
Considerare un’interruzione temporanea dell’inibitore BRAF Maculopapulare, papulare e cheratosi-simili ad eruzioni cutanee: corticosteroidi topici (steroidi ad alta potenza, come clobetasol propionato) e orali (prednisone per os 1-1,5 mg/kg/die), antistaminici H1 orali, emollienti e prodotti per la cura della pelle delicataRash papulo-pustoloso: antibiotici topici (clindamicina, eritromicina) e sistemici (tetracicline), steroidi orali, antistaminici H1 orali, emollienti e prodotti per la cura della pelle delicata
Alopecia e anomalie ai capelli Perdita di capelli reversibile, senza cicatrici con diradamento diffuso del cuoio capelluto e dei peli sul corpo, spesso accompagnata da arricciamento
Indossare copricapi, trattamento con minoxidil soluzione al 2%, tid fino a 3-6 mesi dopo l’interruzione della terapia
Condizioni ipercheratosiche/infiammatorie Ipercheratosi (HSFR-correlato)
Ispessimento della pelle a causa di ipercheratosi, pelle simile calli
Creme a base di urea a concentrazione del 20-30%; evitare l’attrito Non modificare la dose dell’inibitore BRAF, se tollerata
Table 3 Aspetti clinici e gestione della tossicità cutanea associata al trattamento con un inibitore selettivo BRAF di classe I