Tiziana BartolottiServizio di Fisiopatologia Riproduzione Umana P.O. di Lugo

AMARCORD-RIMINI 23 marzo 2011

� Si delineano cambiamenti demografici considerevoli

� Popolazione in età lavorativa 331milioni nel 2010 e 268 milioni nel 2050

� Il numero degli anziani >80 anni � Il numero degli anziani >80 anni passerebbe dal 4,1% all’11,4%

� Il tasso di dipendenza anziani passerebbe dal 25% al 53% nel 2050

� Le modifiche demografiche non interesseranno il volume totale della popolazione europea ma comporteranno squilibri territoriali significativi

� L’infertilità è una delle cause del declino demografico e dovrebbe essere riconosciuta in quanto problema di salute pubblica e problema sociale che riguarda sia gli uomini che le donnesia gli uomini che le donne

L’immigrazione legale è un elemento positivo della composizione della popolazione europea ed è necessaria se si desidera mantenere il saldo demografico, anche se questa comunque non basta per contrastare il progressivo invecchiamento della popolazione nell’Unione invecchiamento della popolazione nell’Unione europea e che sono necessarie misure per aumentare le nascite tra la popolazione residente”

“Il futuro demografico dell’Europa” Strasburgo 21 febbraio 2008

12200 neonati in meno

� Fecondità femminile 1,4 � Fecondità femminile 1,4

� Dislivello fra nascite e decessi - 30.200

� Aumento della popolazione: 60.600.000 ( + 4.3%)

� 67.000 italiani in meno ; 328.000 stranieri in piu’

� Nel mondo sono nati circa 3.75 milioni di bambini da IVF

� In Europa si esegue il 54%del numero totale di cicli di IVFtotale di cicli di IVF

� Fra questi, il 56% dei cicli viene eseguita in Francia,Germania,Spagna e Gran Bretagna.

� In Danimarca 4% dei bimbi nati è stato concepito da IVF; in Francia, Germania ,UK 1.6%; in Italia 1%

� 84% delle coppie che desiderano un figlio concepiscono entro un anno

� 8% concepisce entro il secondo anno

� Diagnosi di infertilità: mancato concepimento,oltre ai casi di patologia concepimento,oltre ai casi di patologia riconosciuta , dopo 12/24 mesi di regolari rapporti sessuali non protetti

linee guida legge 40/2004

Cause di infertilità Cause di infertilità

Una coppia su sei ha avuto un problema relativo all’infertilità

Causa maschile 20-30% Causa maschile 20-30%

Causa femminile 20-35%

Causa mista 25-40%

Causa sconosciuta 10-20%

� Anno 2005 : 35,4

� Anno 2006 : 35,6

ETA’ Anno 2008

< 29 3609 8,2%

30-34 11.263 25,6%

� Anno 2007 : 36,0

� Anno 2008 :

36,4

35-39 17.339 39,4%

40-44 11.094 25,2%

40-42 8.606 19,5%

43 1.556 3,5%

44 932 2,1%

> 45 732 1,7%

totale 44.037 100

PAZIENTI SENZA FATTORE DI RISCHIO

PAZIENTI CON FATTORE DI RISCHIO

� ETA’ > 35ANNI

� INFERTILITA’ > 3 ANNI

� BMI > 30kg/mq

� POLIABORTIVITA’

� IRREGOLARITA’ MESTRUALIIRREGOLARITA’ MESTRUALI

� PID

� ENDOMETRIOSI III - IV STADIO

� ANAMNESI FAMILIARE di POF

� IVG

� UTILIZZO DI IUD

� FATTORI IATROGENI

(CHEMIOTERAPIA, RADIOTERAPIA,PREGRESSA CHIRURGIA PELVICA)

� Accertamenti previsti dal D.M. 10/09/1998

Emocromo, Emoglobine anomale , Ac Rosolia ; Ac Toxoplasmosi ; HIV ; TPHA e VDRL; Gruppo sanguigno ed Rh; Test di Coombs indiretto ; Pap testCoombs indiretto ; Pap test

� HBsAg ; HCV ; Ac Citomegalovirus ; ecografia mammelle e/o mammografia ; ecografia transvaginale ; tampone vaginale per ricerca Gonococco , Chlamydia e Mycoplasmi

� Indagini D.M. 10/09/1998

Ecografia transvaginale ; Isteroscopia ; Biopsia endometriale ; LAC ; Ac anti Cardiolipina , anti-Microsomi , anti TPO , anti Tg , cariotipo.anti Tg , cariotipo.

� Profilo Trombofilico : Antitrombina III ; omocisteina ; Ac anti fosfolipidi ; Proteina S e C della coagulazione ; Mutazione fattore V di Leiden ( G 1691A) ; Mutazione fattore II ( G2010A); MTHFR

Cause di infertilità nella donna

•End

•Enddocrine

30-

docrine

30-

� NON CI SONO EVIDENZE SULL’EFFICACIA, AI FINI DELL’INCREMENTO DELLA FERTILITA’, DELL’UTILIZZO DI DIAGRAMMI DI TB O DOSAGGI LH PER PIANIFICARE I RAPPORTI

� QUESTE METODICHE VANNO SCONSIGLIATE

� SI DEVE SEMPLICEMENTE CONSIGLIARE DI AVERE RAPPORTI DURANTE TUTTO IL CICLO

� Ipotalamiche

� Ipofisarie

� Ovariche:

PCOS;POF;geniche,immunitarie,neoplastiche

malformative,tossiche,chirurgiche ;

� Disfunzioni ormonali non genitali ;

� diabete;malattie autoimmuni

� FSH , LH, 17BEstradiolo, HPRL, FT4, TSH basali nei primi giorni del ciclo mestruale ; Progesterone nella fase secretiva avanzata

� T , DHEA-S , 17OHP , Cortisolo, D4T, SHBG in caso di iperandrogenismo

� Curva da carico di glucosio ed insulinemia in caso di obesità o di fattori di rischio per il diabete

� 6-7 milioni di follicoli primordiali al IV mese di vita fetale

� 1-2 milioni alla nascita

� 300-400.000 al � 300-400.000 al menarca

� 25.000 a 37-38 anni

� 1000 al momento dell’insorgenza della menopausa

� 500 ovuleranno

Si stima che 13 anni prima della menopausa , anche in presenza di cicli mestruali regolari, mestruali regolari, le ovaia iniziano ad accelerare verso il declino della fertilità

Nel 10% delle donne la menopausa comparirà intorno ai 45 anni

Nell’1% delle donne la menopausa comparirà a circa 40 anni

• Cessazione della funzione ovarica prima dei 40 anni

• 1% della popolazione generale e 20% nelle pazienti portatrici della nelle pazienti portatrici della premutazione dell’X fragile (FMR1)

• L’11,5% delle donne con storia familiare positiva di POF è portatrice dell premutazione FMR1 rispetto allo 0,4% della popolazione generale

� FSH in 3°°°° giorno del ciclo mestruale� Dosaggio sierico del 17BEstradiolo� Test al Clomifene� Test di stimolo con analoghi GnRh� Test di riserva ovarica con FSH esogeno� Test di riserva ovarica con FSH esogeno� Dosaggio ematico Inibina B� Dosaggio ematico ormone Anti Mulleriano (AMH)

� Volume ovarico� Flussimetria ovarica� Conta dei follicoli antrali (AFC)

� Test piu’ frequentemente usato per valutare la RO

� L’incremento dei livelli basali sierici di FSH � L’incremento dei livelli basali sierici di FSH inizia mediamente una decina d’anni o anche piu’ prima della menopausa

� Tale incremento è causato dalla riduzione del feed-back negativo delle proteine ovariche che modulano l’FSH (inibina –A e B)

� Non esiste un chiaro punto di cut-off anche se alcuni autori hanno segnalato una ridotta possibilità di gravidanza in donne con FSH > 8 IU/L ,l’assenza di gravidanza se FSH > 11.1 UI/L

van der Steeg et al 2007 J Clin Endocrinol Metabolvan der Steeg et al 2007 J Clin Endocrinol MetabolWatt et al 2000 J Assist Reprod Genet

Altri autori hanno riportato una migliore PR nelle donne con FSH alto ma con età< a 35 anni rispetto a donne con FSH normale ma > 40 anni

Luna et al 2007 Fertil Steril

La sua concentrazione ematica puo’ variare mensilmente

� Viene raccomandato un attento counseling nelle pazienti di età compresa fra 35 e 40 anni in relazione al numero piu’ alto di cicli cancellati ed alla piu’ bassa risposta ovarica alla induzione farmacologica ovarica alla induzione farmacologica dell’ovulazione

� Non è corretto utilizzare tale test come criterio assoluto di esclusione della paziente dalle procedure di PMA

� Secreto dalle cellule della granulosa dei follicoli primari e preantrali, preantrali, agisce inibendo il reclutamento follicolare iniziale e la crescita follicolare indotta dall’FSH

E’ considerato essere un eccellente marker per determinare la ridotta risposta ovarica nei cicli IVF poiché le Poor Responders presentano livelli di AMHpiu’ bassi rispetto alle Normal Responders

Seifer et al 2002 ; van Rooij et al 2002

Alcuni autori hanno rilevato che valori di AMH < 1.1 ng/ml erano associati a fallimento del ciclo di trattamento

Hazout A et al 2004 Fertil Steril

� Numerosi autori concordano sul significato dell’ACF come indicatore della risposta ovaricarisposta ovarica

� Un numero di almeno cinque follicoli per ovaio con diametro 5-6 mm è un indicatore per una adeguatarisposta ovarica

� Potrebbe essere ragionevole utilizzare piu’tests simultaneamente con lo scopo di migliorare il loro valore predittivo

� La valutazione simultanea di AMH,FSH,AFC potrebbe essere utile AMH,FSH,AFC potrebbe essere utile nelle fasi che precedono l’induzione farmacologica dell’ovulazione per ridurre il numero dei cicli cancellati ma anche per offrire un adeguato counselling alla coppia

� La valutazione della RO ricopre ad oggi un ruoloimportante nella diagnosi di infertilità e nei cicli di PMA

� Sicuramente nel prossimo futuro si osserverà un � Sicuramente nel prossimo futuro si osserverà un forte sviluppo degli studi riguardanti la RO nei cicli PMA ma anche della valutazione endocrina routinaria nella paziente ginecologica

� Il ruolo fondamentale della RO è quello di permettere la personalizzazione dell’approccio farmacologico nei cicli PMA rispetto ad un approccio standardizzato

1. Le fumatrici rispetto alle non fumatrici hanno una probabilità 3.4maggiore di concepire in un tempo superiore ad un anno Baird 1985 Jam Med Ass

� Il 10,7% delle fumatrici non saranno riuscite a non saranno riuscite a concepire dopo 5 anni di tentativi rispetto a 5,4% delle non fumatrici

Howe 1985 Br Med J

Le fumatrici raggiungono la menopausa 2-4 anni prima delle non fumatriciJick 1977 Lancet

� La riserva ovarica è danneggiata in gonadi precedentemente operateoperate

� Non esiste un razionale per consigliare la rimozione sistematica degli endometriomi

OBESITA’

VALUTARE B.M.I. DELLA DONNASE>30 CONSIGLIARE DIETA

Grasso corporeo in eccesso� inibisce l’ovulazioneinibisce l’ovulazione� interferisce con farmaci che inducono ovulazione� aumenta difficoltà di esecuzione pick-up

Calo del peso - può da solo ripristinare ciclicità ovarica e anche portare a gravidanza

Indagini strumentali per la diagnosi della pervietà tubarica e per lo studio della morfologia uterina

• Isterosalpingografia (HSG)

• Ecografia TA/TV

• Ecografia tri-dimensionale

• Color/Power Doppler

• Sonoisterografia (SIS)• Sonoisterografia (SIS)

• Sonosalpingografia (HyCoSy)

• Isteroscopia e Laparoscopia

• Fertiloscopia, Salpingoscopia,

Falloppioscopia

• RMN

� Tecniche sonoisterografiche� ISG� VDL e CSS� VDL e CSS

� L’impervietà tubarica è presente nel 25-35% delle coppie infertili

La valutazione della pervietà tubarica La valutazione della pervietà tubarica rappresenta quindi un momento importante del work-up di una coppia infertile

Tecniche ultrasonografiche transvaginali che permettono di studiare la cavità endometriale e/o la pervietà tubarica tramite l’infusione di m.d.c. sterile nella cavità uterina attraverso un catetere inserito nel canale cervicaleinserito nel canale cervicale

Sonoisterografia-Isterosonografia-SIS (Saline Infusion Sonohysterography)

Sonosalpingografia - HyCoSy(Hysterosalpingo-contrast-sonography)

SIS E PATOLOGIA ENDOMETRIALESIS E PATOLOGIA ENDOMETRIALE

Mioma sottomucosoMioma sottomucoso SinechieSinechie

Generalmente omogenei possono essere meglio identificati col color doppler che permette di visualizzare un vaso ematico nel loro peduncolo

� Ultrasonografia endovaginale associata alla instillazione di un m.d.c ecogeno nella m.d.c ecogeno nella cavità uterina attraverso un catetere o un adattatore cervicale utile per valutare la pervietà tubarica

1. Non invasiva

2. No radiazioni ionizzanti

3. Ben tollerata dalla paziente

4. No rischio reazioni allergiche

5. Non necessario il radiologo 5. Non necessario il radiologo

6. Informazioni circa la pervietà tubarica

7. Studio dell’utero e della cavità endometriale

8. Indagine ambulatoriale

9. Ottimo rapporto costo/beneficio

10.Esito dell’esame subito disponibile

� Secondo alcuni autori HyCoSy ha una concordanza nei confronti della LPSdell’83-86%

Marcos M Reis; Deichert U ;Degenhardt F.

In uno studio nazionale negli UK è risultato che la maggior parte dei ginecologi richiede, nelle pazienti a basso rischio, ISG (58%) HyCoSy (14%)

Srinvasan V et al Human Fert 2004

Isterosalpingografia e patologia uterina

[Buttram,1983; Fedele & Bianchi,1995; Braun et al, 2005]

a meno che l’angolo di divergenza delle due cavità non sia ≤75°, indicante un utero setto

L’ecografia trans-vaginale si è dimostrata una valida alternativa alla HSG nella diagnosi delle malformazioni

uterine

[ Braun et al 2005, Perquin et al 2007]

Nonostante la patologia tubarica

Ultrasonografia e patologia uterina

Nonostante la patologia tubarica sia la principale causa di

infertilità, alterazioni a carico della conformazione e della

superficie endocavitaria uterinarivestono una importanza clinica

non trascurabile

[Homer et al 2000]

contemporanea analisi dei tre piani ortogonali e della superficie uterina

valutazione di:

• CAVITA’ UTERINA• FONDO UTERO• SPESSORE

PARIETALE

(Kupesic & Plavsic 2007)

� E’ raccomandato l’uso dela HyCoSy nelle donne a baso rischio di patologia tubarica nelle sedi in grado di eseguirla poiché i risultati sono sovrapponibili alla ISG

Nice ( National Institute for Clinical Excellence)

Evidence-based diagnosis and management of tubal factor infertility

� HyCoSy with the use of contrast medium is superior to HSG and comparable to laparoscopic to HSG and comparable to laparoscopic chromoperturbation in diagnosis tubal blockage

� Laparoscopic chromoperturbation remains te gold standard in the diagnosis of tubal disease

Kodaman et al Curr Opin Obstet Gynecol 2004;16:221-229

Indagini endoscopiche

• Laparoscopia

• Isteroscopia

• Idrolaparoscopia trans-vaginale

• Fertiloscopia• Fertiloscopia

• Salpingoscopia

• Falloppioscopia

Nel 10-15% delle coppie infertili sono presenti anomalie endocavitarie

L’isteroscopia diagnostica è l’indagine che permette la valutazione definitiva della cavità uterina

� tecnica ambulatoriale

� esecuzione di biopsie e/o rimozione di lesioni endometrialilesioni endometriali

� Possibilità di correggere alcune malformazioni nella stessa sede

� Insufficiente visualizzazione della cavità uterina in corso di sanguinamento uterino

� Impossibilità di valutare porzioni intramurali e sottosierose della parete intramurali e sottosierose della parete dell’utero

� Impossibilità di valutare il fondo uterino

� Impossibilità di evidenziare le sedi annessiali

Confrontata con l’isterosonografia,l’isteroscopia viene riconosciuta come la

metodica ‘gold standard’ per l’identificazione delle anomalie uterine endocavitarie, poiché

permette la visualizzazione diretta della cavità uterina.cavità uterina.

[Evidence level 2b]

[ National Institute for Clinical Excellences guidelines 2004]

La posizione della laparoscopia nell’ambito delle indagini diagnostiche dell’infertilità è

largamente dibattuta

Laparoscopia

[Bostels et al, 2007]

Tradizionalmente laparoscopia e cromosalpingografiarappresentano il gold standard Oggi si ipotizza di

poterla riservare a casi rappresentano il gold standard per la valutazione della pervietà tubarica.Sono indicate nelle linee guida del RCOG (Royal college of Obstetrics and Gynecologists) come esami di scelta nella paziente infertile

[Fertility Committee of RCOG 1992; Swart 1995;Kodaman et al 2004; Ekerhovd et al, 2004]

Oggi si ipotizza di poterla riservare a casi

selezionati in cui gli step diagnostici precedenti

abbiano rilevato un quadro patologico

[ESHRE 2004]

� MAGNIFICAZIONE del campo operatorio

� VALUTAZIONE di:MORFOLOGIA UTERINAMORFOLOGIA ANNESSIALEMOBILITÀ delle FIMBRIEPERVIETÀ TUBARICA al M.D.C.

� ESPLORAZIONE di:PARETE UTERINA anteriorePARETE UTERINA anteriorePLICA vescico-uterina

� diagnosi di PATOLOGIA PELVICA ASSOCIATA

� POSSIBILITÀ DI CORREZIONE CHIRURGICA nella medesima sede

� POSSIBILITA di COMPLETAMENTO dell’indagine diagnostica con valutazione delle tube (salpingoscopia/falloppioscopia) e della cavità uterina (isteroscopia)

morfologia uterina e annessiale

morfologia tubarica, mobilità delle fimbrie e pervietà al m.d.c.

morfologia tubarica, mobilità delle fimbrie e pervietà al m.d.c.

•Caratteristiche delle fimbrie

•Presenza di patologie pelviche

La visualizzazione diretta e ingrandita degli organi genitali e delle loro caratteristiche rende questa

tecnica la più precisa tra le altre metodiche diagnostiche endoscopiche

tecnica endoscopica che permette la visualizzazione diretta della mucosa della porzione ampollare della tuba, parametro importante della tuba, parametro importante per quanto riguarda l’outcome riproduttivo.

(Cornier E.1984,Marana R. 2003)

La porzione distale della tuba è la sede più frequente di patologie e allo stesso tempo è la parte più importante parte più importante nella fertilità, poiché avviene la cattura dell’ovocita e la fertilizzazione.

(Watrelot A. 2007)

Il limite importante delle tecniche diagnostiche odierne, è in generale la

ESAMI DIAGNOSTICI (ULTRASONOGRAFICI, RADIOGRAFICI ED

ENDOSCOPICI) : LIMITI

diagnostiche odierne, è in generale la capacità di descrivere soltanto l’assetto anatomico, esterno ed interno, di utero e

annessi e non gli aspettifisiologici-funzionali.

[ ESHRE guidelines, Hum Reprod 2004 ]

� Le tecniche sonoisterografiche possono essere utilizzate per lo screening di primo livello dello studio della cavità uterina e per la valutazione della pervietà tubarica nelle pazienti infertili e prima di eseguire un trattamento di fecondazione assistita

� L’isteroscopia diagnostica e la laparoscopia � L’isteroscopia diagnostica e la laparoscopia dovrebbero essere riservate solo nei casi dubbi per patologia endocavitaria o tubarica

� Le pazienti ad alto rischio per patologia tubarica (anamnesi) dovrebbero essere valutate con la VDL

� Ruolo fondamentale del fattore “TEMPO”� Valutazione della riserva ovarica quale indice

necessario per personalizzare i trattamenti� Scegliere adeguatamente le indagini

strumentali a nostra disposizione strumentali a nostra disposizione prediligendo quelle che offrono nel minor tempo possibile e con la minore invasività risultati attendibili ed accurati

� Solo una minuziosa ed attenta anamnesi sarà in grado di guidarci sulla giusta strada