Tiroide 2 04-05

TIROIDITI: CLASSIFICAZIONE

• TIROIDITI ACUTE E SUBACUTE– Tiroidite suppurativa acuta

– Tiroidite subacuta (t. di De Quervain)

– Tiroidite “silente” (“painless”)• Post-parto

• Sporadica

• TIROIDITI CRONICHE– Linfocitaria (t. di Hashimoto)

– Lignea (t. di Riedel)

TIROIDITI ACUTE

• ETIOPATOGENESI– Batteri piogeni– Malformazioni congenite (fistola seno piriforme)

• SINTOMATOLOGIA– Intensi dolore e dolorabilità locali, febbre, tumefazione

asimmetrica– Ascessualizzazione flemmone

• DIAGNOSI– Quadro clinico tipico, ecografia (area ipoecogena), TSG:

(area “fredda”. Funzione tiroidea: normale !– Individuazione elementi predisponenti– Agoaspirato - Coltura

Fistola del seno piriforme e tiroidite batterica acuta

Seno piriforme

Cisti infetta

Seno piriforme

Fistola

Fistola

TIROIDITE SUBACUTA CLASSICA (T. DI DE QUERVAIN)

• DEFINIZIONE– Infiammazione tiroidea di

probabile origine virale

– Decorso acuto-subacuto

– Risoluzione spontanea

• ETIOLOGIA– Parotite epidemica

– Coxackievirus, spumavirus

– Autoimmunità secondaria

– HLA: scarso rilievo

• ANAT. PATOLOGICA– Distruzione follicoli

– Istiociti e cellule giganti da c. estraneo (granuloma pseudo-TBC)

– Necrosi e infiltrazione polimorfonucleati

– Risoluzione (scarsa fibrosi)

TIROIDITE SUBACUTA: ISTOLOGIA

La freccia indicacellule giganti “da corpo estraneo”

Tiroidite subacuta: sintomatologia

• Fase prodromica: sintomi “influenzali”• Febbre moderata• Dolore e dolorabilità intensi sulla tiroide con tipica

irradiazione all’angolo mandibolare• Rara variante indolore (vedi t. “silente”)• Sintomi tireotossici (generalmente lievi)• Decorso (non trattata): da alcune settimane a mesi con fasi

alterne di remissioni e riesacerbazioni• Risoluzione

– Eutiroidisno: 90-95%– Lieve ipotiroidismo < 10%

Tiroidite cronica linfocitaria (T. di Hashimoto) - 1

• DEFINIZIONE– Affezione cronica della tiroide di origine autoimmunitaria,

caratterizzata da:• Infiltrazione linfocitaria diffusa della tiroide

• Vario grado di gozzo o atrofia tiroidea

• Stato funzionale eu-ipotiroidismo (raramente iper)

• EPIDEMIOLOGIA– Prevalenza precisa non nota (1-6% delle autopsie)

– F/M: >10/1

– Età: media per variante classica; > 55-50 aa per variante atrofica; può osservarsi in età infantile (variante florida)


• ANTOMIA PATOLOGICA– Forma tipica

• Infiltrato linfo-plasmacellulare diffuso con formazione di follicoli linfoidi secondari con c. germinativi

• Grado variabile di distruzione cellule follicolari• Cellule di Askenazy (o di Hürthle)

– Variante giovanile– Variante fibrosa– Variante atrofica (mixedema idiopatico)– Variante focale

QUADRI ISTOLOGICI DI TIROIDITE DI HASHIMOTO

Variante focaleVariante classica


• ETIOPATOGENESI– Prototipo di malattia autoimmune organo-specifica

• Infiltrato linfocitario

• Autoanticorpi circolanti– Anti-Tg, Anti-TPO/M, TRAb (bloccanti)

• AutoAg definiti a livello molecolare– Tg, TPO, TSH-R, NIS

• Modelli animali

– Base genetica (HLD: DR3/DR5; non-HLA)

– Associazione con altre malattie autoimmuni


• ASSOCIAZIONE CON ALTRE MALATTIE AUTOIMMUNI– Gastrite atrofica/Anemia perniciosa– M. di Addison (s. di Schmidt)– Diabete mellito di tipo 1– M. celiaco– Vitiligine– Miastenia grave– Anemie emolitiche autoimmuni– Porpora trombocitopenica idiopatica– Epatite biliare– Ipoparatiroidismo idiopatico


• QUADRO CLINICO– Gozzo diffuso di modesta entità con eutiroidismo o

lieve ipotiroidismo– Ipotiroidismo conclamato (var. fibrosa, var. atrofica)– Simil-tumorale (var. fibrosa)– Fasi transitorie di ipertiroidismo (“Hashitossicosi”)– Evoluzione in linfoma (evento raro, ma temibile)


• DIAGNOSI– Quadro clinico – Associazioni – Familiarità– Anti-Tg, Anti-TPO/M (positività >90%)– TRAb (bloccanti) solo in casi selezionati– Ecografia tiroidea: ipoecogenicità– Es. citologico: linfociti in vari stadi di maturazione

T: tiroide, M: muscoli, TR: trachea, VC: col vert, C: carotide com.

TIROIDITE DI HASHIMOTO: QUADRO ECOGRAFICO VARIANTE CLASSICA

Tiroide normale Tiroidite di Hashimoto

Tiroidite silente

• DEFINIZIONE– Tireopatia caratterizzata da:

• Tireotossicosi transitoria, spesso seguita da ipotiroidismo transitorio

• Bassa iodocaptazione• Assenza di dolore sul collo• VES modicamente aumentata

• ETIOPATOGENESI– Variante tiroidite subacuta– Variante tiroidite cronica di Hashimoto

Tiroidite silente - 2

• FORME CLINICHE– Sporadica– Post-parto (2 – 6 mesi)

• DECORSO– Iper-Ipo-Eu (talora ipo-eu)– Tendenza alla recidiva (post-parto)– A lungo termine: > 50% ipotiroidismo permanente

• DIAGNOSI– Quadro clinico sfumato (d.d. depressione post-parto)– Andamento tipico FT3, FT4, TSH. Anti-Tg/TPO positivi 80-

90%, spesso titoli elevati– Captazione tiroidea (molto bassa) - Ecografia

Varie alterazioni funzionali tiroidee in corso di tiroidite post-partum

Parto

Fu

nzi

one

tiro

idea

Tireotossicosi distruttiva

Ipotiroidismopermanente

Ipotiroidismotransitorio

Eutiroidismo

SPETTRO DELLE TIREOPATIE SPETTRO DELLE TIREOPATIE AUTOIMMUNIAUTOIMMUNI

SPETTRO DELLE TIREOPATIE SPETTRO DELLE TIREOPATIE AUTOIMMUNIAUTOIMMUNI

M. di BasedowM. di BasedowMixedema idiopaticoMixedema idiopatico

T. di HashimotoT. di Hashimoto TSAb stimolantiCitotossicità/apoptosiTRAb bloccanti

Tutti gli organismi si distribuiscono su una linea, ad un capo della quale sta la malattia di Basedow che implica il generosissimo, folle consumo della forza vitale ad un ritmo precipitoso, il battito di un

cuore sfrenato, e all'altro stanno gli organismi immiseriti per avarizia organica, destinati a perire di una malattia che

sembrerebbe di esaurimento ed è invece di poltronaggine…La società procede perché i Basedowiani la sospingono, e non precipita

perché gli altri la trattengono. Io sono convinto che volendo costruire una società, si poteva farlo più semplicemente, ma è fatta

così, col gozzo ad uno dei suoi capi e l'edema all'altro, e non c'è rimedio. In mezzo stanno coloro che hanno incipiente o gozzo o

edema e su tutta la linea, in tutta l'umanità, la salute assoluta manca

Italo Svevo: La coscienza di Zeno, Cap. 7

GOZZO NON TOSSICO

• DEFINIZIONE– Tumefazione tiroidea non riferibile a processi

flogistici o neoplastici e non accompagnata da ipertiroidismo né ipotiroidismo

• CLASSIFICAZIONE (Epidemiologica)– Gozzo endemico– Gozzo sporadico– Gozzo familiare

Ho già fatto il gozzo in questo stentoCome fa l'acqua ai gatti in Lombardia

Che a forza appicca il ventre in sotto al mentoMichelangelo Buonarrotti

Inquadramento patogenetico gozzo non tossico

Fattoriambientali

Fattorigenetici

Gozzo endemico

Gozzo sporadico

Gozzo familiare

GOZZO ENDEMICO

• DEFINIZIONE– Quando presente in > 10 % della popolazione

• CLASSIFICAZIONE CLINICA (W.H.O)– 0: Assenza di gozzo– IA: palpabile, non visibile– IB: Palpabile, visibile (a collo esteso)– II : Ben visibile– III: Visibile a distanza

GOZZO ENDEMICO

• PATOGENESI– CARENZA IODICA (< 100 g/die)– Gozzigeni naturali (tioglucosidi)– Eccesso di Calcio e Fluoro– Eccesso di iodio– Fattori familiari/genetici

• GRADI DI ENDEMIA GOZZIGENA– Grado I (lieve): Ioduria 50-100 g/L– Grado II (moderata): Ioduria 25-50 g/L– Grado III (grave): Ioduria < 25 g/L

GOZZO ENDEMICO

• ANATOMIA PATOLOGICA– Iperplasia (gozzo microfollicolare)– Accumulo colloide, dilatazione follicoli (gozzo

colloide)– Formazione di cisti (Gozzo colloido-cistico)– Progressiva evoluzione nodulare (Gozzo

multinodulare); autonomia funzionale

GOZZO ENDEMICO

• QUADRO CLINICO– Tumefazione tiroidea asintomatica– Fenomeni compressivi tracheo-esofagei– Gozzo mediastinico– Ipotiroidismo lieve tardivo (grave endemia)

• COMPLICANZE (CARENZA IODICA)– Cretinismo endemico

• Mixedematoso

• Neurologico

GOZZO ENDEMICO

• RAPPORTI CON TUMORI TIROIDEI– Incidenza globale tumori non aumentata– Relativo incremento ca. follicolari– Identificazione del tumore resa difficoltosa dalla presenza di

noduli multipli

• DIAGNOSI– Epidemiologica (carenza iodica)– Es. obiettivo– T3, T4, TSH: normali; Ab: Neg– Ecografia: gozzo multinodulare; TSG: disomogenea (aree fredde e

calde)– Es. citologico (ecoguidato: per noduli sospetti)– Rx/TAC collo, mediastino

ALTRI DISORDINI DA CARENZA IODICA

• FETO– Aborto, natimortalità

– Anomalie congenite, mortalità perinatale

– Cretinismo

• NEONATO– Gozzo neonatale

– Ipotiroidismo neonatale

• ADOLESCENTE– Gozzo, ipotiroidismo

giovanile

– Ritardo mentale

– Difetti neuropsichici minori

– Ritardo di accrescimento

• ADULTO– Gozzo e sue complicanze

– Ipotiroidismo

– Deficit intellettivo

PROFILASSI IODICA

• FABBISOGNO GIORNALIERO DI IODIO– Adulto: 150 g

– Gravidanza: 200 g

– Bambini• 1-3 aa: 70 g

• 4-6 aa: 90 g

• 7-10 aa: 120 g

• METODI DI

IODOPROFILASSI

– Sale fortificato con iodio

– Metodi alternativi

• Olio iodato per os o sc

• Iodazione acque

• Aggiunta di iodio al pane

• Tavolette di iodio

• Cioccolatini iodurati

GOZZO SPORADICO

• Se presente in < 10% della popolazione• Etiopatogenesi ignota

– Perdita di iodio

– Gozzigeni naturali

– Fattori genetici

– Autoimmunità (Autoanticorpi stimolanti la crescita tiroidea?)

• Patologia e clinica sovrapponibili al gozzo endemico

GOZZO FAMILIARE: DIFETTI CONGENITI DELLA ORMONOGENESI TIROIDEA

Proteina alterata Eredità Effetti

NIS (trasportatore Na+/I-) Autosomica recessiva Mancato trasporto ioduro

Tireoperossidasi Autosomica recessiva Alterata organificazione ioduro

Tireoglobulina Autosomica recessiva Alterata sintesi ormoni tiroidei

Pendrina (trasport. anioni) Autosomica recessiva Sindrome di Pendred:-difetto parziale organificazione tiroidea-sordità neurosensoriale

Dealogenasi tiroidea Autosomica recessiva -Perdita ricircolo di ioduro

TEST AL PERCLORATO

Ore20

Capt.131-I

%

KClO4

Normale

DifettoOrganificazione

Gozzo endemico: quadri clinici

Gozzo diffusoGozzo multinodulare

Gozzo multinodulare: compressione tracheale ed estensione mediastinica

Particolare della trachea Allargamento mediastinico dx

Sviluppo Autonomia funzionale tiroidea nel gozzo non tossico (da Studer)

Eterogeneità funzionale dei follicoli tiroidei (Da Studer)

Cretinismo endemico

Mixedematoso Neurologico

IPOTIROIDISMO CONGENITO - 1• FREQUENZA

– 1/3.000 - 1/4.000 nati (primitivo: agenesia, disgenesia, ectopia)– < 1/150.000 nati (centrale)

• ETIOPATOGENESI– Forme Idiopatiche (>90% agenesia, digenesia, ectopia)– Forme Familiari

• Centrale– Mutaz. Prop-1: autos. rec. (associato deficit altri ormoni ipofisari, eccetto

ACTH)– Mutaz. Pit.1: autos. rec. autos. dom. (associato deficit PRL, GH)– Mutaz. TSH: autos. rec.

• Primitivo– Mutaz. inattivanti TRS-R: autos. rec. resistenza al TSH– Mutaz. Gs(pseudoipoparatiroidismo IA, osteodistrofia ereditaria di Albright)

Resistenza al TSH – Mutaz. TTF-2: autos. rec. agenesia tiroidea (+ atresia coane, “s. capelli irti”)– Mutaz. PAX-8: autos. dom.

– Agenesia, Disgenesia, Ectopia– Disormonogenesi (gozzo)

Disormonogenesi tiroidea

Proteina alterata Eredità Effetti

NIS (trasportatore Na+/I-) Autosomica recessiva Mancato trasporto ioduro

Tireoperossidasi Autosomica recessiva Alterata organificazione ioduro

Tireoglobulina Autosomica recessiva Alterata sintesi ormoni tiroidei

Pendrina (trasport. anioni) Autosomica recessiva Sindrome di Pendred:-difetto parziale organificazione tiroidea-sordità neurosensoriale

Dealogenasi tiroidea Autosomica recessiva -Perdita ricircolo di ioduro

IPOTIROIDISMO CONGENITO - 3

• FISIOPATOLOGIA– Grave ritardo della maturazione del sistema

nervoso centrale e muscolo-scheletrico con• Cretinismo e nanismo irreversibili se non trattati

immediatamente (entro 2-3 mesi) dalla nascita

• DIAGNOSI– Screening neonatale

• T4/TSH su goccia di sangue raccolta su carta assorbente (invio per posta al laboratorio)

Ipotiroidismo congenito: quadri clinici neonatali

Nanismo e Cretinismo: conseguenze irreversibili dell’ipotiroidismo congenito non trattato

Esempi di curve di iodocaptazione

0

25

50

75

100% DoseSommin.

3a ora 24a ora

Ipertiroidismo

Ipertiroidismo(angolo di fuga)

Range normale

IpotiroidismoTiroidite subacuta

Carenza iodica

Tireoscintigrafie: esempi

Tiroide normale Gozzo diffuso

Valutazione prove di funzione tiroidea

T4, FT4 T3, FT3TSH

T4, FT4 T3, FT3TSH

T4, FT4 T3, FT3TSH ( )

T4, FT4 T3, FT3TSH

T4, FT4 T3, FT3 ( )TSH

T4, FT4T3, FT3TSH

T4, FT4 T3, FT3TSH

T4 (FT4) T3, FT3 ( )TSH

N NN

N,N

N,

N,

N,

Ipertiroidismoclassico

Ipertiroidismo(T3 tossicosi)

Ipertiroidismosubclinico

TSH-oma,Resist. perif.

Ipotiroidismoprimitivo

Ipotiroidismoprimitivo sub.

Ipotiroidismocentrale

Malattie nontiroidee

Tumori maligni della tiroide: classificazione

• Ca. differenziati– Papillare

– Follicolare• Var. c. di Hürthle

• Ca. indifferenziati (anaplastici)– A piccole cellule

– A grandi cellule

• Carcinoma midollare (origina da cellule C parafollicolari)

• Linfoma• Sarcoma• Altri

– Ca. epidermoide, Teratomi

• Metastasi da altre sedi

Carcinoma differenziato della tiroide

Ca Papillare Ca Follicolare

Carcinoma tiroideo: altri istotipi

Ca a cellule di Hürthle

Ca Anaplastico

Ca Midollare

Etiopatogenesi del cancro della tiroide: fattori di rischio

Carenza Rx Autoimmunità Familiarità iodica

Papillare - ++ - -Follicolare + + - -Anaplastico - - - -Midollare - - - +Linfoma - - + -

FREQUENZA APPROSSIMATIVA DEI VARI TUMORI TIROIDEI

• Papillare: 75%

• Follicolare: 15%

• Midollare: 5-10%

• Anaplastici: <5%

• Tutti gli altri: 1%

Epidemiologia dei tumori tiroidei

• Incidenza: 4/100.000/Anno (U.S.A., 1970)• 0,3% dei noduli tiroidei è tumore clinicamente manifesto• 2-5% di ca. tiroideo (spesso < 5 mm) in autopsie• Casi di morte per ca. tiroideo 0,5/100.000/anno• Sesso: F/M = 2/1• Età: tutte le età possono essere colpite, ma la frequenza

varia con l’istotipo:– Papillare: (infantile) 15-30 aa; >50 aa– Follicolare: >40 aa– Midollare: età media (se parte di MEN, anche bambini)– Anaplastico/Linfomi: >50-60 a

TUMORI TIROIDEI: CLINICA

• Nodulo asintomatico (TSG “freddo”)• Linfonodi satellite (>papillare)• Segni di compressione/infiltrazione strutture cervicali

– Paralisi corde vocali (n. ricorrente)– Disfagia, disturbi respiratori (casi avanzati)

• Metastasi (possono essere primo segno clinico!)– Papillari: Linfonodi > Polmone > Ossa– Follicolari: Polmone > Ossa > Linfonodi– Midollari: Linfonodi > Fegato > Polmone > Ossa

TUMORI TIROIDEI: CLINICA

• Tipi di Carcinoma midollare– Sporadico– Familiare isolato*– Familiare nel contesto di una sindrome MEN*

• MEN 2A – C. midollare, feocromocitoma, adenoma paratiroidi

• MEN 2B– Feocromocitoma, neuromi mucosi, abito “marfanoide”

* Presente mutazione protooncogene Ret

STORIA:Rx

Familiarità

ES. OBIETTIVO:durezza, fissità,

Linfonodi,disfonia, disfagia

ES. LABORATORIO:Calcitonina

Analisi mutazioni Ret

SCINTIGRAFIA ECOGRAFIA(CD)

CITOLOGIASU AGOASP.

Nodulo “caldo”

Nodulo “freddo”

Nodulo solido(vascolarizz,ecogenicità)

Nodulo cistico(vascolarizz,ecogenicità)

Benigno

Sospetto

Ter.Medica

TX

APPROCCIO DIAGNOSTICO AL NODULO TIROIDEO

Ecografia tiroidea normale

T: tiroideM: muscoliTR: tracheaVC: col vert.C: carotide com.

Nodulo tiroideo: ecografia e scintigrafia

Quadri ecografici

solido

cistico

Scintigrafia:nodulo “freddo”

Citologia su agoaspirato tiroideo

Ca. papillare Ca. follicolare

Stadiazione TNM (comune a tutti i tumori)

• Tumore primitivo (T)– T0: mancata evidenza tumore primitivo– T1b: Ca. “in situ”– T1, T2, T3, T4: Aumento progressivo delle dimensioni del tumore fino

all’invasione della cute (T4)– Tx: non valutabile

• Linfonodi regionali (N)– N0: non dimostrabili– N1: linfonodi omolaterali– N2, N3: linfonodi controlaterali, mediastinici– Nx: non valutabile

• Metastasi a distanza (M)– M0: non dimostrabili– M1: presenti

Terapia carcinoma tiroideo differenziato

• Tiroidectomia totale

• Terapia TSH-soppressiva con L-tiroxina

• Terapia radiometabolica metastasi iodofissanti

• Terapia chirurgica di “debulking” ove possibile

• Chemioterapia: poco o nulla efficace

Curve di sopravvivenza ca. tiroidei -1

Ca. papillare Ca. follicolare

Curve di sopravvivenza ca. tiroidei -2

Ca midollareCa anaplastico

Follow-up carcinoma tiroideo differenziato dopo tiroidectomia totale

SospendereTerapia con T4

UsareTSHh ricomb.

WBSTg

Indosabile Dosabile Dosabile NegNeg Pos

+

Riprendereterapia sop-

pressiva

Terapiacon 131-I

Ricercametastasi

non captanti

Oppure

Quadri scintigrafici nel ca. differenziato della tiroide

Tumoreprimitivo

Metastasiln cervicali

(WBS)

Recidivacervicale(WBS)

Metastasipolmonari

(WBS)

Follow-up del carcinoma differenziato tiroideo“a basso rischio” con dosaggio della Tg dopo stimolo con TSH-hr

Da Schlumberger et al. Eur. J. Endocrinol. 2004

Ecografia standard Ecografia con tecnica CD

Utilità della ecografia nel follow-up del carcinoma differenziatodella tiroide dopo tiroidectomia totale

K. Papillare, follow-up dopo Tx totale: linfonodo latero-cerv. sx

E’ possibile agoaspirareil linfonodo per:

-es. citologico-dosaggio Tg

Stadiazione clinico-patologica dei tumori maligni tiroidei

• Stadio I– A. Monolaterale– B. Multifocale, bilaterale

• Stadio II– A. Linfonodo monolaterali– B. Linfonodi bilaterali o mediastinici

• Stadio III– Invasione locale (con/senza linfonodi regionali interessati)

• Stadio IV– Metastasi a distanza

Tiroide 2 04-05

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