Prof. Raffaele Landolfi Direttore Area Vascolare

Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS Università Cattolica del Sacro Cuore

Il tromboembolismo Venoso in Medicina Interna e d’Urgenza

TEV lo stato dell’arte

Roma, 10 novembre 2018

Relazioni con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario

• Ai sensi dell ’ art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Regolamento Applicativo dell ’ Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009, dichiaro che negli ultimi due anni ho avuto i seguenti rapporti anche di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario:

– BMS

– BOEHRINGER INGELHEIM

– PFIZER

– SANOFI

Agenda

• TEV : incidenza, complicanze e costi

• Il TEV in medicina interna

• Efficacia della profilassi

• In quali pazienti

• Quanto a lungo

• Nuovi approcci al problema

Il Tromboembolismo venoso: stato dell’arte

LIFEBLOOD THE

Thrombosis CHARITY

Ulcus cruris Chronic PE

PE

DVT

Post-thrombotic syndrome

Death

Deep vein

insufficiency

Pulmonary hypertension

Venous thromboembolism

Common femoral vein

Thrombus

Knee Proximal

Distal

Deep vein thrombosis

Circa il 50% dei pazienti con TVP prossimale degli arti inferiori presenta un’EP asintomatica

Una TVP , spesso asintomatica, è presente in circa l’80% dei pazienti con EP

Migrazione

Trombosi

Embolizzazione

TEV: una stretta relazione tra TVP ed EP

▪ Brest district (Francia) = 1.83/1.000 (Oger, T&H 2000)

▪ Olmsted County (USA) = 1.22/1.000 (Silverstein, Arch Intern Med 1998)

▪ The longitudinal invest. (USA) = 1.45/1.000 (Tsai, Arch Intern Med 2002)

▪ Si stima che solo 1 caso su 3 viene diagnosticato (Goldhaber, Lancet 2004)

Incidenza del TEV

1.Gillum RF. Am Heart J. 1987;114(5):1262–1264 2.Anderson FA Jr, et al. Arch Intern Med.1991;151(5):933–938 3.Silverstein MD, et al. Arch Intern Med. 1998;158(6):585–593

4.NIH Consensus Development. JAMA. 1986 Aug 8;256(6):744–749 5.Giuntini C, et al. Chest. 1995 Jan;107(Suppl 1):3–9S

Deep Vein Thrombosis

Pulmonary Embolism

Year Incidence ( US data)

69/100.000 145/100.000 < <

Incidenza del TEV

Heit et al, 2001

Odds Ratio (95% CI) of Risk Factors for Definite Deep Vein Thrombosis or Pulmonary Embolism

• Il TEV è la principale causa di morte nei pazienti ospedalizzati

• Un paziente su 100 ospedalizzati muore di EP

• Nella maggior parte dei casi il sospetto clinico non era stato posto dal medico

• 80% delle EP non ha segni premonitori

• 2/3 delle morti avvengono entro 30 minuti dall’inizio dei sintomi

Hirsh et al. Circulation 1996; Ginsberg et al. N Engl J Med 1996

Il Tromboembolismo Venoso in Ospedale

1. Bick RL. Clin Appl Thromb Hemost. 1999;5(1):2–9

2. Medicare & DRG. 1996

3. Bergqvist D, et al. Ann Intern Med. 1997;126:454–457

Costo medio in

US ($)

EP(1)

TVP(1)

IMA(2)

Ictus(2)

12.595

9.337

9.643

6.367

0

5000

10000

2500

7500

12500

Costo del TEV in Ospedale

• Alta incidenza (30-60%)

• Rapporto temporale con l’intervento relativamente costante

Il paziente chirurgico: modello ideale per studiare l’epidemiologia e la prevenzione del TEV

Placebo

Farmaco attivo

Venografia giorno 10-34

R

Prevenzione del TEV nel paziente chirurgico: disegno degli studi

TV

40%

TV Sintomatica

2-4%

EP 1-3%

EP Fatale

0,2-0,5%

L’incidenza nel paziente chirurgico

Cooper and Groce. Consult Pharm. 2001;16(suppl D):7-17

75%

25% Pazienti Internistici Pazienti Chirurgici

Morte per Embolia Polmonare in pazienti Internistici e Chirurgici

Studio Profilassi Pazienti con TEV, %

MEDENOX1 Placebo 14,9 (n=288) *

P<0,001 Enoxa 40 mg/d 5,5 (n=291)

PREVENT2 Placebo 5,0 (n=1.473)†

P=0,0015 Dalteparina 5000U/d 2,8 (n=1.518)

ARTEMIS3 Placebo 10,5 (n=323) ‡

P=0,029 Fondaparinux 2.5 mg/d 5,6 (n=321)

RRR

63%

44%

47%

NNT

10

45

20

1Samama MM et al. NEJM 1999;341:793-8002Leizorovicz A et al. Circulation 2004;110:874-8793Cohen AT et al. JTH 2003;1: P2046

Solo il 39% dei pz “medici” a rischio TEV riceveva profilassi appropriata

ENDORSE Study, Lancet 2008

A distanza di quasi 10 anni

RISCHIO TEV RISCHIO EMORRAGICO

Geerts W et al. Chest 2008;133:381S-450S

• Chirurgia • Trauma • Immobilità, paresi alle estremità inferiori • Cancro (attivo o occulto) • Terapia oncologica (ormonale , CHT, inibitori dell’angiogenesi, RT) • Compressione venosa (tumore , ematoma , anormalità arteriosa) • Precedente TEV • Età crescente • Gravidanza e puerperio • Contraccettivi orali contenenti estrogeni o terapia ormonale sostitutiva • Modulatori selettivi del recettore degli estrogeni • Agenti stimolanti l’eritropoiesi • Patologia medica acuta • MICI • Sindrome nefrosica • Disordini mieloproliferativi • EPN • Obesità • CVC • Trombofilia ereditaria o acquisita

FATTORI DI RISCHIO PER TEV

Hospitalized Acutely Ill Medical Patients For acutely ill hospitalized medical patients at increased risk

of thrombosis, we recommend anticoagulant

thromboprophylaxis with low-molecular-weight heparin

[LMWH], low-dose unfractionated heparin (LDUH) bid,

LDUH tid, or fondaparinux (Grade 1B) .

PADUA Score : ≥ 4 high risk

2012

Chest 2016;149(2):315-352

Risk factors for bleeding

No protocol* (“State of Nature”)

Decision support exists but not linked to order writing, or prompts within orders but no decision support

Protocol well-integrated

(into orders at point-of-care)

Protocol enhanced

(by other QI / high reliability strategies)

Oversights identified and addressed in real time

Level

4

1

2

3

5

Predicted

Prophylaxis rate

40%

50%

65-85%

90%

95+%

10

Hierarchy of Reliability

• No consensus on what is best in clinical practice

• Individualized point-based scoring (quantitative) models – Generally more rigorously validated in determining risk, but not in

clinical practice Examples: – Caprini – Padua – IMPROVE

• Grouping or “bucket” models

– Generally not as well validated in predicting risk, but easier to implement, more published / unpublished success stories in reducing HA VTE

Examples: – NICE / NHS guidelines, Australia / New Zealand working group model – Classic “3 bucket” model – Updated “3 bucket” grouping model

Over 20 different VTE risk assessment models

- Classic “3 bucket” model derived from AT8

Low Risk: Minor surgery in mobile patients. Medical patients who are fully mobile. Observation patients with expected hospital stay < 48 hours.

No prophylaxis, reassess periodically, ambulate.

Moderate Risk: Most general, thoracic, open gynecologic or urologic surgery patients. Medical patients, impaired mobility from baseline or acutely ill.

UFH or LMWH prophylaxis*

High Risk: Hip or knee arthroplasty, hip fracture surgery. multiple major trauma, spinal cord injury or major spinal surgery, Abdominal-pelvic surgery for cancer.

IPCD AND LMWH or other anticoagulant*

*For those at moderate or high risk and contraindications to anticoagulation, use IPCD.

Risk Assessment

14

Paziente internistico

Anziano

Oncologico

BPCO

Insuff. cardiaca

Mal. Reumatica

Insuff. Renale

Silverstein MD et al . Arch Intern Med 1998;158: 585-617

Incidenza del TEV ed età

119

291 per 100.000 pazienti

Anderson FA Jr et al. Arch. Intern Med.1991

% 16

2

Anderson FA Jr et al. Arch Intern Med. 1991

La presentazione iniziale dell’ EP è più severa nell’anziano Lopez –Jimenez L. et a . (RIETE) Haematologica 2006

La mortalità per TEV è aumentata nell’anziano

La determinazione del rischio è più facile nell’anziano perché

• un’età > 70 anni è un fattore di rischio indipendente nei pazienti “medici” • basta la presenza di una sola condizione “medica “ acuta per considerare la trombo profilassi in questi pazienti

I pazienti anziani ospedalizzati per una malattia “medica” acuta dovrebbero, in linea di massima , riceverere una

profilassi anticoagulante A MENO CHE NON ESISTA UNA CONTROINDICAZIONE

Determinazione del rischio e profilassi del TEV nell’anziano

Hospitalized Acutely Ill Medical Patients For acutely ill hospitalized medical patients at increased risk

of thrombosis, we recommend anticoagulant

thromboprophylaxis with low-molecular-weight heparin

[LMWH], low-dose unfractionated heparin (LDUH) bid,

LDUH tid, or fondaparinux (Grade 1B) .

PADUA Score : ≥ 4 high risk

2012

Caratteristiche del paziente Risk score

Sito della neoplasia Rischio molto alto(stomaco , pancreas) Rischio alto(polmone,linfoma,ginecologico,vescica,testicoli)

2 1

Piastrine preCHT > 350.000/mm3 1

Hb < 10 g/L o uso di fattori di crescita eritrocitari 1

Leucociti preCHT > 11.000/mm3 1

BMI > 35 kg/m2 1

Categoria rischio Score

Basso 0

Intermedio 1 - 2

Alto > 3

E’ stata proposta l’inclusione di 2 biomarkers allo score : D-Dimero e P-selectina solubile

Modello predittivo per TEV associato a CHT Khorana AA et al. J Natl Compr Canc Netw. 2011;9(7):789-798

• markers di attività trombinica

• Correlazione con la severità HF (LVEDP, CVP) • Fibrinopeptide A(FPA)

• Complessi Trombina- Antitrombina III (TAT)

• Fibrinogeno

• D-dimero

• ADAMTS 13 (proteasi del Fattore di von Willebrand)

• trombomodulina atriale

• produzione locale di trombina

• Più rapida formazione del trombo di fibrina Heart 2010;96:1114-1118

Circulation 2007;115:67-75 Thromb Haemost 2004;92:1250-1258

Scompenso cardiaco: uno stato ipercoagulativo

• La frequenza di TEV in pz con HF (ricoverati ed ambulatoriali) varia dal 10-59% (Samama MM Arch Int Med 2000 ; Ota S Circ J 2000)

• Circa il 15% dei decessi nell’ HF sono correlati ad eventi tromboembolici (PE, Stroke) e il TEV è spesso una causa sottostimata di mortalità e morbilità nell’ HF (Howell MD J Clin Epidemiol 2001)

• HF aumenta esponenzialmente il rischio relativo di TEV al diminuire della frazione di eiezione ed al peggioramento del quadro clinico (Beemath A Am J Card 2006)

Scompenso cardiaco (HF) e TEV

Efficacia della profilassi per sottogruppi (Subanalisi studio MEDENOX)

Infezioni + insuff.respiratoria

Patologia infettiva

Insufficienza respiratoria

Scompenso cardiaco

0 5 10 15 20 Incidenza di TEV(%)

6,3 15,5

10 20,7

71%

4,6 16,5

75%

59%

3,3 13,1

72%

4

52%

RRR * Placebo Enoxaparina 40 mg

Alikhan R et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2003;14:341-346

Patolgia reumatica

* RRR: enoxaparina (40 mg) versus placebo

14,6

2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure

Ponikosky P et a.l European Heart Journal 2016

N Engl J Med 2016 375(6):534-544

DOACs: tra delusione e opportunità

N Engl J Med 2013;368(6):513-523 N Engl J Med 2011;365(23):2167-2177

Clinical Controversy: How Long Should Thromboprophylaxis be Continued?

Evidence that the ‘’at risk’’ period for VTE extends up to 3 months following hospital discharge

Snoga J. Nov 10, 2017

Mariner Study Design

Objectives

Key Inclusion and Exclusion Criteria

IMPROVE VTE Risk Score

Primary Efficacy Outcome up to Day 45

Components of the Primary Efficacy Outcome up to Day 45

Secondary Efficacy Outcome up to Day 45

Bleeding Outcomes (On Treatment + 2 Days)

Unique features of MARINER

Take Home

• La prevenzione efficace del TEV in ospedale è un obiettivo relativamente lontano, soprattutto nel paziente medico

• Vi sono importanti bisogni non soddisfatti sia in termini di conoscenze (quantizzazione dei rischi, durata della profilassi, dosaggio ottimale dei farmaci) che di organizzazione (informatizzazione dei protocolli, revisione periodica degli stessi, audit etc)

• Allo stato attuale appare importante ottimizzare la profilassi nei pazienti di più agevole identificazione (anziano, neoplastico, scompensato, immobilizzato etc)

• La durata ottimale della profilassi è un tema aperto