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TEST MEDIA FILL: CONVALIDA MICROBIOLOGICA DEL PROCESSO DI

ALLESTIMENTO CHEMIOTERAPICI PRESSO IL CENTRO COMPOUNDING DELLA FARMACIA DEL POLICLINICO S. ORSOLA-MALPIGHI DI BOLOGNA

Referente del progetto: Dr.ssa Alessandra Stancari

Relatore:

Carolina Bertipaglia

Farmacia Clinica

Policlinico S.Orsola-Malpighi PharmacOn, Firenze 20-21 Ottobre 2017

CENTRO COMPOUNDING PLANIMETRIA

LA1 LA2

LTS

LNP

N. 2 LA Laboratori AntiblasticiN. 1 LNP Laboratorio Nutrizione ParenteraleN. 1 LTS Laboratorio Terapie Personalizzate Sterili PharmacOn, Firenze 20-21 Ottobre 2017

LOCALI:LABORATORI ANTIBLASTICI

� Laboratori centralizzati, isolati, chiusi, protetti, segnalati (P.5/08/99, D81/08), a contaminazione controllata, classificati di Grado B (NBP, allegato 1 NBF)

� Cabine biologiche di sicurezza di classe II a flusso laminare verticale di Grado A con espulsione di aria filtrata

� Doccia di emergenza e lavaocchi� Kit di spandimento� Allarmi acustici e vivavoce� Zona filtro per il personale di

Grado D/C� Armadio passante il materiale di

Grado C

PharmacOn, Firenze 20-21 Ottobre 2017

CONTROLLO DEGLI AMBIENTI

� Monitoraggio ambientale periodico particellare dell ’aria e verifica portata in circolo del flusso (convenzione aziendale con ditte esterne per sostituzione filtri HEPA 2 v/anno)

� Monitoraggio microbiologico di aria (metodo attivo SAS e passivo con piastre di decantazione) superfici (metodo piastre da contatto) e guanto dell’operatore dei laboratori sterili secondo un piano di campionamento commisurato all’attività (n. punti di prelievo, frequenza dei controlli inizio e fine attività) (convenzioni con ARPA)

� Determinazione contaminazione antineoplastici ambientale e delle superfici

� Controllo sterilità sul prodotto finito a campione

� Test Media Fill per la convalida del processo in asepsi e qualifica operatori


COSA E’ IL MEDIA FILL

� Per Media Fill si intende la simulazione del processo di allestimento in asepsi, effettuata utilizzando un terreno di coltura sterile. Deve avvenire negli stessi ambienti, con gli stessi strumenti e con il medesim o personale impiegato

� Rappresenta lo stadio finale della convalida dei processi di produzione dei prodotti sterili preparati in asepsi

� E’ parte integrante del programma di qualifica del personaleche opera in ambienti a contaminazione controllata


NORMATIVA DI RIFERIMENTO

� NBP (Norme Buona Preparazione), FUI XII� Annex 1, GMP (Good Manufacturing Practice)� ISO 13408: Asepting processing of health care

production� Raccomandazione ministeriale n.14 di ottobre 2012

“Raccomandazione per la prevenzione degli errori in terapia con farmaci antineoplastici”


NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI MEDICINALI IN FARMACIA (FU XII ed.)

� 11.1. PREPARATI OBBLIGATORIAMENTE STERILI

� 11.1.1.I preparati parenterali, oftalmici e altri dichiarati sterili, devono soddisfare

ai requisiti di sterilità. I materiali e i metodi utilizzati devono garantire lasterilità ed evitare l’introduzione e la crescita dei microrganismi.

L’assicurazione della sterilità è garantita solamente dallastretta osservanza delle norme di buona preparazione, da ambientidedicati, da appropriate attrezzature, da personale qualificato, dalleprocedure di pulizia e di disinfezione, dal ciclo di sterilizzazioneutilizzato, dalle tecniche asettiche impiegate, dai monitoraggimicrobiologici ambientali.


NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI MEDICINALI IN FARMACIA (FU XII ed.)

� 11.1.5.[…]Data la criticità delle operazioni di ripartizione asettica, è necessario

convalidare le operazioni mediante appositi saggi che utilizzano idonei terreni di coltura , in sostituzione del prodotto.

Questi saggi di convalida devono simulare il più possibile la preparazione asettica ed includere tutte le fasi critiche .

Il numero delle unità ripartite con un terreno di coltura deve essere della stessa dimensione della preparazione.

I saggi devono dimostrare, dopo incubazione di 14 giorni a condizioni idonee di temperatura, l’assenza di unità contaminate.


FABBRICAZIONE DEI MEDICINALI STERILI (ALLEGATO 1, GMP)

� 42. La convalida del processo di lavorazione in condizioni asettiche deve

prevedere anche la simulazione del processo stesso utilizzando un terreno di coltura . In generale la forma del terreno di coltura deve corrispondere alla forma di dosaggio del prodotto.

La prova di simulazione deve riprodurre il più fedelmente possibile il processo routinario di produzione in condizioni asettiche e includere tutte le successive fasi critiche . Tale simulazione deve essere ripetuta ad intervalli prestabiliti e a seguito di qualsiasi importante modifica del processo di produzione o delle attrezzature. Il numero dei contenitori utilizzati per una coltura deve essere sufficiente in modo da garantire un’efficace valutazione. Per piccoli lotti, il numero di contenitori da coltura deve almeno corrispondere alle dimensioni del lotto di produzione. Il tasso di contaminazione deve essere inferiore allo 0,1% con un grado di affidabilità del 95%.


SCOPO E CAMPO DI APPLICAZIONE DEL MEDIA FILL

� Lo scopo del Media Fill è di verificare se ilprocesso di lavorazione in asepsi è in grado di svolgersi con una adeguata garanzia di sterilità e che il personale è qualificato per le specifiche attività di allestimento .

� Le attività da effettuarsi in un Media Fill si applicano a tutti i processi di lavorazione in asepsi , condotti sia in maniera convenzionale che con sistemi avanzati (isolatori, robot) e riguardano tutte le differenti formulazioni farmaceutiche (nutrizione parenterale, farmaci antiblastici, radiofarmaci, …)


PROGRAMMA DI MEDIA FILL

� Il Media Fill test deve simulare tutte le fasi della routine del processo di preparazione– Analisi dell’intero processo produttivo , con

particolare attenzione alle situazioni di potenziale rischio microbiologico.

Delinea i criteri di impostazione dello studio, i parametri da considerare, criteri di accettabilità con la definizione

di un elenco dettagliato degli interventi consentiti e delle situazioni maggiormente sfidanti, worst case, da

simulare nel corso del Media Fill


Piano di Convalida

PROGRAMMA DI MEDIA FILL

� Nel Media Fill si devono simulare le fasi più critiche e gli interventi più frequenti:

– Connessioni/disconnessioni in asepsi di perforatori e aghi– Rimozione e smaltimento dei flaconi– Ricostituzione di polveri– Diluizione tramite aggiunte in asepsi di soluzioni sterili– Sostituzione dei guanti degli operatori– Interruzione e ripristino del processo di preparazione – Trasferimento di materiali o accessori all’interno del locale

di preparazione


FREQUENZA DELLE PROVE

� CONVALIDA INIZIALE– Ogni operatore viene testato con 3 prove di Media Fill , in

giornate diverse o momenti diversi della stessa giornata, per ogni singolo processo che si vuole simulare

� RICONVALIDA– Successiva alla convalida iniziale, richiede che ogni

operatore esegua 1 prova per ogni singolo processo testato dopo 6 mesi

� CONVALIDA STRAORDINARIA– Da effettuare nel caso di modifiche dei locali o attrezzature,

modifiche significative del processo di produzione, inserimento di nuovi operatori


NUMERO DI PREPARAZIONI E ANALISI

� Il numero di preparazioni allestite per operatore deve essere rappresentativo del numero di unità allestite durante una sessione di lavoro

� Le preparazioni vengono incubate per 14 giorni a temperature differenti per valutare la crescita di batteri mesofili, muffe e lieviti

� Analisi di tipo visivo (intorbidimento ) con incubazione in parallelo del terreno in bianco (negativo)

� Preliminare analisi di fertilità e sterilità del terrenoutilizzato (Tryptic Soy Broth )

� Risultato ottimale: zero unità contaminate


PROGETTO S.ORSOLA-MALPIGHI ORGANIZZAZIONE

� Incontro formativo in plenaria per la presentazione del progetto da parte della ditta esterna (SDS) a tutto il personale, farmacisti, tecnici di laboratorio e OSS

� Selezione dei processi più critici da testare e laprogettazione dei protocolli da simulare

� Durante l’esecuzione del test Media Fill, all’interno del laboratorio, è stato sempre presente un operatore della Ditta in qualità di supervisore che documentava lo svolgimento di tutte le fasi del processo a verifica della correttezza delle operazioni svolte (redige BATCH-RECORD)


PROGETTO S.ORSOLA-MALPIGHICONVALIDA AMBIENTALE

� Convalida dei requisiti ambientali, particellari e microbiologiciTest previsti per singolo locale

Verifica classe contaminazione particellare: Lab Che mio


PROGETTO S.ORSOLA-MALPIGHIPREPARAZIONI

� Periodo: luglio 2016- ottobre 2017

� 7 Tecnici di Laboratorio coinvolti nel Media Fill

� 3 tipologie di processi simulati

1. Siringhe intravitreali di Bevacizumab

2. Preparazione in sacca a partire da farmaco liofiliz zato (es. Dacarbazina)

3. Preparazione in bolo a partire da farmaco liofilizz ato (es. Mitomicina)


PROGETTO S.ORSOLA-MALPIGHI PROCEDURE OPERATIVE ALLESTIMENTO

Totale 20 allestimenti


PROGETTO S.ORSOLA-MALPIGHI FASE DI CONVALIDA E RICONVALIDA

� CONVALIDA– 20 allestimenti totali per

operatore– Ciascuna sessione di allestimento

è ripetuta 3 volte (3 RUN) in giornate diverse/momenti diversi della giornata

– N°campioni preparati: 20x3=60 per operatore (di cui 15 Prep. n.1, 9 Prep. n.2 e 36 Prep. n.3)

– 420 preparazioni totali, è risultato non sterile solamente 1 campione

� RICONVALIDA– 1 RUN

Es. di Foglio di Lavorazione (Batch-Record)


PROGETTO S.ORSOLA-MALPIGHI RISULTATI

� 420 allestimenti totali, di cui1 unità non sterile (afferente al processo di simulazione sacca a partire da farmaco liofilizzato)

� Analisi dell’evento con indagini volte a definire le cause� Intervento di informazione e sensibilizzazione del personale

per l’applicazione dei protocolli operativi� L’operatore coinvolto ha ripetuto la convalida Media Fill per 3

volte, della preparazione n.2 con esito conforme

CONCLUSIONE DEL REPORT DI QUALIFICA: I test di qualifica effettuati sono da ritenersi in

linea ai requisiti minimi previsti dalle normative di riferimento GMP, NBP, ISO 13408 e

Raccomandazione ministeriale n.14/2012.


GRAZIE PER L’ATTENZIONE


Abenavoli AntoninoBrusa Gianluca

Cava FabioFino Raffaella

Muscarà DeboraOrlandi Chiara

Saggese GianlucaSarti Debora

Zaccanti Daniela

Stancari AlessandraBertipaglia Carolina

Guarguaglini Anna MariaMeneghello Michele

Restuccia Silvia

Fabbricazione di medicinali sterili GMP- Ed. 2008 ALLEGATO 1.

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