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LA TERAPIA FARMACOLOGICA DEI DISTURBI DELCOMPORTAMENTO ALIMENTARE

MASSIMO CUZZOLARODipartimento di Psichiatria e Neurologia del bambino e dell’adolescente

Università “La Sapienza”, Roma

RIASSUNTOIl lavoro è una rassegna sintetica delle possibilità e dei limiti d’impiego degli psicofar-maci nel trattamento dei disordini alimentari. In questa rassegna vengono presi inesame, in particolare, 14 studi controllati per l’anoressia nervosa, 24 per la bulimia ner-vosa e 8 per il disturbo di abbuffate compulsive. I dati sperimentali sono piuttosto scarsiper l’anoressia nervosa e non dimostrano per nessun farmaco un’alta efficacia, clinica-mente significativa. Forse la fluoxetina può essere utile per prevenire ricadute doporecupero ponderale e gli antipsicotici atipici possono aiutare nella gestione di pazientimolto difficili. Le sperimentazioni farmacologiche nella bulimia nervosa e, da pochianni, nel disturbo di abbuffate compulsive sono più numerose e più promettenti. Anti-depressivi, ondansetron e topiramato sono probabilmente le molecole al momento piùinteressanti. Comunque, i farmaci non possono rappresentare l’unico trattamento e lericadute sono più frequenti se mancano interventi psicoterapeutici.

Parole chiave: Farmacoterapia, anoressia nervosa, bulimia nervosa, disturbo di alimen-tazione incontrollata, disturbi del comportamento alimentare.

SUMMARYThe aims of the article are to review the studies on pharmacotherapy of anorexia nervo-sa, bulimia nervosa and binge eating disorder and to look at the possible role of psycho-tropic drugs in the treatment of eating disorders. The most important double-blind pla-cebo-controlled investigations are reconsidered: 14 trials for anorexia nervosa, 24 forbulimia nervosa and 8 for binge eating disorder. Controlled medication studies inpatients suffering from anorexia nervosa have been very few and no agent has been pro-ved to have clinically significant efficacy. Perhaps the SSRI fluoxetine may be useful inpreventing relapse after weight restoration and the atypical antipsychotic agents may behelpful for very difficult patients. There have been more placebo controlled medicationstudies on bulimia nervosa and, in the last decade, on binge eating disorder with morepromising results. At present antidepressants, ondansetron and topiramate are the mostinteresting drugs. However, medication cannot be the sole treatment and relapse is morecommon in the absence of psychotherapeutic interventions.

Key words: Pharmacotherapy, anorexia nervosa, bulimia nervosa, binge eating disor-der, eating disorders.

Indirizzo per la corrispondenza: Massimo Cuzzolaro, Dipartimento di Psichiatria e Neurologia del bam-bino e dell’adolescente, Università “La Sapienza”, Via dei Sabelli 108 - 00185 Roma. Tel. 06 44712249,Fax 06 4957857.

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NÓOςςINTRODUZIONE

Questo lavoro è una rassegna sintetica delle possibilità e dei limiti d’impiegodegli psicofarmaci nel trattamento dei disordini alimentari: anoressia nervo-sa, bulimia nervosa e disturbo di alimentazione incontrollata (binge eatingdisorder).Accenneremo anche brevemente alla terapia farmacologica dell’obesità.Non ci occuperemo, invece, degli interventi farmacologici per le complican-ze mediche dei disturbi del comportamento alimentare e della regolazionedel peso corporeo1-3.

LE INDICAZIONI UFFICIALI:FARMACI CHE VANNO, FARMACI CHE VENGONO

Negli Stati Uniti, al momento attuale, tre molecole soltanto sono riconosciu-te, ufficialmente, efficaci per la cura della bulimia nervosa e dell’obesità:l’ente americano FDA (Food and Drug Administration) ha approvato nel1997 l’uso della fluoxetina per la bulimia nervosa, nel 1998 la sibutraminaper l’obesità e nel 1999 quello dell’orlistat con la stessa indicazione.Anche in Italia fluoxetina e orlistat sono in commercio con le indicazionicitate; la vendita di sibutramina, invece, approvata nel 2001, è stata sospesacon decreto del 6 marzo 2002.Nessun farmaco ha, finora, l’anoressia nervosa tra le sue indicazioni ufficia-li.Negli ultimi anni, varie molecole, soprattutto anoressizzanti ad azione cen-trale, largamente utilizzate in precedenza per tentare di curare obesità esovrappeso, sono state riconosciute pericolose e inefficaci e messe fuorilegge in molti Paesi.Nella tabella 1 ricapitoliamo, per l’Italia, i decreti relativi pubblicati tra il1997 e il 2000 sulla Gazzetta Ufficiale con gli estremi dei provvedimenti.Un esempio per tutti. Nel 1992 lo studio Weintraub riferì che l’uso prolunga-to dell’associazione fenfluramina-fentermina (fen-fen) aveva una certa effi-cacia nell’obesità4; qualche anno dopo, la segnalazione che l’uso di fenflura-mina e dexfenfluramina può provocare valvulopatie cardiache ha spento glientusiasmi.Il dibattito intorno alla sibutramina è in pieno svolgimento. Come già ricor-dato, l’uso di questa molecola è stato sospeso in Italia pochi mesi dopo la suaapprovazione.È possibile, però, che un riesame delle segnalazioni negative e della docu-mentazione complessiva, porti a riammetterla presto in commercio anche nelnostro Paese5.

QUALCHE CENNO ALLA TERAPIA FARMACOLOGICA DELL’OBESITÀ

Secondo le classificazioni attuali6-8 l’obesità non fa parte dei disordini ali-

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mentari. Lo studio e la cura dell’obesità, però, coinvolgono sempre di più lapsicologia clinica e la psichiatria nella cornice di un approccio clinico multi-dimensionale9-14. La proposta di una nuova categoria nosografica (bingeeating disorder) da inserire fra i disturbi del comportamento alimentare7,15-17

ha rappresentato, negli ultimi dieci anni, il principale ponte di collegamentofra clinica medica dell’obesità e psicopatologia dell’alimentazione18.Possiamo definire l’obesità come eccesso ponderale (indice di massa corpo-rea ≥ 30 kg/m2) per eccesso di massa grassa, risultato di un bilancio energeti-co (introito calorico-dispendio energetico) positivo.Un farmaco attivo contro l’obesità, quindi, dovrebbe essere una molecolacapace di ridurre l’introito calorico e/o di aumentare il dispendio energeticoagendo, a qualche livello di una complessa catena di regolazioni e controre-golazioni, sulla fame, sulla sazietà e sulla termogenesi19.A conferma delle linee di contatto fra studio dell’obesità e neuroscienze, lamaggior parte delle molecole sperimentate per la correzione dell’eccesso dipeso corporeo agiscono sul sistema nervoso centrale (tabella 2): la stessasibutramina è nata come un possibile antidepressivo.

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Decreti

Decreto 17 settembre 1997(G. U. n. 219 del 19/9/1997)

Decreto 30 ottobre 1998(G. U. n. 281 del 1/12/1998)

Decreto 16 luglio 1999(G. U. n. 173 del 26/7/1999)

Decreto 15 novembre 1999(G. U. n. 275 del 23/11/1999)

Decreto 24 gennaio 2000(G. U. n. 25 del 1/2/2000)

Sospensioni e divieti

È sospesa l’autorizzazione delle specialitàmedicinali a base di fenfluramina (Ponderal,Dima-Fen, Pesos) e dexfenfluramina (Isomeri-de, Glipolyx).

È vietata la produzione e l’immissione in com-mercio di specialità medicinali comunquecontenenti pemolina.

Revoca su rinuncia della specialità Plegine abase di fendimetrazina.

È sospesa l’autorizzazione delle specialitàmedicinali a base di amfepramone (TenuateDospan, Linea Valeas).

Sulla base del parere espresso dal Committeefor Proprietary Medicinal Products (CPMP) –presso l’agenzia europea dei medicinali – edelle indicazioni fornite dalla sottocommissio-ne di Farmacovigilanza, “a partire dal 16 feb-braio 2000, è fatto divieto ai farmacisti di ese-guire preparazioni magistrali contenenti fen-termina, mazindolo, norpseudoefedrina, fen-butrazato, fendimetrazina, amfepramone (die-tilpropione) e propilexedrina e comunquetutte le altre sostanze che da sole o in asso-ciazione fra loro o con altre sostanze abbianolo scopo di ottenere un effetto anoressizzantead azione centrale, e i medici sono tenuti adastenersi dal prescriverle”.

Tabella 1. Sospensioni e divieti relativi a farmaci contro l’obesità (1997-2000).

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NÓOςςFa eccezione orlistat, inibitore selettivo delle lipasi gastrointestinali ad azio-ne periferica. Orlistat realizza una sorta di bypass farmacologico che mimagli effetti di quello chirurgico: riduce di circa un terzo l’assorbimento deigrassi ingeriti al prezzo di diarrea, flatulenza, perdite anali oleose. Questieffetti collaterali sgradevoli possono contribuire, per condizionamento nega-tivo, ad una rieducazione alimentare del soggetto in cura, inducendolo amangiare meno grassi.

Tabella 2. Farmaci contro l’obesità: meccanismo d’azione.

Molecola Rilascio Ricaptazione Inibitori selettividelle lipasi

gastrointestinali

5-HT NA DA 5-HT NA DA

Desanfetamina + +

Fentermina + +

Dexfenfluramina +

Sibutramina + +

Orlistat +

Legenda: 5-HT: serotonina; NA: noradrenalina; DA: dopamina.

In ultima analisi, siamo ancora molto lontani dal disporre di una molecolacapace di correggere, da sola, il sovrappeso. I risultati raggiungibili sonosignificativi rispetto al placebo ma relativamente modesti e, soprattutto, lega-ti al tempo di assunzione del farmaco: dopo la sospensione il peso risalequasi invariabilmente.Nella strategia di cura di un soggetto obeso, quindi, l’intervento farmacolo-gico deve essere inscritto in un approccio multidimensionale di lungo perio-do che fa del cambiamento stabile dello stile di vita, cioè di un cambiamentopsicologico, il suo obiettivo principale.

FARMACI E ANORESSIA NERVOSA

La letteratura propone una grande quantità di osservazioni aneddotiche, varistudi open label e alcune indagini doppio-cieco placebo-controllate, condottecon metodo parallelo o crossover.Le quattordici ricerche controllate principali, sono riassunte nella tabella 3,in ordine cronologico20-32.

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Tabella 3. Anoressia nervosa: studi placebo-controllati.

Primo autore Farmaco N Durata Dose Risultati

Vigersky, 1977 Ciproeptadina 24 8 settimane 12 mg/d Nonsignificativi

Goldberg, 1979 Ciproeptadina 81 variabile Variabile Nonsignificativi

Lacey, 1980 Clomipramina 16 8 settimane 50 mg/d Nonsignificativi

Gross, 1981 Litio 16 4 settimane Variabile Nonsignificativi

Vandereycken,1982 Pimozide 18 3 settimane 4-6 mg/d Nonsignificativi

Gross, 1983 Tetraidrocan- 11 4 settimane 30 mg Nonnabinolo significativi

Vandereycken,1984 Sulpiride 18 3 settimane 300-400 mg/d Nonsignificativi

Biederman, 1985 Amitriptilina 25 5 settimane m = 160 mg/d Nonsignificativi

Halmi, 1986 Amitriptilina 72 4 settimane m = 175 mg/d Farmaco>placebo

Halmi, 1986 Ciproeptadina 72 4 settimane 32 mg/d Farmaco>placebo

Casper, 1987 Clonidina 4 8 settimane 0,5-0,7 mg/d Nonsignificativi

Stacher, 1993 Cisapride 12 12 settimane 30 mg/d Nonsignificativi

Kaye, 1998 Fluoxetina 7 52 settimane Variabile Farmaco>placebo

Attia, 1998 Fluoxetina 31 7 settimane m = 56 mg/d Nonsignificativi

Dalla tabella risulta con chiarezza che gli studi controllati non sono molti.Soffrono, peraltro, di alcuni limiti importanti: sono stati condotti per periodibrevi (non più di otto settimane salvo due trial), con dosaggi non sempreadeguati (ad esempio 50 mg di clomipramina) e come principale misura d’e-sito è stato usato l’aumento di peso. Da ricordare che la cisapride, molecolache era sembrata ad alcuni di una certa utilità, è stata ritirata recentementedal commercio.Nessun farmaco ha dimostrato capacità terapeutiche risolutive o specifiche e,come già detto, nessun farmaco ha l’anoressia nervosa fra le sue indicazioniufficiali.

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NÓOςςTuttavia, gli psicofarmaci sono stati e sono largamente usati nella cura diquesta condizione, con una funzione ancillare, effetti modesti e incerte basirazionali33-39.A uno sguardo storico appare che i neurolettici, primo fra tutti la clorproma-zina, hanno caratterizzato vari tentativi di cura farmacologica dell’anoressianervosa, a partire dagli anni Sessanta.Successivamente, l’impiego di antidepressivi ha ispirato varie ricerche,anche per l’azione di tali molecole sull’ideazione ossessiva.Negli ultimi dieci anni, a parte le sperimentazioni controllate sopra citate,vari studi open label hanno saggiato le capacità degli inibitori selettivi dellaricaptazione della serotonina (SSRI) con risultati moderatamente favorevoli.Sul citalopram esistono, per esempio, varie segnalazioni positive, anche inassenza di comorbilità depressiva40-43. E per quanto riguarda la fluoxeti-na44,45, la somministrazione ininterrotta durante il ricovero e dopo la dimis-sione, per un paio d’anni, è sembrata in grado di favorire la conservazionenel tempo dell’aumento ponderale ottenuto durante la fase acuta del tratta-mento e, quindi, di prevenire le ricadute.In uno studio su 24 casi di anoressia nervosa atipica (sindrome parziale) lavenlafaxina, inibitore della ricaptazione di serotonina e noradrenalina, è stataconfrontata, alla dose giornaliera di 75 mg, con la fluoxetina (40 mg/d)46. Idue farmaci sono stati associati per sei mesi a psicoterapia cognitivo-com-portamentale. In entrambi i gruppi si è osservato un aumento dell’indice dimassa corporea e il miglioramento di una serie di indici psicometrici di psi-copatologia. Le differenze fra endpoint e baseline sono risultate significativein entrambi i gruppi ma non così le differenze fra i due gruppi (venlafaxinavs fluoxetina), salvo per i punteggi STAI (Spielberg’s State-Trait AnxietyInventory): la venlafaxina ha dimostrato una maggiore capacità di ridurre ipunteggi di ansia. La mancanza di gruppi di controllo trattati con psicotera-pia e placebo o con le sole farmacoterapie, limita il valore dello studio a unconfronto fra le due molecole. Non è possibile, invece, valutare se e quantol’associazione (psicoterapia + psicofarmaco) aumenta l’efficacia della solapsicoterapia o quella della sola terapia farmacologica.Negli ultimi anni l’interesse si è rivolto agli antipsicotici atipici.È stato descritto l’uso vantaggioso del risperidone in un caso di anoressianervosa associata a disturbo autistico47.Due donne con anoressia nervosa, particolarmente resistenti alle cure, tratta-te da clinici dell’Università di Pittsburgh, hanno risposto all’olanzapina conun miglioramento dell’impulsività, dei tratti paranoidei, dell’agitazione e,elemento importante, con un’attenuazione del rifiuto delle cure. Inoltre, ilpeso è aumentato, ma il fenomeno potrebbe essere attribuito a un noto effettocollaterale del farmaco (che provoca aumenti ponderali maggiori, ad esem-pio, del risperidone) piuttosto che a un’azione specifica sui sintomi anoressi-ci48. D’accordo con gli autori, si deve ritenere che l’olanzapina meriterebbedi essere studiata in modo più esteso nel trattamento dell’anoressia, anche senon sembra che gli antipsicotici, vecchi e nuovi, siano in grado di incideresul tipo di pensiero delirante delle anoressiche49.Nel corso del recente Congresso Internazionale dell’Academy for Eating

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Disorders (Boston, 25-28 aprile 2002) i lavori farmacologici presentati nelcampo dell’anoressia nervosa, hanno riguardato proprio studi di casi e opensull’olanzapina50 e il risperidone51.La rassegna sull’olanzapina ha ribadito una certa utilità in casi di anoressiaresistenti alle cure, come già segnalato, e ha confermato, di conseguenza,l’opportunità di trial con gruppi di controllo.Il secondo studio ha messo a confronto, retrospettivamente, 15 pazienti cura-te durante un ricovero con risperidone (dosi comprese fra 0,5 e 1,5 mg/die) e15 curate senza l’uso di tale molecola. I ricercatori hanno trovato che nelgruppo trattato, l’incremento ponderale alla dimissione era stato maggiore(3,6 kg vs 3,4 kg), l’introito calorico giornaliero medio era stato maggiore(1017 kcal vs 943 kcal) e la durata media dei ricoveri era stata più breve(44,7 giorni vs 52,3 giorni). Nessuna differenza è risultata statisticamentesignificativa, ma anche i dati emersi da questo studio pilota depongono peruna qualche possibile utilità del risperidone e per l’opportunità di condurreindagini doppio-cieco, placebo-controllate.Sul piano pratico, quali indicazioni possiamo trarre?In generale, i neurolettici dimostrano scarsa capacità di modificare le distor-sioni relative all’immagine e al peso del corpo e gli antidepressivi provocanoeffetti incerti e variabili, sia sui sintomi depressivi che su quelli ossessivi. Ladiagnosi categoriale di anoressia nervosa non suggerisce da sola una specifi-ca scelta farmacologica, sia pure con funzione ancillare. La clinica dell’ano-ressia nervosa, infatti, propone una complessa ed eterogenea serie di manife-stazioni che esigono, dopo la pura definizione diagnostica, una precisazionepsicopatologica condotta per dimensioni e strutture di funzionamento psichi-co52-58 e diretta a formulare ipotesi sia riguardo i processi mentali sia sulruolo relativo dei diversi sistemi neurobiologici coinvolti. Nella valutazione,vanno considerati poi gli effetti somato-psichici della malnutrizione. Tre suggerimenti generali possono essere i seguenti:

♦ non iniziare un trattamento farmacologico prima di aver affrontato lecomplicanze mediche più gravi e aver ottenuto un certo recupero delpeso;

♦ se dopo il recupero persistono sintomi depressivi o ossessivi, utilizzareantidepressivi, in particolare serotoninergici, forse utili anche, a lungotermine, nella prevenzione delle ricadute;

♦ i nuovi antipsicotici atipici (olanzapina e risperidone) possono trovareimpiego soprattutto nei casi più difficili e resistenti.

FARMACI E BULIMIA NERVOSA

Nella tabella 4, in ordine cronologico, sono riassunte ventiquattro importantiricerche controllate59-82.

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Tabella 4. Bulimia nervosa: studi placebo-controllati.

Primo autore Farmaco N Durata Dose Risultati

Wermuth, 1977 Fenitoina 19 12 settimane Variabile Incerti

Pope, 1983 Imipramina 36 8 settimane 200 mg/d Farmaco>placebo

Sabine, 1983 Mianserina 19 8 settimane 60 mg/d Nonsignificativi

Mitchell, 1984 Amitriptilina 32 8 settimane 150 mg/d Nonsignificativi

Hughes, 1986 Desipramina 22 6 settimane 200 mg/d Farmaco>placebo

Agras, 1987 Imipramina 22 16 settimane m=167 mg/d Farmaco>placebo

Igoin, 1987 Naltrexone 10 120 mg/d Nonsignificativi

Russell, 1988 D-fenfluramina 42 12 settimane 30 mg/d Nonsignificativi

Horne, 1988 Bupropione 81 8 settimane ≤ 450 mg/d Farmaco>placebo

Barlow, 1988 Desipramina 24 6 settimane 150 mg/d Nonsignificativi

Blouin, 1988 Desipramina 10 6 settimane 150 mg/d Farmaco>placebo

Kennedy, 1988 Isocarbossazide 18 13 settimane 60 mg/d Farmaco>placebo

Walsh, 1988 Fenelzina 50 12 settimane 60-90 mg/d Farmaco>placebo

Mitchell, 1989 Naltrexone 16 6 settimane 50 mg/d Nonsignificativi

Pope, 1989 Trazodone 42 4 settimane ≤ 400 mg/d Farmaco>placebo

Hsu, 1991 Litio 91 8 settimane variabile Nonsignificativi

Fichter, 1991 Fluoxetina 40 5 settimane 60 mg/d Farmaco>placebo

FBNC, 1992 Fluoxetina 387 12 settimane 20,60 mg/d Farmaco>placebo

Fahy, 1993 D-fenfluramina 43 8 settimane 45 mg/d Nonsignificativi

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Primo autore Farmaco N Durata Dose Risultati

Kennedy, 1993 Brofaromina 36 8 settimane ≤ 200 mg/d Farmaco>placebo

Goldstein, 1995 Fluoxetina 398 16 settimane 60 mg/d Farmaco>placebo

Faris, 2000 Ondansetrone 26 6 settimane 24 mg/d Farmaco>placebo

Carruba, 2001 Moclobemide 52 6 settimane 600mg/d Nonsignificativi

Romano, 2002 Fluoxetina 150 52 settimane 60 mg/d Farmaco>placebo

Negli ultimi vent’anni, gli studi farmacologici controllati dedicati alla buli-mia nervosa sono stati molto più numerosi di quelli rivolti all’anoressia ner-vosa: segno che le molecole disponibili hanno dimostrato, finora, maggiorecapacità terapeutica rispetto all’alimentazione compulsiva (binge eating) chealla restrizione anoressica.Il parametro d’efficacia più usato è la riduzione finale della frequenza degliepisodi di binge eating a meno della metà del valore iniziale. Criterio di esitomodesto almeno quanto quello del puro recupero ponderale nell’anoressianervosa. Inoltre, la percentuale dei casi in cui, grazie alla terapia farmacolo-gica, la frequenza dei sintomi nucleari (abbuffate compulsive e pratiche dicompenso) si riduce a zero (astinenza) è molto bassa: in media, circa uno suquattro dei partecipanti ai vari trial38.Una recentissima meta-analisi multidimensionale83 degli esiti dei trattamentifarmacologici della bulimia nervosa in studi pubblicati nel periodo 1980-1999 ha rilevato che:

♦ i farmaci hanno un effetto iniziale tra piccolo e moderato;♦ la maggior parte dei pazienti, alla fine dei trial, soddisfa ancora i criteri

diagnostici DSM-IV per la bulimia nervosa.

Una nuova molecola merita forse attenzione: l’ondansetrone.Si tratta di un antagonista dei recettori per la serotonina 5-HT3, attivo a livel-lo periferico e utilizzato per la prevenzione del vomito a mediazione vagaleprovocato dagli agenti chemioterapici in corso di terapia antineoplastica.L’ondansetrone è stato sperimentato a partire dall’ipotesi che una iperattivitàvagale afferente sia un fattore di rilievo nella fisiopatologia della bulimianervosa.Uno studio randomizzato doppio-cieco placebo-controllato è stato condottoper sei settimane su un campione di 26 soggetti con diagnosi di bulimia ner-vosa utilizzando una dose di ondansetrone di 24 mg/die80.Il gruppo ondansetrone mostrò una significativa diminuzione della frequenzadelle crisi binge eating-purging che erano, alla fine del trial, in media, 6,5

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NÓOςς(±3,9) a settimana contro 13,2 (±11,6) a settimana del gruppo placebo(p<0,0001).Nel gruppo ondansetrone si osservò un miglioramento significativo rispettoal gruppo placebo anche di altri due indicatori: la quantità di tempo spesa incrisi bulimiche (diminuita) e il numero di pasti normali e di spuntini nonseguiti da vomito (aumentato). Quindi, la diminuzione degli episodi di bingeeating e vomito autoindotto non era stata compensata da cambiamenti, sem-pre patologici, nel comportamento alimentare: ad esempio, lunghi digiuni oun numero di crisi minore ma di più lunga durata o, ancora, abbuffate com-pulsive non seguite da vomito.Sembra possibile che il farmaco promuova una normalizzazione dei mecca-nismi fisiologici di conclusione del pasto e senso di sazietà, funzioni mediatesoprattutto per via vagale. Il miglioramento sintomatico indotto da ondanse-trone può essere spiegato con il fatto che le crisi di binge-eating e vomitoprovocano un’intensa stimolazione delle fibre afferenti vagali e che i 5-HT3antagonisti (come ondansetrone) riducono l’attività vagale afferente.Studi futuri indicheranno meglio il possibile ruolo degli antagonisti deirecettori 5-HT3 della serotonina nel trattamento di casi di bulimia nervosaresistenti alle terapie convenzionali.Il trattamento acuto della bulimia nervosa con fluoxetina ha una sua ricono-sciuta ma solo temporanea efficacia. Continuarne a lungo la somministrazio-ne riduce il rischio di ricadute?Romano et al.82,84 hanno seguito per 52 settimane, in uno studio doppio-cieco placebo controllato, 150 soggetti con diagnosi DSM-IV di bulimia ner-vosa fluoxetine responders (riduzione a metà o meno della metà della fre-quenza degli attacchi bulimici rispetto all’inizio dopo 8 settimane di tratta-mento con fluoxetina alla dose giornaliera di 60 mg).Criterio per la diagnosi di ricaduta: tornare per due settimane consecutivealla frequenza di abbuffate compulsive e vomito autoindotto registrata almomento iniziale (baseline frequency). I pazienti trattati con fluoxetinaebbero meno ricadute di quelli trattati con placebo. Nel gruppo fluoxetinarisultarono significativamente migliori anche altri indicatori: la frequenzadegli episodi di binge eating, quelle degli episodi di vomito, il punteggiolegato all’impressione globale soggettiva dei pazienti, i punteggi Severity eImprovement della scala Clinical Global Impression e i punteggi della scalaYale-Brown-Cornell Eating Disorder Scale. Fra i due gruppi non si notaronodifferenze in termini di effetti collaterali e reazioni avverse. Il numero deidrop-out risultò elevato, soprattutto nei primi tre mesi. La bulimia nervosa, quindi, è probabilmente fra le patologie psichiatrichenelle quali può essere utile un trattamento farmacologico a lungo termine deipazienti responders85.Per quanto riguarda il confronto e l’associazione farmaci/psicoterapie, unostudio86 ha segnalato che la psicoterapia (di gruppo), sia da sola che associa-ta a imipramina, determina una riduzione della frequenza delle crisi bulimi-che superiore a quella ottenuta con la sola imipramina; l’associazione imi-pramina + psicoterapia determina un miglioramento dei sintomi depressivisuperiore a quello ottenuto con la sola psicoterapia, ma questo non accade

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per i sintomi bulimici. Agras et al.87, al contrario, hanno trovato che l’asso-ciazione desipramina + psicoterapia cognitivo-comportamentale è più effica-ce della sola desipramina o della sola psicoterapia nel trattamento della buli-mia. Ma Fichter et al.75, confrontando due trattamenti per la bulimia, psicote-rapia intensiva + fluoxetina e psicoterapia intensiva + placebo, non hannoriscontrato differenze significative nei risultati. Per spiegare questo datosembra possibile condividere l’ipotesi di un ceiling effect, un livello massi-mo di risultato già raggiungibile con un trattamento psicoterapeutico intensi-vo, al di là del quale non è possibile andare neanche aggiungendo un farma-co. Walsh et al.88, in un lavoro del 2000, hanno provato a rispondere ad una inte-ressante domanda: una terapia farmacologica può essere utile a pazientiaffetti da bulimia nervosa che non rispondono a un trattamento psicoterapeu-tico o che presentano ricadute?Nel loro studio, 23 donne con bulimia nervosa che non avevano risposto oavevano presentato ricadute dopo un trattamento di 19 sedute, svolto in 20settimane, di terapia cognitivo-comportamentale (N=11) o di terapia inter-personale (N=12), furono assegnate, in modo randomizzato, a ricevere place-bo o fluoxetina (60 mg/die), in doppio cieco, per otto settimane. Fra la con-clusione della psicoterapia e l’inizio della farmacoterapia erano trascorse, inmedia, 36 settimane. L’inefficacia della psicoterapia o la ricaduta eranosegnalate da una frequenza di abbuffate compulsive e vomito auto-indotto dialmeno un episodio a settimana nel corso dell’ultimo mese. Durante la speri-mentazione farmacologica, uno psichiatra incontrò le pazienti una volta asettimana per valutare la risposta al farmaco e gli effetti collaterali, senzaattuare però nessun intervento psicoterapeutico formalizzato.Venti donne completarono lo studio e il gruppo delle pazienti trattate confluoxetina presentò un significativo miglioramento dei sintomi binge eating-purging rispetto al gruppo trattato con placebo. Alla fine del trattamento,risultò una differenza statisticamente significativa tra fluoxetina e placeboanche nel punteggio della scala Disinibizione del test Three Factor EatingQuestionnaire89. Allo stato attuale, è possibile proporre alcune considerazioni generali39,90,91:

♦ delle varie classi di farmaci finora sperimentate, solo gli antidepressivihanno dimostrato di possedere, come classe, effetti antibulimici;

♦ gli effetti antibulimici degli antidepressivi (riduzione delle crisi di bin-geing and purging) si manifestano indipendentemente dalla coesistenza diuno stato depressivo e dal suo miglioramento;

♦ potenzialmente, tutte le famiglie di farmaci dotati di proprietà antidepres-sive hanno efficacia antibulimica: triciclici, IMAO, SSRI. Fra questi ulti-mi, la fluoxetina si è dimostrata un farmaco particolarmente efficace emaneggevole. La fluoxetina è il farmaco di cui è stata più estesamenteprovata l’efficacia antibulimica (alla dose di 60 mg/die): due vaste ricer-che multicentriche, fra le altre, hanno confermato la superiorità sul place-bo76,79 e un terzo studio di lunga durata ha dimostrato che continuare perun anno la terapia riduce significativamente il tasso di ricadute rispetto al

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♦ non esiste, fino a questo momento, nessun farmaco di efficacia specifica ei tassi di astinenza (remissione totale dei core symptoms) raggiunti con leterapie farmacologiche sono bassi;

♦ il numero dei drop-out è elevato e la compliance a lungo termine è scarsa;♦ nessuno studio controllato ha, finora, dimostrato che l’efficacia antibuli-

mica dei farmaci si mantiene nel tempo, a distanza di anni dalla sospen-sione della terapia, né che gli effetti terapeutici si estendono molto al di làdel beneficio sintomatico.

FARMACI E BINGE EATING DISORDER

La proposta di considerare il binge eating disorder come una sindrome a séstante è molto recente7,15,16.Uno dei motivi di interesse è legato alla frequente associazione all’obesità. Itrattamenti di riduzione ponderale basati su restrizioni dell’introito caloricodrastiche, ripetute e protratte possono essere ritenuti una causa concorrenteall’insorgenza del sintomo binge eating e della sindrome binge eatingdisorder. Gli obesi-BED sono un sottogruppo particolare nell’ambito dell’obesità: leprove a sostegno di questa tesi sono ormai consistenti14. Le condizioni psico-patologiche degli obesi-BED risultano in media più compromesse di quelledegli obesi non-BED, ma forse meno di quelle di chi soffre di bulimia nervo-sa con condotte di eliminazione. È probabile che la bulimia nervosa senzacondotte di eliminazione e il binge eating disorder siano quadri clinici menodiversi fra loro di quanto non siano le due forme di bulimia nervosa (con esenza condotte di eliminazione). La letteratura degli ultimi anni ha già pro-posto studi open label e controllati sul trattamento farmacologico di questoquadro clinico.Otto ricerche placebo-controllate sono riassunte nella tabella5, in ordine cronologico92-99. Si ricorda, come nota a margine, che la d-fen-fluramina è stata ritirata dal commercio per la sua tossicità cardiaca nel 1997(vedi tabella 1). Dalla tabella 5 risulta evidente che varie molecole efficacinella bulimia nervosa sono risultate attive anche nel disturbo di alimentazio-ne incontrollata. I dati della letteratura suggeriscono, piuttosto concordemen-te, che i farmaci capaci di ridurre la frequenza e l’intensità del binge-eatingnegli obesi non promuovono, però, nessun significativo calo ponderale91.Il topiramato, un agente antiepilettico che provoca calo ponderale, è statoprovato in studi open nella bulimia nervosa e nel binge eating disorder. Unrecentissimo studio99 doppio-cieco placebo-controllato ha dimostrato un’ef-ficacia superiore al placebo sia per la frequenza del binge eating (misurata intermini di episodi e di giorni) che per la perdita di peso. Il topiramato è statosomministrato alla dose iniziale di 25 mg/d e aumentato lentamente (25-50mg a settimana) fino a raggiungere la dose massima di 600 mg/d. È stato ingenere ben tollerato: gli effetti collaterali più frequenti sono stati cefalea eparestesie. Hanno interrotto il trattamento per eventi avversi 9 pazienti (3placebo e 6 topiramato). La molecola sembra interessante per la cura dell’o-

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besità-BED.

Tabella 5. Binge Eating Disorder: studi placebo-controllati.

Primo autore Farmaco N Durata Dose Risultati

Marcus, 1990 Fluoxetina 11 52 settimane 60 mg/d Farmaco>placebo

McCann, 1990 Desipramina 23 12 settimane ≤ 300 mg/d Farmaco>placebo

de Zwaan, 1992 Fluvoxamina 15 18 settimane Nonsignificativi

Agras, 1994 Desipramina 84 36 settimane m = 285 mg/d Farmaco>placebo

Stunkard, 1996 D-fenfluramina 24 8 settimane 30 mg/d Farmaco>placebo

Hudson, 1998 Fluvoxamina 67 9 settimane m = 260 mg/d Farmaco>placebo

McElroy, 2000 Sertraline 34 6 settimane 50-200 mg/d Farmaco>placebo

McElroy, 2002 Topiramato 61 14 settimane ≤ 600 mg/d Farmaco>placebo

IL RUOLO DEI FARMACI

I dati sperimentali non riescono ancora a dimostrare che i farmaci possanosvolgere un ruolo abituale nel trattamento dell’anoressia, della bulimia e delbinge eating disorder e, per quanto riguarda l’obesità, è noto, fino a questomomento, che il peso perduto con l’aiuto di medicamenti è in genere recupe-rato appena le terapie sono interrotte.I metodi di conduzione dei trial clinici, inoltre, dovrebbero essere studiati estandardizzati con cura maggiore di quanto fatto finora36,100.I trattamenti psicologici, fra i quali sarebbe corretto comprendere la dietote-rapia e gli interventi di rieducazione alimentare e di promozione di cambia-menti dello stile di vita, rappresentano, tuttora, la pietra angolare della tera-pia dei disordini alimentari. Anche in questo, come in altri campi della psichiatria, è necessario combina-re, caso per caso e non in tutti i casi, la miglior terapia farmacologica con iltrattamento psicoterapeutico più appropriato e disegnare, di volta in volta, lastrategia d’intervento in funzione del tipo di patologia (indicatori diagnosti-ci) e delle caratteristiche individuali del paziente (indicatori clinici).

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