Terapia delle Infezioni

da VRE

Francesco G. De Rosa

Clinica delle Malattie Infettive

Università di Torino

Direttore: Prof. Giovanni Di Perri

Outline

• Il batterio

• I quadri sindromici

– Infezioni addominali

– Infezioni del torrente circolatorio

– Infezioni urinarie

– Infezioni correlate a devices

• Terapia antibiotica

Problematiche Cliniche

• Paziente di 39 anni

• Enterite specifica …

• 2 interventi chirurgici

• Degenza intensivistica

• sepsi da VRE

Problematiche Cliniche

• 70 anni, degente +34gg in ICU

– Complicanze post-cardiochirurgia

• 2 interventi: protesi aortica meccanica + 2by pass

– Obesa, ipertesa, diabetica

• Reintervento per mediastinite; CVVH, NPT,

40K GB con neutrofilia, fabbisogno di amine….

• Candidemia

– In seguito: sepsi da VRE……

I principali batteri Gram positivi di interesse medico

Staphylococcus

Streptococcus

Enterococcus

Corynebacterium

Listeria

Bacillus

Peptostreptococcus

Clostridium

Actinomyces

AEROBI ANAEROBI

ASO S.G.Battista – Torino 2006

Top 10: Microorganismi Isolati da Colture

CAMPIONE 1° 2° 3° 4° 5°

Pus f.c. S.aureus P.aeruginosa E.coli E. faecium E. faecalis

BAL S.aureus P.aeruginosa E.coli S.maltophilia K.pneumoniae

Catetere S.epidermidis S.aureus P.aeruginosa C.albicans E.cloacae

Sangue S.epidermidis E.coli S.aureus E. faecalis C.albicans

Urina c.v. E.coli E. faecalis C.albicans P.aeruginosa P.mirabilis

RESISTENZA INTRINSECA DEGLI ENTEROCOCCHI AGLI

ANTIBIOTICI

ANTIBIOTICO MIC MECCANISMO

Ampicillina

Ureidopenicilline

Penicillina

Oxacillina

Cefalosporine

1-4

1-4

2-8

>50

6-100

Produzione di PBP a bassa affinità per i b lattamici

Il livello di resistenza di E.faecium è superiore (4-16X) a quello

di E.faecalis

Gentamicina

Streptomicina

8-64

250

Scarsa penetrazione intracellulare

La produzione costitutiva di bassi livelli di 6’AAC spiega la

resistenza di E. faecium alla Tobramicina e Netilmicina

Clindamicina

Lincomicina

12-100

TMX/SMX ? By-pass del blocco metabolico indotto da TMX-SMX mediante:

In vitro: utilizzo di timidina e/o timina presente nel terreno

In vivo: utilizzo di a.folinico e/o folati di origine esogena

Vancomicina 2-32 E. gallinarum, E. casseliflavus E. flavescens esprimono

costitutivamente il fenotipo di resistenza Van C

Fenotipi di Resistenza di Enterococchi ai

Glicopeptidi

Van A Van B VanC VanD VanE

MIC Vancomicina

(mg/L)

64->1000 4-1024 2-32 128 16

MIC Teicoplanina

(mg/L)

16-512 ≤0.5 ≤0.5 4 0.5

Specie di riscontro

più frequente

E.faecium

E.faecalis

E.faecium

E.faecalis

E.gallinarum

E.casseliflavus

E.flavescens

E.faecium E.faecalis

Determinante genetico

di resistenza

Acquisito Acquisito Intrinseco Acquisito Acquisito

Trasferibile SI SI NO NO NO

Da Cetinkaia et Al., 2000, modificata

Epidemiologia GRE : EUROPA

Promotori crescita in zootecnia

Serbatoio animale

Colonizzazione umana per ingestione di prodotti animalio per contatto con animali colonizzati

Ospedale

Pressione selettiva Contaminazione antibiotica crociata

GRE in Ospedale

Model for progression of GRE colonisation

to disease

Infezioni vie

urinarie

Infezioni CEV

Batteriemia

PERINEO

CUTE

V.BILIARI Infezioni

addominali

traslocazione

Vancomicina* (per os)

Cefalosporine a spettro esteso

Metronidazolo

Fluorochinoloni

Antibiotici associati a rischio di colonizzazione da GRE

The reported strong association between vancomycin

treatment and hospital-acquired VRE result from the

selection of the reference group, confounding by

duration of hospitalization, and publication bias.

Studies that accounted for these factors found only a

small and nonsignificant association

The association between antecedent vancomicyn treatment and hospital-acquired

VRE. A meta-analysis. Carmeli Y et Al. Arch Intern Med 1999, 159: 2461-8

La resistenza degli enterococchi ai glicopeptidi

negli USA

2 1,6 2,1 2

49,555,6

6871,4

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1996 1997 1998 1999

Anni

% C

ep

pi

resis

ten

ti -

E.faecalis

E.faecium

ASO S.G. Battista – Torino

Profilo cumulativo di resistenza di E. faecalis &

E. faecium isolati da emocolture nel 20067.5

7.5

46.2

23.1

100

0 0 0

100

96.4

71.4

89.3

12

10

25

25

0

20

40

60

80

100

Penic

illin

a

Am

pic

illin

a

Genta

mic

ina

HL

Str

epto

mic

ina

HL

Q/D

alfopristin

Lin

ezolid

Teic

opla

nin

a

Vancom

icin

a

E.faecalis

E.faecium

% c

eppi re

sis

tenti

Prevalenza di E.faecium vancomicina-resistenti

isolati da emocolture in Europa nel 2005

PAESE % PAESE %

Grecia 37 Croazia 6

Portogallo 34 Spagna 3

Gran Bretagna 33 Francia 2

Irlanda 31 Austria 1

Italia 19 Svezia 1

Belgio 14 ALTRI 0

Ceca repubblica 14

Germania 10 Israele 46

Annual Report EARSS 2005

Età faecalis faecium Reparto faecalis faecium

0 - 4 0 0 UTI 3 26

5 - 19 0 0 Medicina 3 14

20 - 64 6 18 Chirurgia 1 19

65 1 19 Altro 3 19

Annual Report EARSS 2005

Prevalenza (%) di enterococchi vancomicina-resistenti

isolati da emocolture in Italia (2004-2005)

VR E. faecium

Pro Contro Mono /

Combi

Ampicillina Tollerabilità Batteriostatica Combi

Daptomicina Battericida Attività variabile Mono HD & Combi

(Amp; Rifa; altro)

Q / D Studio prospettico

multicentrico (Linden

PK, CID 2001)

Artralgie; dati Mono; meglio

Combi (doxi & rifa;

HD amp; imi; levo;)

Linezolid Diffusibilità

SNC

Batteriostatico Mono più spesso

Tigeciclina Poca resistenza No nelle sepsi

intravascolari

Mono; Combi con

dapto; vanco; genta;

doxi; rifa;

VR E. faecium

Pro Contro Mono /

Combi

Telavancina FDA approved No killing alle

concentrazioni

standard

Mono?

Oritavancina Attività oltre D-Ala-

D-Ala

Mutanti con alte

MIC in ceppi Van-A

Mono; Combi con

genta e riduzioni di

mutanti

Nitrofurantoina

& Fosfomicina

Attiva Solo IVU non

complicate

Mono

Cloramfenicolo Attivo; diffusibile Non disponibile;

batteriostatico

Fluorochinoloni Case reports Attività oggi; Mono & Combi

2009 IDSA

Guidelines

Mermel et al

CID

2009 IDSA

Guidelines

Mermel et al

CID

Daptomicina: Attività su EnterococchiMolinette 2007 - 2009

Cortesia di Roberto Serra, Microbiologia Molinette

VanA VanB VanA/B vanC1 MIC90

microg/ml

E. faecium

N=179

59 99 21 - 2.4

E. faecalis

N=18

9 1 8 - 0.9

E. gallinarum

N=2

- - - 2

Daptomicina in Associazione

• Enterococchi

– Rifa (73%); Ampicillina (68%) Vs. VRE– Rand KH JAC 2004

– Rifampicina

• “Dapto-reversible rifampin resistance” in synergy+ E.

faecium

– Rand KH, JAC 2007

– Rifampicina

• Sinergia E-test & time-kill assaya

– Pankey AAC 2005

Daptomicina

• Aumento del CPK:

– < 5%; correla con Cmin >24.3 mcg/ml

• Bhavnani SM et al Clin Infect Dis 2010

• Dialisi:

– Ufficiale: 4 mg/Kg q48h

– Evidenze per dosaggi più alti (dialisi & CVVH)

• Salama et al; Kielstein JT et al Nephrol Dial Transplant 2010

• Polmonite eosinofila:

– Rara; richiede stop dapto + steroidi Lal Y CID 2010; Miller BA CID 2010

• Dosaggio > 6 mg/Kg/die

– Sempre più consigliato Figueroa DA et al; De Rosa FG et al CID 09

Caso Clinico

• Donna, 62 anni, K retto sottoposta a cicli di

chemioterapia da 2 anni

• Febbre con brivido DEA

• Creatinina = 1.7 mg%

– Emocolture positive per VR E. faecium

– TTE positivo per vegetazioni aortiche

• Quale terapia?

– Daptomicina? Linezolid? Q/P? Combinazione?

• Cardiochirurgia……

La Sindrome SerotoninergicaBoyer EW et al, NEJM 2005; 352 (11): 1112-20

• Triade:• Alterazioni del sensorio

• Iperattività autonomica

• Anomalie neuromuscolari

• Difficile diagnosi• Manifestazioni proteiformi

• Criteri di Sternbach non riconoscono i casi lievi, precoci e

subacuti

• Mancanza di sensibilità al problema

• Numerosi farmaci associati

• 70 pazienti, neoplasie = 51%; CVVH = 57%

• Apache II medio al ricovero = 27

• Inf. Addominali = 50%

• Terapia di combinazione = 76%

• Mortalità = 30%

Tigecycline in a Surgical Intensive

Care UnitJAC 2008; 61: 729-33

ESAME : coltura standard

CAMPIONE : pus ferita chirurgica

ISOLATO : E.faecium

PENICILLINA G R

AMPICILLINA R

VANCOMICINA R

TEICOPLANINA R

GENTAMICINA HL R

STREPTOMICINA HL R

QUINUPRISTIN/DALFOPRISTIN S

LINEZOLID S

DAPTOMICINA S

TIGECICLINA S

VRE

Ceppo multiresistente

Attivare le precauzioni

ISOLAMENTO DA

CONTATTO

Conclusioni

• VRE in pazienti con comorbidità

• Daptomicina:

– Battericida

– Infezioni del torrente circolatorio

• Linezolid & tigeciclina:

– Batteriostatiche

– Diffusibilità tissutale

• Terapia antibiotica di combinazione

– Frequente

Ringraziamenti

• Prof. Giovanni Di Perri

– Direttore, Clinica Malattie Infettive, Torino

• Dott. Roberto Serra

– Direttore, Microbiologia Osedale S. Giovanni

Battista-Molinette, Torino

• Prof. Ercole Concia