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Terapia del dolore: le differenze di genere nella ricerca e nella pratica clinicaGabriella Pasciullo, Modena

27° CORSO DI RICCIONE8 - 11 maggio 2016

Le Atassie in clinica della riabilitazione

Sommario

1. Ci riferiamo a differenze di «genere» o a differenze legate al «sesso»?

2. Nella ricerca, i soggetti maschi sono più rappresentati delle femmine?

3. Nella gestione clinica del dolore, i pazienti maschi sono davvero diversi dalle donne?

27° CORSO DI RICCIONE8 - 11 maggio 2016Le Atassie in clinica della riabilitazione

Ci riferiamo a differenze di «genere» o

a differenze legate al «sesso»?Quesito N°1


Definizioni distinte

Differenze di «genere»

� Legate a comportamenti sociali dicotomici

� Influenzate da cultura/zona geografica/periodo storico/ ecc.

Differenze legate al «sesso»

� Determinate da fattori biologici, cromosomici

� Influenzate da fisiologia/anatomia/ormoni/ecc.

≠


Alcuni dati epidemiologici

Numerosi studi, condotti su larga scala e in varie zone del mondo, evidenziano nelle donne:

� maggiore prevalenza di patologiche algiche (emicrania, fibromialgia, sindrome del colon irritabile, disturbi temporo-‐mandibolari, ecc.)1-‐2

� maggiore frequenza di dolore, se considerate le stesse sedi anatomiche3

� verosimilemaggiore intensità e durata del dolore, a parità di condizioni cliniche4

1. Unruh AM Pain. 1996;2. Breivik et al. Eur J Pain. 2006;

3. Gerdle et al. BMC Muscoloskel Disord.2008;4. Ruau et al. J PaiGerdle et al. BMC

Muscoloskel Disord.2008n 2012.


Ruolo dei fattori biologicinel dolore

Le differenze, osservate nel dolore tra maschi e femmine, sono riconducibili a cause biologiche strettamente correlate

1. Fillingim RB. Curr Rev Pain. 2000; 2. Riley JL et al. Pain. 1999.

diversa conformazione anatomico-‐fisiologica, che predispone le donne

alle infiammazioni e al dolore viscerale

diversa configurazione dei pathway nocicettivi,

che aumenterebbe nelle donne la capacità di memorizzare gli episodi dolorosi

ripetuti, amplificando quelli successivi1

diversi livelli di ormoni gonadici, che influiscono sull’attività nocicettiva,

inducendo – per esempio –un’aumentata sensibilità al dolore

in fase luteina premestruale2


Ruolo dei fattori socialinel dolore

� Pazienti vittime di violenza psicologica, accusano dolore di grado più severo rispetto ai soggetti con storia di abuso sessuale e fisico 1

� I maschi tenderebbero a cercare strategie «distrattive» dal dolore, mentre le donne a focalizzare o rielaborare il dolore2

� I maschi sarebbero meno inclini a riportare il dolore, perché condizionati da una immagine sociale di mascolinità 3

tutte evidenze che confermano l’importanza dei fattori psico-‐comportamentali e sociali

nella risposta al dolore di maschi e femmine

1. Campbell LC et al. Pain. 2000;2. Racine M et al. Pain 2012;

3. Robinson ME et al. J Pain 2001.


Nella ricerca, i soggetti maschi

sono più rappresentati delle femmine?Quesito N°2


«bias» della ricerca biomedica

� Prevalente impiego di animali maschi nella ricerca preclinica di base1

� Limitato o difficile arruolamento delle donne nella ricerca clinica, per il potenziale rischio fetale, l’interazione con il ciclo mestruale o l’uso di estrogeni 2

� Dati provenienti da studi clinici condotti solo sugli uomini generalizzati o «adattati» alle donne1,3

� Studi estesi ai due sessi non analizzati per evidenziare le eventuali differenze di risultato tra maschi e femmine4

1. Kim AM et al. Nature. 2010;2. Herz S. Epilepsia 1997;

3. Ruiz M et al. J Epidemiol Community Health 1997;4. Fillingim RB et al. J Pain. 2009.


Paradosso dellaBikini Medicine

A partire dagli anni ’90, la ricerca clinica sulle donne,si è concentrata essenzialmente sulle patologiedell’apparato riproduttivo (seno e organi genitali),perdendo la visione di insieme e, soprattutto,omettendo di raccogliere dati relativi ad altri organi ospecifiche patologie


Quali distorsioni derivano datali biaso dalla Bikini Medicine?

� Si è scoperto che la donna ha un rischio cardiovascolare diverso dal maschio1

� Si sono registrati, nelle donne, più eventi avversi gravi (torsione di punta, aritmia fatale, ecc.) usando lo stesso farmaco4

� FDA è giunta a raccomandare, per le donne, dosaggi ridotti di alcuni farmaci (ex. zolpidem) per problemi di sicurezza evidenziati in studi post-‐marketing 5

1. Kim ES et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;2. O'Farrell P. Heart Diseases 2002;

3. modificato: Stramba-‐Badiale M. European Heart Journal 2010;4. Gupta A et al. American Heart Journal 2007;

5. Zolpidem Containing Products: Drug Safety Communication FDA Requires Lower Recommended Doses UPDATE 05/14/2013.

Dati Europa 2006-‐20093


……rispetto al trattamento del dolore?

Da un’analisi5 su 58 studi con eterocoxib emerge che:

� sebbene le donne costituiscano 70 % dei soggetti arruolati, in Fase I sono solo 30 %

� in >85 % studi analizzati non è stata fatta un’analisi stratificata per sesso

� in quasi tutti questi studi (>90 %) mancano dati relativi a efficacia e sicurezza specifici per le donne

1. Wolbold R et al. Hepatology 2003;2. Cotreau MM et al. Clin Pharmacokinet 2005;3. Meibohm B et al. Clin Pharmacokinet 2002;4. Solomon DH et al. Arthritis Rheum2008 ;

5. Chilet-‐Rosell E et al. Journal of Public Health 2009.

E’ noto che:

� fattori biologici sessuali, condizionano il metabolismo dei farmaci, agendo sul CYP4501,2

� gli estrogeni interagiscono con alcuni farmaci analgesici non steroidei (ex. eterocoxib)3

� le donne risultano, da studi post-‐marketing, essere le maggiori consumatrici dei analgesici, come i coxib4


Evoluzione del «gender bias», in ricerca clinica

1963 tossicità

talidomide

1986 NIH promuove l’inclusione delle

donne nei trail clinici

1992 GAO

sollecita FDA a fare studi sulle differenze di

genere

1993 FDA emana le Linee Guida per la valutazione delle differenze di genere nella ricerca clinica

2005-‐2009EMA elabora

«considerazioni» sulle differenze di genere in ricerca

clinica

NIH = National Institutes of HealthGAO = General Accounting OfficeFDA = Food & DrugAdministrationEMA = European Medicines Agency 27° CORSO DI RICCIONE

8 - 11 maggio 2016Le Atassie in clinica della riabilitazione

Diverso approccio FDA vs EMA

FDA

� ha emanato (nel 1993) specifiche LLGG; continua a produrre documenti e promuovere il dibattito scientifico sulle differenze di genere, nella ricerca clinica.

EMA

� non ha ancora prodotto LLGG specifiche; rimanda alle norme (ICH Guidelines) di conduzione degli studi clinici, le quali invitano genericamenteal rispetto delle differenze di genere.


Qual’ è la realtà in USA e in Canada?

• DatabaseEventi Avversi riportati nelle donne• RegistroMedici esperti in Medicina di Genere• Repartidi Medicina di Genere• Corsi Universitari (> 300) per Medici & Infermieri

dedicati alla Medicina di Genere27° CORSO DI RICCIONE8 - 11 maggio 2016Le Atassie in clinica della riabilitazione

e in Italia?

� nel 2005, il Ministero della Salute istituisce, per la prima volta, unTavolo di Lavoro su “Salute delle donne e farmaci per le donne”

� nel 2007 è pubblicato il Rapporto “Stato di salute delle donne inItalia”, che raccomanda di raccogliere i dati di genere, promuovereprogrammi di ricerca e proporre percorsi di formazione specifica alivello universitario e per gli operatori del SSN (ex. l’Università diSassari ha istituito un dottorato di “Farmacologia di Genere”)

� nel 2008 il Comitato Nazionale di Bioetica produce un documentodal titolo “La sperimentazione farmacologica sulle donne”

� nel 2010, l’Age.na.s* pubblica le prime LineeGuida di genere


* Age.na.s = Agenzia Nazionale Servizi Sanitari Regionali

Focus LL.GG. Age.na.s

� Epidemiologia delle malattie a maggiore prevalenza nelle donne, anche in Italia:

� osteoporosi (+ 736%), � depressione e ansietà (+123%), � cefalea ed emicrania (+123%), � Alzheimer (+100%), � artrosi e artrite (+49%), ……..

� Linee Guida gender-‐oriented:1. per le malattie cardiovascolari 2. per la sindrome da stanchezza cronica

Monitor “rosa” (n.12, 2005)27° CORSO DI RICCIONE8 - 11 maggio 2016Le Atassie in clinica della riabilitazione

Medicina di Genere come obiettivo strategico per la Sanità Pubblica

Nella gestione clinica del dolore, i pazienti maschi

sono davvero diversi dalle donne?

Quesito N°3


Il dolore è trattato in modo diverso nei due sessi

� Alcune ricerche dimostrano che i medici, a parità disintomi, gestiscono più seriamente una patologia riportatada un uomo, perché sembra associno più facilmente alledonne la componente psicologica dellamalattia1

� E’ documentato che le donne tendano a consumare piùanalgesici2 rispetto agli uomini, mentre i mediciprescriverebbero gli oppioidi, più frequentemente e adosaggimaggiori, ai pazientimaschi

1. Teutsch C. Med Clin North Am. 2003;2. Solomon DH et al. Arthritis Rheum2008.


Evidenze di diversa risposta alla terapia analgesica

FANS

1. uno studio sull’ibuprofene ha dimostrato che, alla stessa concentrazione plasmatica di farmaco1:� l’effetto analgesico era presente nei soggetti maschi ma non nelle femmine

� la differenza di genere non era attribuibile ad un’inadeguata dose di analgesico

Oppioidi

1. uno studio con la morfina, su soggetti sani, evidenzia -‐ a parità di concentrazione plasmatica di morfina e dei suoi metaboliti -‐nella donna2:� efficacia maggiore� inizio dell’effetto analgesico più lento e durata più lunga

2. studi effettuati su dolore postoperatorio, con PCA (cioè somministrazione controllata dal paziente), dimostrano che i maschi consumano da 2 a 4 volte più oppioidi rispetto alle femmine3-‐5

1. Walker JS & Carmody JJ Anesth Analg 1998;2. Craft RM et al. Eur J Pain 2004;

3. Pleym H et al. Acta Anaesthesiol Scand 2003; 4. Cicero TJ et al. Pharmacol Biochem Behav 2003;

5. Aubrun F et al. Anesthesiology 2005.


FANS = Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei

Studi preclinici confermerebbero una diversa sensibilità agli oppiacei

ØUno recente studio1 sui ratti ha evidenziato la presenza di unamutazione del recettore Mc1r, che influenza l’analgesia da oppiacei(morfina) in funzionedel sesso dell’animale

ØConsiderando che, in uno studio condotto sull’uomo con lapentazocina, si è riscontrata una maggiore risposta analgesica indonne dalla pelle chiara e i capelli rossi con analoga mutazionedell’allele MC1R

ØSi assume, per traslazione, che la maggiore sensibilità agli oppiacei,dimostrata nei ratti femmina Mc1r+, possa essere ipotizzabile ancheper le donne in presenza di analoga mutazione MC1R


1. Mogil JS Nature Rev Neuroscience 2012.

Razionali biologicialla base di una diversa risposta agli oppiacei

Il metabolismo degli oppiacei è diverso nell’uomo e nella donna, in ragione di varie cause biologiche:

1. una minore percentuale di grasso corporeo e di acqua nelle donne, il che determina un più alto volume di distribuzione/Kg dei farmaci lipofili (come gli oppioidi)

2. una gettata cardiaca più bassa nelle donne e, di conseguenza, una ridotta clearance epatica dei farmaci

3. la presenza in circolo di ormoni sessuali che influiscono sul catabolismo della morfina e, quindi, sulla produzione di suoi metaboliti attivi


Oltre la terapia farmacologica

Studi condotti con trattamenti non farmacologici deldolore confermerebbero le differenze di genere, peresempio usando:

1. l’approccio multimodale, è emerso che le donne sonosignificativamente più responsive alla terapia antalgica, aprescindere da intensità e durata del dolore o dalle comorbilità(psichiatriche/disabilitanti)1

2. la stimolazione elettrica transcutanea dei nervi (TENS), si èosservato un significativo incremento della soglia di sensibilità aldolore rispetto al basale -‐ dopo 20’ di stimolazione -‐ solo nelgruppo delle donne, tra cui si evidenziavano anche maggiorivariazioni interindividuali 2

1. Pieh CH et al. Pain 2012;2. Lund I et al. Neurosci Lett. 2005.27° CORSO DI RICCIONE


Queste differenze sono costanti nel tempo?

� Le differenze, in termini di prevalenza del dolore, non si osservano prima della pubertà; analogamente, percezione e vissuto del dolore si acuirebbero nella donna con il passaggio alla pubertà1

� Nella senescenza, viceversa, persistono le differenze tra i due sessi. In un recente studio osservazionale2, condotto in Svezia su un campione di > 1.400 pazienti over 60 anni, emerge che:

� 55% dei soggetti riferisce dolore moderato-‐severo, significativamente più frequente e più intenso nelle donne

� l’intensità del dolore si riduce negli anni tra gli uomini, in modo statisticamente maggiore rispetto alle donne

1. LeResche L et al. J Orofac Pain 2005;2. Wranker LS et al. Scand J Public Health 2015.27° CORSO DI RICCIONE


≠

≈

Conclusioni -‐ I

1. Ci riferiamo a differenze di «genere» o a differenze legateal «sesso»?sia i fattori sessuali che i fattori legati al genere, determinanoassieme, ma in misura non equivalente, le differenze dimostratetra i due sessi nell’epidemiologia, la percezione e la risposta aldolore

2. Nella ricerca, i soggetti maschi sono più rappresentatidelle femmine?la ricerca predilige i soggetti maschi, soprattutto nelle Fasipreliminari, nelle quali si testa la sicurezza dei farmaci, nonostantele raccomandazioni di FDA (ed EMA)

3. Nella gestione clinica del dolore, i pazienti maschi sonodavvero diversidalle donne?La risposta al trattamento del dolore, sia farmacologico chenon farmacologico, è diversa tra i due sessi a partire dallapubertà e per tutta la vita


Conclusioni -‐ II


Per ottimizzare il trattamento del dolore è importante ricordare che,

come i bambini non sono dei piccoli uomini,bisogna imparare a

gestire la donna diversamente dall’uomo

Q&A

Grazie per l’attenzione!


«La colonna spezzata» -‐ Frida Kahlo 1944

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