SYNTHESIS

IL FARMACO E LA SUA CHIMICA

Direttore

Antonio CUniversità di Sassari

Comitato scientifico

Daniela BUniversità degli studi di Milano

Elisabetta GUniversità degli studi di Sassari

Sabrina PUniversità degli studi di Trieste

Gabriele MUniversità degli studi di Sassari

Alessandra PUniversità degli studi di Sassari

SYNTHESIS

IL FARMACO E LA SUA CHIMICA

La morfina è stata inventata per permettere ai medici di dormire tranquilli.

Sacha G

La collana nasce con una vocazione interdisciplinare: pur essendo ilfarmaco il suo fulcro e la Chimica Farmaceutica la disciplina principaledi riferimento, gli argomenti trattati spaziano trasversalmente, coin-volgendo altre fondamentali materie quali la Tecnica Farmaceutica, laFarmacologia, la Bioinformatica e la Biochimica che contribuisconoattivamente al raggiungimento dell’obiettivo. Nell’intento di coadiu-vare i tre principali aspetti di una disciplina scientifica: divulgazione,didattica e approfondimento scientifico, la collana accoglie volumi chedocumentano tali aspetti. In particolare, ospita sia monografie cheraccolte di argomenti indirizzati a studenti, colleghi e a un più vastopubblico, sino ad arrivare a testi rivolti a dottorandi e specializzandi.

Antonio CartaGabriele MurinedduGerard Aimé Pinna

Approcci terapeutici contro il cancro

Tradizione e innovazione

Aracne editrice

www.aracneeditrice.itinfo@aracneeditrice.it

Copyright © MMXVIGioacchino Onorati editore S.r.l. – unipersonale

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via Sotto le mura, Canterano (RM)

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I edizione: dicembre

Indice

Introduzione

Parte ILa terapia antitumorale classica

Capitolo ICenni sui tumori e la loro origine

.. Il tumore, – .. Tumori benigni e maligni, – .. Principi dichemioterapia, – .. Classificazione dei farmaci antitumorali, .

Capitolo IIAgenti alchilanti e metallanti

.. Composti bis–(–cloroetil)–aminici (Mostarde azotate), – .. Aziri-dine, – .. Alchilsolfonati: Busulfan, – .. Nitrosouree, – .. De-rivati del platino, – .. Altri composti alchilanti, i triazeni: dacarbazi-na, – .. Altri composti alchilanti, metilidrazine: procarbazina, .

Capitolo IIIAntimetaboliti

.. Antifolici, – .. Antipirimidinici, – .. Antipurinici, .

Capitolo IVEpigenetica

.. Inibitori della DNA metiltransferasi, .

Capitolo VInibitori della istone deacetilasi

.. Acetilazione degli istoni, – .. Romidepsina (romidepsin, Isto-dax), – .. Vorinostat (acido idrossammico della suberoilanilide, SA-

Indice

HA), – .. Sintesi del vorinostat, .

Capitolo VIProdotti vari di origine naturale

.. Epipodofillotossine, – .. Camptotecina, – .. Le antracicli-ne, .

Capitolo VIIAntimitotici

.. Alcaloidi della vinca, – .. Tassani, .

Capitolo VIIIAntibiotici citotossici

.. Actinomicine, – .. Bleomicine, – .. Mitomicine, .

Parte IILa terapia antitumorale mirata

Capitolo IInibitori delle vie di trasduzione del segnale

.. Inibitori reversibili delle proteino chinasi, – .. Inibitori VEGF–Rs, – .. Inibitori ALK: Inibitori della chinasi del linfoma anaplasti-co, – .. Inibitori reversibili non–recettoriali delle tirosin chinasi, – .. Inibitori JAK–Janus chinasi, – .. Inibitori Raf, – .. InibitoriMEK, – .. Inibitori CDK, – .. Inibitori irreversibili delle protei-no chinasi, – .. Inibitori delle lipido chinasi, – .. Inibitori dellamTOR chinasi, – .. Inibitori del proteasoma, – .. Inibitoridelle preniltransferasi, .

Capitolo IIFarmaci immuno–oncologici

.. Anticorpi monoclonali (mAb), – .. Rituximab, – .. Beva-cizumab, – .. Brentuximab, – .. Catumaxomab, – .. Ce-tuximab, – .. Ipilimumab, – .. Obinutuzumab, – .. Ofa-tumumab, – .. Pertuzumab, – .. Siltuximab, – .. Tra-stuzumab, – .. Ado–Trastuzumab emtansine (T–DM), .

Indice

Parte IIILa terapia antitumorale ormonale

Capitolo IIntroduzione

.. Antiandrogeni e SARM, – .. Inibitori della biosintesi degliandrogeni per blocco di enzimi: inibitori della α–riduttasi, – .. Fi-nasteride, – .. SARMs di tipo steroideo: Ciproterone acetato, –.. SARMs di tipo non steroideo: Proprionammidi, – .. Flutami-de, – .. SARMs di tipo non steroideo: Idantoine, – .. Analoghidella GnRH, .

Capitolo IIAnaloghi della somatostatina

.. Octreotide (Sandostatin®), – .. Lanreotide, – .. Pasireoti-de, .

Capitolo IIIModulatori selettivi dei recettori degli estrogeni e antiestrogeni

.. SERMs, – .. Fulvestrant, .

Capitolo IVInibitori della aromatasi

.. Classi di inibitori della aromatasi, – .. Exemestano, – .. Ini-bitori della aromatasi di tipo non–steroideo, – .. Anastrozolo, .

Parte IVFarmaci immunomodulatori:

modificatori della risposta immunitaria

Capitolo IRecettori dell’immunità innata

Capitolo IIInterferoni (IFN)

.. Struttura chimica degli IFN, – .. IntronA (Merck Sharp &DohmeLtd), – .. Interferone pegilato, .

Indice

Capitolo IIIInterleuchine

.. Aldesleuchina (IL–), .

Capitolo IVImmidi, talidomide e IMiDs analoghi

.. IMiD (farmaci immunomodulatrori), – .. Talidomide, –.. Lenalidomide, – .. Pomalidomide, .

Appendice

Introduzione

Il testo Approcci terapeutici contro il cancro si occupa di fare il puntosugli aspetti chimico–farmaceutici (struttura chimica, assorbimento,metabolismo, effetti avversi, analisi SAR, sintesi chimica, meccani-smo d’azione) della terapia anticancro attualmente approvata dallefarmacopee ufficiali dei paesi con avanzata struttura sanitaria. Il testoè aggiornato al ed è rivolto prevalentemente agli studenti deicorsi di laurea in Farmacia, Chimica e Tecnologie Farmaceutiche eBiotecnologie. Naturalmente non prende in considerazione gli aspetticlinici e di farmacoterapia, al contrario i principi farmacologici e bio-chimici sono sufficientemente approfonditi. Può comunque essereusato come testo di consultazione anche dai medici che siano inte-ressati ad avere un quadro completo. Il testo è diviso in quattro partipiù una parte speciale. La prima si occupa dei farmaci più tradizionali(farmaci usati nel mondo da molti anni); le altre di quelli più innovativi(farmaci di recente introduzione in terapia e non ancora previsti intutte le farmacopee, o ancora in fase sperimentale). Si ritiene che co-munque questo libro possa essere anche di un certo interesse per tuttiquegli studiosi che, pur non occupandosi direttamente della terapiaantitumorale, possano avere un interesse culturale per l’argomento,quali:, veterinari, biologi, ecc.

P I

LA TERAPIA ANTITUMORALE CLASSICA

Capitolo I

Cenni sui tumori e la loro origine

.. Il tumore

Il tumore è una malattia clonale e, nei paesi più sviluppati, è unadelle principali cause di morte. Due caratteristiche essenziali dellecellule tumorali sono la crescita incontrollata e, per i tumori maligni,la capacità di metastatizzare.

Le cellule neoplastiche procedono attraverso le stesse tappe, o fasi,del ciclo cellulare di quelle normali in riproduzione:

a) G (periodo di preparazione alla sintesi del DNA, la cellulasintetizza i materiali necessari alla sua divisione: desossiribonu-cleotidi, enzimi, proteine. . . ma non replica il DNA);

b) S (sintesi del DNA, duplicazione dei cromosomi, chiamataanche fase tetraploide);

c) G (coincide con la valutazione dell’integrità della replicazionedel DNA, e con l’elaborazione delle proteine del fuso mitotico);

d) M (mitosi, formazione dei due nuovi nuclei).

Alcune cellule non in divisione possono rimanere in fase quiescente(detta G) anche per lunghi periodi.

L’insorgenza del cancro o carcinogenesi può essere indotta daun’instabilità del genoma causata da varie situazione tra cui le piùimportanti sono:

a) sostanze chimiche con caratteristiche mutagene;b) alcuni virus possono svolgere un ruolo di trasporto di oncogeni

e di promotori o induttori di un oncogene cellulare (p.es. il virusdi Epstein–Barr causa il linfoma di Burkitt; il papillomaviruscausa il carcinoma della cervice uterina; il virus dell’epatite B