1

Sviluppo del Sistema Nervoso

From Conception to 8 days

Lo sviluppo embrionale inizia con la fertilizzazione

2

Zigote 2 Cellule 4 Cellule 8 Cellule Morula

Blastula

Blastocele

Trofoectoderma

Epiblasto

IL MOMENTO PIU’ IMPORTANTE DELLA NOSTRA VITA!

GASTRULAZIONE

3

Mediante un processo di gastrulazione

dalla 3a settimana si forma un disco

trilaminare

Alcune cellule epiblastiche migrano ventralmente dal ‘bordo primitivo’

alla linea dorsale del disco a formare il mesoblasto

Blastula

Blastocele

Trofoectoderma

Epiblasto

ENDODERMA

ECTODERMA

MESODERMA

3a settimana

• ENDODERMA: rivestimenti interni di vie

respiratorie e digerenti

• MESODERMA: connettivo propriamente

detto, ossa, cartilagini, muscoli, derma,

sangue e linfa

• ECTODERMA: epiteli di rivestimento e

specializzati, S.N.C. e S.N.P.

4

TUBO NEURALE

CRESTA NEURALE

SOMITI Vertebre,

muscoli scheletrici...

S.N.C

S.N.P.

SVILUPPO DEL SNC

•EVENTI PRODUTTIVI

•EVENTI SOTTRATTIVI

5

EVENTI PRODUTTIVI NELLO

SVILUPPO DEL SNC

•Formazione del tubo neurale

•Generazione delle principali strutture

cerebrali

-micro (3 fasi principali):

•Proliferazione

•Migrazione

•Differenziamento

Six Stages of Nervous System Development

6

DALL’ECTODERMA AL SNC

LA PLACCA NEURALE

3-4a settimana

Fattore di induzione (Shh)

Formation of the Neural Plate with the thickening of Ectoderm

7

• Neural plate to neural tube

• Neural crest–PNS

• Anterior forms brain

– Forebrain

– Midbrain

– Hindbrain

• Hollow ventricles

• Spinal cord

Embryonic Development of Nervous System

Figure 9-2: The embryonicnervous system develops into a

tube

4a settimana

8

4a settimana

Formation of the Brain, Spinal Cord and PNS(Neuroectoderm)

9

Ectoderm to Neuroectoderm: 20 days to 30 days

Tubo neurale

anteriore

28 gg

Prosencefalo

(forebrain)

Mesencefalo

(Midbrain)

Romboencefal

o(Hindbrain)

36 gg

Telencefalo

Vescicola ottica

Diencefalo

Acquedotto cerebrale

Metencefalo

Mielencefalo

48 gg

Rinencefalo

Emisferi corticali

Talamo

Ponte

Cervelletto

Midollo

Paleopallio

(Olfattivo)

Archipallio

(Ippocampo)

Ipotalamo

10

11

Embryonic Development of Nervous System

Figure 9-3 a-c: The neural tube specializes into the six major regions of the nervous system.

Homeotic genes - Homeogenes

12

Dorsoventral Patterning of the Spinal

Cord

Tanabe and Jessell (1996), Science 274: 1115

The pattern of differentiation of cells

along the D/V axis of the spinal cord

depends on ventral and dorsal signals

Shh

BMPs

Shh Pax3

Pax7ventralizzazione

13

Shh - sonic hedgehog

Sonic hedgehog is, in fact, named after

the character from the popular Sega

Genesis video game.

The first two homologues of

hedgehog were named after

species of hedgehog and the

third was named after the video

game character (Gilbert, 2000).

The original hedgehog gene was found

in Drosophila and was named for the

appearance of the mutant phenotype

which causes an embryo to be covered

with pointy denticles resembling a

hedgehog.

14

secretion activation

The Shh signaling pathway involves two

transmembrane proteins

In the absence of ligand, Ptc interacts with and inhibits Smo. This inhibition activates

a transcriptional repressor (e.g. Gli in vertebrates).

Dorsal

Ventral

A P

15

bHLH transcription factors

16

MATH1 expression in mouse embryo

bHLH expression in mouse neural tube

17

18

Neural crest cell migration

Neural Crest Lineages

facial structures

cardiac outflow tracts

etc...

pigment cells

peripheral glia

sensory neurons

(dorsal root, cranialsensory ganglia)

sympathoadrenal

sympathetic neuron

adrenal chromaffin cell(adrenal medulla)

parasympathetic NS

enteric NS

nonmyelinating glia

Schwann cell

cranialcrest

trunkcrest

neural crest

19

Between 4 weeks and 9 months the brain undergoes rapid

development

PROLIFERAZIONE

• La maggior parte dei neuroni viene generata

durante la prima metà della gravidanza, tra il

giorno 42° e 125° di vita embrionale

• Neuroni e cellule gliali derivano dalla

proliferazione delle medesime cellule progenitrici

(staminali)

• Diversi tempi di genesi: i neuroni originano più

precocemente, la glia più tardivamente

20

Neuronal Proliferation

NEURONI E GLIA VENGONO GENERATI NELLA

“ZONA PROLIFERATIVA”

•Neuroni e cellule gliali si formano dalle cellule

dell’ectoderma embrionale

•La zona proliferativa (ZP) è formata da un singolo

strato di cellule che iniziano a dividersi a ED28

21

NUCLEOCINESI

NEURONI E GLIA VENGONO GENERATI NELLA

“ZONA PROLIFERATIVA”

Dal ED28 fino al ED42 la divisione cellulare è ”simmetrica”;

and ogni ciclo replicativo il numero di cellule raddoppia

nella ZP. Le cellule prodotte durante questo periodo sono

dei “progenitori” che daranno origine a tutte le cellule gliali

e neuronali che formeranno il sistema nervoso.

Dopo ED42 inizia la divisione “asimmetrica”; alcune delle

cellule neoformate smettono progressivamente di dividersi,

iniziano a migrare lontano dalla ZP e raggiungono diverse

regioni dell’encefalo.

22

23

Bray Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 678–689 (September 2006) | doi:10.1038/nrm2009

NEURONI E GLIA VENGONO GENERATI NELLA

“ZONA PROLIFERATIVA”

•La “data di nascita di una cellula” viene definita

come il giorno in cui una singola cellula smette di

dividersi e migra al di fuori della zona proliferativa

•Questa cellula viene anche definita come

“neurone primitivo”

24

DIFFERENZIAMENTO CELLULARE

Una volta raggiunta la destinazione finale, i neuroni:

• Generano assoni e dendriti

• Producono enzimi necessari a produrre

neurotrasmettitori

• Producono recettori per i neurotrasmettitori

• Attivano la trasmissione sinaptica

Cellule Staminali del SNC

Progenitori

1) Propagazione

2) Pluripotenza

NEURONI

GLIA

25

Models for nervous system cell fatedetermination

bHLH basic helix–loop–helix

BMPs bone morphogenetic proteins

26

AEP anterior entopeduncular

MGE medial ganglionic eminence

LGE lateral ganglionic eminence

vLGE ventral LGE

dLGE dorsal LGE

VP ventral pallium

LP lateral pallium

DP dorsal pallium

MP medial pallium

CH cotical hem

bHLH transcription factors

Ngn1

Ngn2

Mash1

homeodomain proteins

Emx1, Emx2

Lhx2

Pax6

homeodomain transcription factors

Gsh1, Gsh2

Dlx1, Dlx2, Dlx5 and Dlx6

Lhx6, Lhx7

Nkx2.1

Arrows: positive interations

T-bars: inhibitory control

From Guillemot et al. 2002

telencephalic vesicles at E12.5

27

Morte cellulare spontanea

•Nel corso normale dello

sviluppo si osserva morte

neuronale (dal 20 all’80%) in

differenti regioni del SCN

Tale effetto è:

•..parte del ciclo vitale della

cellula?

•..parte del programma

genetico?

•.. un effetto di fattori ambientali

locali?

EVENTI SOTTRATTIVI NELLO SVILUPPO DEL SNC

High release of glutamate

28

Motorneuron death

Removal of Brain Cells during Early Childhood

29

EVENTI SOTTRATTIVI NELLO SVILUPPO

DEL SNC

•Processi di competizione agiscono nella

regolazione del numero di connessioni

•Attivazione del sistema neuronale è cruciale nel

determinare quali connessioni saranno

mantenute e quali saranno perse

Il normale sviluppo del SNC è in funzione degli

inputs che riceve

30

Experience can Modify Brain Cell Connections