Metabolismo cerebrale

L’approvvigionamento da parte del cervello avviene in dipendenza del trasporto di molecole attraverso BBBPoche sostanze NON sono soggette a controllo: Ossigeno, glucosio, corpi chetonici, etanolo

Caratterizzato da barriera emato-encefalica (BBB)

Caratterizzato da Presenza di barriera emato-encefalica (BBB)

Sostanze anfipatiche+liposolubili passano

Sostanze idrofiliche solo se c’è un trasportatore

Glucosio passa BBB (GLUT-1; insulino-indipendente) l’utilizzo di glucosio NON

dipende da insulina

Glucosio:• 85% glicolisi/Krebs ATP• 10% glicolisi anaerobia (Produce un poco di acido lattico)

• 5% Pentoso-fosfati NADPH sintesi di lipidi , soprattutto guaine mieliniche

• Il cervello dipende dal fegato per quanto riguarda la regolazione della glicemia sia in condizioni di buona alimentazione (glicogenosintesi/lisi) sia nel digiuno (gluconeogenesi)

• Glicogeno: quasi nullo (sopravvivenza 3 minuti)

CERVELLO

Usa 2 substrati energetici:

Normalmente Glucosio

Digiuno prolungato Corpi chetonici

Glucosio utilizzato: 100-120 g/die (25% del glu totale)- l’ATP serve per mantenere pompe ioniche (NA-K)

O2 (1/5 del totale)

Solo i corpi chetonici (acetoacetato, betaidrossibutirrrato, prodotti dal fegato) possono sostituire il glucosio come fonte energetica. Dall’acetone non si puo’ ricavare energia

Digiuno, dieta lipidica, diabete, neonato

Acetacetato + succinilCoAAcetoacetilCoA

2 acetil CoA Krebs

Aminoacidi• L’ingresso di aminoacidi nel cervello è controllato da trasportatori• Gli a.a. + abbondanti sono glutamato e aspartato che vengono sintetizzati direttamente nel cervello

Amino acidi: trasportatori separati (AA neutri, acidi, basici)

Gli a.a. che sono anche NT non passano liberamente

•

glutammico

glutammina

Metabolismo Aminoacidi :

Alfa-keto glutarico + NH3 glutammico (+ abbondante )

Encefalopatia epatica: incapacità del fegato di eliminare NH3 (come urea )

Glu Piruvico Citrato a-chetoglutarico CO2+ATP

+ NH3

Glutammico

+NH3

glutammina

Lipidi• Il cervello è incapace di utilizzare lipidi per produrre energia: Manca di betachetotiolasi attiva sugli acidi grassi a lunga catena

può fare sintesi di lipidi ( fosfolipidi e colesterolo)

Può importare lipidi (LDL) attraverso la BBB (ac. Grassi essenziali)

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Trasporti nei neuroni

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Caratteristiche principali dei neuroni• Lunghezza fino 1 m• Trasporti veloci nucleo-terminali: motori molecolari

– Trasporto anterogrado: kinesina – Trasporto retrogrado: dineina

• Gran numero di interconnessioni (plasticità)– Sinapsi elettriche - più veloci

• Apertura dei canali voltaggio dipendenti da assoni a neuroni

– Sinapsi chimiche - più versatili (esistenza postulata nel 1904):• Sostanze che aprono/chiudono un canale ionico• Sostanze che si legano a un recettore che rilascia un 2° messaggero che causa l’apertura/chiusura del canale ionico

• Perdita della capacità riproduttiva– Apoptosi = morte neuronale

La diffusione laterale del Na apre altri canali più a valle:

propagazione

1 2 3

Na K

ATPasi

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Canali ionici voltaggio-dipendenti

• Membrana polarizzata: – Canali chiusi

• Na+ e K+ non passano• Membrana depolarizzata:

– Canali aperti • Na+ e K+ passano seguendo il gradiente di concentrazione

• t <1 msec

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Mielina• Formata da cellule gliali (Schwann nel SNP e oligodendrociti nel SNC)– Isolamento elettrico– Aumenta la velocità di propagazione

• Sclerosi multipla=demielinazione

SINTESI

neurotrasmettitori

DECARBOSSILAZIONE

QUESTA REAZIONE FORMA LE AMMINE BIOGENE (es. NEUROTRASMETTITORI)

PLP

Decarbossilasi

Si forma da:Ac.Glutammico

Serina

Fenilalanina

TriptofanoIstidina

Arginina

GABA

Colina (Acetilcolina)

Catecolammine(adrenalina)

Serotonina

Istamina

NO

Amine biogene (decarbossilazione PALP-dipendente degli a.a.)

I PRINCIPALI NEUROTRASMETTITORI

(serotonina)

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AcetilcolinaParasimpatico autonomo, gangli del simpatico (memoria) e giunzioni

neuromuscolari• Colina + AcCoA Acetilcolina + CoASH (colina acetil transferasi)

• Recettori– Nicotinico (gangli e giunzioni neuromuscolari, canale ionico per Na e K, veloce)

– Muscarinico (diffuso nel SNC, muscolatura liscia e ghiandole sotto controllo del sistema parasimpatico, inibito da atropina)

• Degradata da acetilcolinesterasi

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Altri neurotrasmettitori• Neuropeptidi proteici o oppiodi

– Endorfine, encefaline, somatostatine, LH, angiotensine etc– Sintetizzate come pro-peptidi e idrolizzati– Mediatori di risposte sensoriali e emotive (fame, sete, piacere, dolore, etc)

• Ossido nitrico (NO)– Memoria– Controllo delicato (tossico sia se presente a livelli bassi sia alti)– Non si accumula in vescicole ma viene rilasciato continuamente

• ATP– Recettori dell’adenosina (inibitori)

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Neurotrasmettitori• Eccitatori (causano depolarizzazione del neurone postsinaptico, favoriscono la genesi del potenziale di azione):– Acetilcolina (inibito da nicotina), aspartato, dopamina, istamina, norepinefrina, epinefrina, ATP, glutamato, 5-idrossitriptamina (serotonina)

• Inibitori (causano iperpolarizzazione del neurone postsinaptico, inibiscono il potenziale di azione):– 4--aminobutirrato (GABA, inibito da barbiturici), taurina, glicina (inibito da stricnina)

RILASCIO

Neurotrasmettitori

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Vescicole sinaptiche• Rilasciate per esocitosi– Piccole: contengono solo il neurotrasmettitore

– Grandi: contengono anche gli enzimi per la sintesi del trasmettitore

– Sinapsina: esecutore di esocitosi– Sinaptofisina: forma il canale di

fuoriuscita della vescicola– Sinaptotagmina: “docking” sulla

membrana post-sinaptica– Sintaxina: interazione con Ca++

– Sinaptobrevina: trasporto della vescicola attraverso lo spazio sinaptico, inibita dalle tossine del tetano e della pertosse

– Rab3: docking e fusione

RECETTORI

( Canali ionici aperti da ligandi )

( Con attività guanilico ciclasi )

( Con attività tirosina-chinasi )

(Collegati a proteine G)

NT ---> 2° messaggero

INATTIVAZIONE

Acetilcolina Acetato + colina

acetilcolinesterasi

Acetilcolina Acetato + colina

acetilcolinesterasi

Inibitori

Recettore

Paralisi spastica

Paralisi flaccidaantagon

ista

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DopaminaMaggior neurotrasmettitore dei gangli basali e movimento

volontario

• 5 recettori diversi per dopamina (D1 D5)– Ciascuno con secondi messaggeri, agonisti e antagonisti diversi

– Parkinson (difetto in D4)– Schizofrenia (difetto in D2)

• Metabolita terminale della degradazione di dopamina: ac. Vanillilico, dosabile nelle urine

Carbidopa

circolo

SNC

Carbidopa

RDA 700

Uova 942 g

Latte 295

Carote 1148

Avitaminosi: Cecità notturna (aumento della soglia visiva),

Tutto-transretinale

luce

RodopsinaProteina integrale di membrana• Parte proteica: opsina • Gruppo cromoforo: retinale • Nella membrana del disco, non della cellula

-30

mV

-50

Impulso luminoso

buio