Stressecho 2020: fattibilità e utilità dell’ ecostress anche oltre la...

Stressecho 2020: fattibilità e utilità dell’ ecostress anche oltre la coronaropatia

Titolo breve: Stress echo 2020

Responsabile:

Dott. Quirino Ciampi

Indice.

-Introduzione

-Obiettivi dello studio

-Metodi – criteri generali

-Popolazione arruolata – criteri generali

-Centri partecipanti

-Archivio dei dati clinici ed ecocardiografici

-Lista delle abbreviazioni

-Sottoprogetto 1: CHEF (candidati a CRT)

-Sottoprogetto 2: BHEF (scompenso cardiaco sistolico)

-Sottoprogetto 3: SEHCA - (cardiomiopatia ipertrofica)

-Sottoprogetto 4: SEDIA - (scompenso cardiaco diastolico)

- Sottoprogetto 5: SETA – (stenosi aortica)

-Sottoprogetto 6: SEO- (edema polmonare in fisiologia estrema)

-Sottoprogetto 7: SETOF- (Tetralogia di Fallot riparata)

-Sottoprogetto 8: DOPSAH – (Ipertensione arteriosa polmonare sospetta o iniziale)

-Sottoprogetto 9: DITSE – (coronaropatia nota o sospetta)

-Sottoprogetto 10: GENES – (familiari di primo grado di HCM,DCM,PAH)

-Bibliografia

- Allegato 1: sinossi

-Allegati 2-20: consenso informato per ciascun test e ciascun sottoprogetto

-Allegati 20-32:Case Report Form per ciascun sottoprogetto

Introduzione:

Per lungo tempo lo scopo e l’applicazione dell’ecocardiografia da stress (SE) sono stati focalizzati

sulla malattia coronarica. Negli ultimi 10 anni, sono emerse numerose differenti applicazioni dello

SE. Da un approccio monotematico (valutazione della cinetica regionale del ventricolo sinistro in

pazienti con nota o sospetta malattia coronarica), ora noi stiamo andando verso un approccio più

complesso, multi-tecnologico che utilizza tutte le nuove tecnologie a disposizione di un laboratorio

di ecocardiografia, come: mono e bidimensionale, doppler pulsato e continuo, tissue Doppler,

valutazione ecografica del polmone, 3D, 2D speckle tracking .

L’evoluzione tecnologica dello SE ha portato ad un estrema eterogeneità dei pazienti da studiare,

coprendo l’intero spettro della severità (dagli atleti di elite a pazienti con cardiopatia dilatativa in

fase terminale), dell’età (da bambini con malattie congenite a pazienti anziani con stenosi aortica) e

dei bersagli diagnostici (dall’ identificazione pre-clinica di sani portatori di mutazioni patologiche

fino alla stratificazione di rischio nei pazienti in fase avanzata di malattia) .

La situazione rappresenta una sfida ed una opportunità unica, sia culturale che scientifica, per la

comunità ecocardiografica italiana. Per tal motivo la Società Italiana di Ecografia Cardiovascolare

(SIEC) ha dato il suo patrocinio all’iniziativa aiutando la diffusione del progetto “Stresseco 2020”

ed il coinvolgimento dei laboratori di ecocardiografia italiani.

Questo studio si colloca, inoltre, in un momento storico importante, in cui la sostenibilità

economica rappresenta un elemento guida nelle scelte di politica sanitaria, con l’ulteriore vantaggio

per l’ecocardiografia di essere una metodica a basso impatto ambientale, senza radiazioni

ionizzanti, portatile, versatile. Queste caratteristiche fanno dell’ecocardiografia in generale e dello

SE in particolare, una metodica potenzialmente centrale in una strategia di contenimento dei costi

immediati e di minimizzazione dei danni a lungo termine legati all’ uso ingiustificato della

diagnostica per immagini in cardiologia.

La sfida di questo studio è rappresentata dal fatto che, al di fuori della cardiopatia ischemica, non

esistono livelli di evidenze così forti come quelle ottenute negli ultimi 30 anni nella cardiopatia

ischemica, che hanno consentito di dare allo SE un ruolo chiave nella diagnostica cardiovascolare

non-invasiva.

Data la ricchezza tecnologica, culturale, scientifica e di infrastrutture la comunità italiana ha una

posizione privilegiata per lanciare questo nuovo modo di utilizzo dello SE, anche oltre la

cardiopatia ischemica, per disegnare il giusto esame per il giusto paziente, con la giusta

tecnologia,al momento giusto.

Obiettivi dello studio

1. Standardizzare. Creare cioè una infrastruttura culturale, informatica e scientifica per far

nascere una nuova generazione di studi innovativi di SE, incrementando omogeneamente la

qualità nella pratica dell’ecocardiografia da stress nei laboratori italiani, dando comuni

criteri condivisi per indicazione, effettuazione, refertazione degli esami e conservazione

delle immagini, trasfondendo così nella pratica clinica quotidiana le migliori evidenze

scientifiche disponibili. Si arriva così a creare un laboratorio di SE senza pareti, dove

operatori accreditati parlano la stessa lingua e condividono la stessa metodologia, studiano

allo stesso modo gli stessi pazienti e sviluppano criteri condivisi

2. Validare. Produrre cioè dati originali di sicurezza, fattibilità, prognosi dei vari protocolli

nelle diverse patologie di applicazione, supportando con numeri adeguati le evidenze oggi

così promettenti da essere incluse nelle raccomandazioni delle società di settore

specialistiche ma non ancora così estese e concordanti da poter essere incluse nelle linee

guida generaliste. La transizione dalla “efficacy” (efficacia diagnostica in condizioni

altamente controllate) alla “effectiveness” (efficienza diagnostica sul campo) passa

necessariamente attraverso gli studi multicentrici eseguiti nel mondo reale con veri pazienti,

veri dottori e veri problemi.

3. Integrare. Aggiungere cioè l’informazione ottenibile con i parametri nuovi (come la riserva

coronarica, le linee B, la riserva contrattile) con la vecchia, più consolidata (la cinetica

regionale), definendone il carico aggiuntivo di complessità di acquisizione e analisi a fronte

dell’ informazione aggiuntiva ottenibile in termini di aumento di accuratezza diagnostica e

prognostica. Questa integrazione dovrà avvenire in una serie di “nuove indicazioni” e

“nuove patologie” oltre la cardiopatia ischemica, come: pazienti candidati a re-

sincronizzazione cardiaca, cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, scompenso

diastolico a funzione sistolica conservata, stratificazione del rischio dopo intervento di TAVI

o sostituzione valvolare aortica, valutazione dell’edema polmonare subclinico in fisiologia

estrema (trekking in alta quota o apnea o sforzi strenui in ambienti ordinari), Tetralogia di

Fallot riparata dell’adulto, sospetta o iniziale ipertensione arteriosa polmonare,sospetta o

nota cardiopatia ischemica valutata con triplo imaging (cinetica regionale, riserva coronarica

e riserva contrattile), valutazione di parenti di primo grado (sottoposti per indicazione

clinica a valutazione genetica) di pazienti con cardiopatie note su base genetica

(cardiomiopatia ipertrofica o cardiomiopatia dilatativa su base familiare o ipertensione

arteriosa polmonare su base genetica).

Disegno dello studio: prospettico, multicentrico, osservazionale.

Il test SE viene applicato secondo indicazioni recepite dalle raccomandazioni delle linee guida di

settore o generaliste, sintetizzate nella Tabella 1 e di seguito dettagliate nella descrizione dei singoli

sottoprogetti

Tabella 1: Le applicazioni dell’eco stress nei vari sottoprogetti

Numero sottoprogetto- Acronimo - pazienti Linee-guida /Raccomandazioni

Sottoprogetto 1- CHEF- candidati a CRT ASE-EACVI 2016

Sottoprogetto 2 - BHEF – scompenso sistolico ASE-EACVI 2016

Sottoprogetto 3- SEHCA - HCM ASE-EACVI 2016

Sottoprogetto 4- SEDIA - Diastolic HF ASE-EACVI 2016; ASE 2007, EAE 2008

Sottoprogetto 5- SETA - Aortic stenosis ASE-EACVI 2016

Sottoprogetto 6- SEO- HAPE ASE-EACVI 2016

Sottoprogetto 7- SETOF- TOF corretta ASE-EACVI 2016

Sottoprogetto 8-DOPSAH - Ipertensione

polmonare

ASE-EACVI 2016

Sottoprogetto 9- DITSE - CAD nota o sospetta ASE 2007; EAE 2008; ESC 2013; ACC-AHA

2014

Sottoprogetto 10- GENES –familiari di

HCM,DCM,PAH

ESC 2014 (suggerito ecocardiogramma basale

e ECG da sforzo periodici)

Queste applicazioni sono però sostenute da livelli di evidenza variabili, che in genere hanno

bisogno di un consolidamento; oppure si basano su indici consolidati, come la cinetica regionale,

ma che possono oggi – all’evolversi di tecnologie e conoscenze – essere integrati da indici nuovi,

che non modificano esecuzione del test e il suo utilizzo clinico, ma lo arricchiscono di parametri

aggiuntivi, come la riserva coronarica oppure la riserva contrattile, promettenti ma ancora validati

in maniera insufficiente o su casistiche limitate. Lo studio è quindi osservazionale, non di

intervento e censisce – razionalizzandole – le esperienze che già vengono raccolte su indicazione

clinica nei vari laboratori italiani, ma deregolate e a volte disordinate in indicazioni, modalità di

esecuzione e utilizzo. Lo studio, di natura squisitamente osservazionale, non giudica e non

interviene su queste indicazioni, ma le osserva, sistematizza i metodi allineandoli alle recenti

raccomandazioni delle maggiori società scientifiche e raccoglie in forma strutturata l’ informazione

del test e del follow-up clinico-ecocardiografico a cui questi pazienti comunque vanno incontro.

Metodi:

La SIEC svilupperà e diffonderà un software strutturato per la raccolta di anamnesi, informazioni

demografiche, nonché i dati di prognosi per i pazienti sottoposti a SE; inoltre, invierà informazioni

per la standardizzazione e modalità di condivisione di un linguaggio comune di indicazioni,

esecuzione, strutturazione dei referti, memorizzazione delle immagini e archiviazione dati di SE

eseguiti in centri accreditati.

Tutti i centri che parteciperanno allo studio, verranno preventivamente sottoposti a controllo di

qualità di lettura per specifiche competenze di SE.

Ciò contribuirà ad avanzare le competenze di SE e consentirà anche di affrontare alcuni obiettivi di

interesse generale, come ad esempio:

1- avere una fotografia della prassi corrente nelle indicazioni allo SE, dei protocolli, della sicurezza,

della fattibilità;

2- rilevare le capacità diagnostiche e di stratificazione di rischio delle diverse tecniche, con lo stato

dell'arte, delle tecnologie e dei protocolli, dei parametri in popolazioni di pazienti contemporanei;

3- monitorare la diffusione delle nuove tecnologie e delle applicazioni in questo campo in continua

evoluzione. Inoltre, si effettuerà lo specifico arruolamento dei pazienti in 10 differenti sottoprogetti

di particolare interesse, che consentirà di ottenere in breve tempo una notevole quantità di

informazioni uniche destinata a colmare il vuoto in diverse aree critiche di grande interesse clinico e

scientifico, oltre la malattia coronarica.

Popolazione.

I pazienti saranno reclutati in maniera consecutiva sulla base di specifici criteri di inclusione ed

esclusione specificati di seguito per ciascun protocollo. Tuttavia, a parte le informazioni di base, i

dati specifici saranno raccolti in modo più mirato in base a 10 sottoprogetti principali che verranno

attivati, ed avranno obiettivi diagnostici e prognostici ben precisi.

1 –candidati a intervento di re sincronizzazione cardiaca (CRT), per identificare la presenza di

riserva contrattile del ventricolo sinistro ed il suo ruolo nella terapia di resincronizzazione elettrica

(invasiva, costosa, rischiosa e tuttora gravata da una elevata percentuale di non-responders);

2- insufficienza cardiaca con disfunzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione <40 %)

per valutare la fattibilità e l’eventuale valore prognostico di vari indici che esplorano variabili

fisiopatologiche diverse e complementari: riserva contrattile; volume tele sistolico; insufficienza

mitralica; disfunzione diastolica; linee B, eccetera;

3- cardiomiopatia ipertrofica: per valutare la fattibilità e l’ eventuale valore prognostico di vari

indici che esplorano variabili fisiopatologiche diverse e complementari: gradiente intraventricolare

del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (LVOTG); insufficienza mitralica; disfunzione

diastolica; linee B, eccetera;

4- scompenso cardiaco diastolico, a funzione sistolica conservata: per valutare la fattibilità e

l’eventuale valore prognostico di vari indici che esplorano variabili fisiopatologiche diverse e

complementari: pressione di riempimento del ventricolo sinistro (E/e’); riserva di volume diastolico

del ventricolo sinistro; pressione arteriosa sistolica polmonare; linee B, eccetera;

5- dopo sostituzione valvolare aortica percutanea o chirurgica (con protesi meccanica o biologica):

per valutare,nei pazienti ancora sintomatici, la fattibilità e la prevalenza, e l’eventuale esplorazione

pilota del valore prognostico, di vari indici che esplorano variabili fisiopatologiche diverse e

complementari: gradienti trans valvolari aortici da stress; grado di rigurgito mitralico; pressione

arteriosa sistolica polmonare; linee B, eccetera;

6- Fisiologia estrema (ad esempio in altura durante trekking): per valutare la fattibilità e la

prevalenza dello SE effettuato,con strumentazione portatile o tascabile, al di fuori del laboratorio di

ecocardiografia ed anche al di fuori delle mura ospedaliere, per la valutazione ambientale

dell’edema polmonare sub-clinico in ambienti estremi (come in atleti che fanno apnea ed

immersioni,o in chi effettua trekking ad alta quota) o per prestazioni sportive estreme in ambienti

ordinari (come la maratona);

7- Tetralogia di Fallot riparata: per valutare la fattibilità e la prevalenza di vari indici il valore

prognostico della funzione ventricolare destra e l’emodinamica polmonare,

8- ipertensione arteriosa polmonare (PAH) sospetta (in soggetti a rischio come i malati di sclerosi

sistemica ma con PASP a riposo <35 mmHg) o iniziale (PASP >35 e <45 mmHg,confermata con

cateterismo destro): per valutare la fattibilità, la prevalenza e l’eventuale capacità di predire il rialzo

della pressione arteriosa sistolica polmonare a riposo di vari indici della riserva vascolare

polmonare, dai più semplici (come la PASP) ai più elaborati e accurati (come il rapporto tra

pressione polmonare e flusso da sforzo);

9 – CAD nota o sospetta: per valutare la fattibilità e l’ eventuale valore diagnostico (per predire la

presenza di coronaropatia significativa) e prognostico di vari indici che esplorano variabili

fisiopatologiche diverse e complementari rispetto alla classica cinetica regionale: riserva coronarica

sulla discendente anteriore (doppio imaging) ; riserva contrattile del ventricolo sinistro (triplo

imaging); eccetera;

10 – Parenti di primo grado di pazienti con cardiopatie su base genetica, come la HCM, la DCM

familiare e la PAH familiare: per valutare la fattibilità e la predittività sulla presenza di mutazione

sottostante di vari indici da stress potenzialmente specifici della malattia, come il LVOTG per

HCM, la ridotta riserva contrattile del ventricolo sinistro per DCM, e l’aumento della SPAP per

PAH.

Centri partecipanti,

Verranno coinvolti centri con attività continuativa alto volume e qualità controllata per criteri di

lettura SE. Ciascun centro contribuirà con oltre 100 pazienti all'anno per soddisfare i requisiti dei

volumi di attività suggeriti dalle linee guida per il mantenimento dell'accreditamento a SE, della

European Association Cardiovascular Imaging e American Society of Echocardiography

Archivio dei dati clinici ed ecocardiografici

Per la raccolta dei dati verrà usato un modello standardizzato

Per la valutazione della cinetica regionale del ventricolo sinistro verrà usato il modello a 17

segmenti. I protocolli di stress saranno conformi alle raccomandazioni ASE-EACVI.

I dati clinici ed ecocardiografici da stress dei pazienti saranno conservati negli archivi della Società

Italiana di Ecografia Cardiovascolare, che sarà detentrice del materiale.

A tutti i pazienti verrà garantito l'anonimato, mediante l’utilizzo di un codice per l’identificazione

del paziente, che verrà generato automaticamente all’atto dell’inserimento del paziente nel database

elettronico che è stato approntato. I dati verranno esportati in formato excel con solo codice

identificativo.

I dati e tutte le informazioni che possono identificare il paziente saranno a disposizione solo ed

esclusivamente dei clinici che devono seguire il paziente durante il suo percorso medico, ma

l’inserimento nel data base internazionale verrà fatto in modo anonimo e non riconducibile al

paziente.

I video degli esami ecocardiografici da stress verranno conservati sempre in maniera anonima dalla

Società Italiana di Ecografia Cardiovascolare, che sarà detentrice del materiale.

I dati dei pazienti sia clinici che ecocardiografici potranno essere utilizzati per ulteriori studi ad

esclusivo scopo diagnostico e/o ricerca dopo approvazione del Comitato Etico, e mai a fini di lucro

diretto, in conformità a quanto affermato dalle Linee-guida per le attività di genetica del Garante

Privacy, Autorizzazione del 22 febbraio 2007 e dall’articolo 21 della Convenzione di Oviedo,

dall’articolo 39 del Codice di deontologia medica e dall’articolo 3 della Carta dei diritti

fondamentali dell’ Unione Europea.

Il personale sanitario che ha accesso ai dati personali si attiene, in ogni caso, alle norme della Legge

sulla privacy: Decreto legislativo 30 giugno 2003 n. 196 - Codice in materia di protezione dei dati

personali.

Lista delle abbreviazioni

ASE: American Society of Echocardiography

CAD: malattia coronarica (dall’inglese:coronary artery disease)

CFVR: riserva di flusso coronarico (dall’inglese:coronary flow velocity reserve)

CRT: terapia di resincronizzazione cardiaca(dall’inglese:cardiac resynchronization therapy)

DCM: cardiomiopatia dilatativa (dall’inglese: dilated cardiomyopathy)

EACVI: European Association Cardiovascular Imaging

ESC: European Society of Cardiology

HCM: cardiomiopatia ipertrofica (dall’inglese: hypertrophic cardiomyopathy)

LVOTG: gradiente al tratto di efflusso del ventricolo sinistro (dall’inglese: left ventricular outflow

tract gradient)

PAH: ipertensione arteriosa polmonare (dall’inglese: pulmonary artery hypertension)

SE: ecocardiografia da stress (dall’inglese: stress echocardiography)

SIEC: Società Italiana di Ecografia Cardiovascolare

SPAP: pressione arteriosa sistolica polmonare (dall’inglese:sistolic pulmonary arterial pressure)

TAVI: impianto di valvola aortica transcatetere (dall’ inglese: transcutaneous aortic valve

implantation)

TOF: tetralogia di Fallot (dall’ inglese: Tetralogy of Fallot)

VAD: dispositivo di assistenza ventricolare (dall’inglese Ventricular Assist Device)

:

1- Titolo: CRT response and contractile reserve in HEart Failure patients

Acronimo : CHEF

(Valutazione della riserva contrattile pre- terapia di resincronizzazione cardiaca)

Introduzione: La terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) migliora la funzione cardiaca, i

sintomi e la sopravvivenza in pazienti con scompenso cardiaco appropriatamente selezionati, ma

non tutti i pazienti che soddisfano i richiesti criteri clinici (classe NYHA ≥3 nonostante terapia

medica ottimale), ecocardiografici (FE ≤35%) e elettrocardiografici (durata QRS ≥130 ms,

soprattutto con pattern BBS e durata >150 ms) migliorano dopo l’ impianto. L’identificazione dei

responders sarebbe importante per evitare i costi e i rischi degli impianti inutili, che sono circa un

terzo di tutti i pazienti selezionati con gli attuali criteri (1). In questi pazienti, secondo le recenti

linee guida ESC, i test di imaging per dissincronia – pur adoperati per anni a scopo clinico in

assenza di evidenze di supporto adeguate – si sono dimostrati inutili e sono giustamente

abbandonati (1). Il quadro delle evidenze sta però rapidamente cambiando e una recente meta

analisi su oltre 1000 pazienti candidati a CRT e sottoposti ad eco stress mostra che la presenza di

una riserva contrattile del ventricolo sinistro identifica i pazienti che beneficeranno di CRT (2).

Inoltre, maggiore è la riserva contrattile, e più cospicuo il beneficio. Pertanto, nelle

raccomandazioni congiunte europee e statunitensi ASE-EACVI 2016 sull’uso dell’eco stress oltre la

coronaropatia si conclude che “l’assenza di riserva contrattile è un forte determinante della

prognosi e un potenziale marker di risposta alla CRT” (3). Di fatto, questi pazienti vengono oggi

comunque riferiti al laboratorio di eco stress per una spesso non meglio definita valutazione pre-

impianto.

Scopo: L’obiettivo principale è valutare la fattibilità dell’ eco stress (e dei vari indici da esso

derivabili per la valutazione della riserva contrattile) nella valutazione pre-CRT. L’ obiettivo

secondario è quello di valutare l’ utilità di ciascuno di questi parametri (da solo o in combinazione)

nel predire il miglioramento sintomatico e/o il rimodellamento inverso ventricolare nel breve

periodo (da una settimana a un mese). L’ obiettivo terziario è valutare il valore prognostico della

riserva contrattile nel medio-lungo periodo (almeno un anno) .

Pazienti : tutti i pazienti che arrivano al laboratorio di eco stress per valutazione in vista di impianto

di CRT. La scelta del test e l’ esecuzione del tipo di test sono dettati dalla clinica, e il protocollo non

interferisce né con il tipo di test (fisico o farmacologico) né con la sua analisi, anche se – in accordo

con le linee guida – sono indicati, secondo l’esperienza e le preferenze del laboratorio, esercizio (al

lettoergometro o in bicicletta seduto o al treadmill) o (se esercizio non fattibile o controindicato)

dobutamina o (se dobutamina non fattibile o controindicata o sottomassimale) dipiridamolo (o

adenosina). Durante stress, sarà valutata la riserva contrattile come variazione di Wall Motion Score

Index, la variazione di frazione di eiezione, la variazione di elastanza ventricolare sinistra (rapporto

pressione arteriosa sistolica/ volume tele sistolico, stress/ basale) (4-6) Criteri di inclusione : 1-

indicazione di classe I,IIa o IIb a terapia con CRT secondo le linee guida ESC 2016 (1) (e quindi

con FE ≤35 % e durata QRS ≥130 ms) ; 2- età <85 e >18 anni; 3- finestra acustica accettabile a

riposo (con almeno 14 segmenti ben visualizzati in almeno una proiezione).Criteri di esclusione :

1- presenza di comorbidità limitanti la prognosi, come ad esempio cancro avanzato che riduce

l’aspettativa di vita a < 1 anno; 2- gravidanza/allattamento; 3- mancata volontà di acconsentire a far

utilizzare i dati per lo studio e di entrare in un programma di follow-up ecocardiografico di almeno

un mese, e clinico di almeno un anno, con intervista telefonica o controllo ambulatoriale.

Calcolo della dimensione campionaria: L’end-point composito dello studio comprende la

definizione di miglioramento post-CRT in base a criteri clinici (riduzione di classe NYHA di

almeno 1 grado) e/o ecocardiografici (miglioramento di FE di almeno 10 punti e riduzione di

volume tele sistolico del ventricolo sinistro di almeno il 10% rispetto al basale nella valutazione con

ecocardiogramma a riposo eseguita a 1 settimana, 1 mese e 6 mesi post – impianto). Nel follow-up

a medio termine saranno valutati anche end-point clinici come la morte (cardiovascolare e da tutte

le cause), nuovo ricovero per scompenso cardiaco acuto, morte cardiaca abortita, trapianto di cuore

oppure impianto di VAD. Per la numerosità del campione, uno studio pilota effettuato ha analizzato

100 pazienti pre-CRT seguiti per una media di 12 mesi ha dimostrato il valore della riserva

contrattile globale rispetto alla cinetica regionale nel predire la risposta clinico-funzionale a 6 mesi

(4). Assumendo una percentuale di responders da CRT del 60%, e un raddoppio della probabilità di

rispondere in presenza di riserva contrattile pre-CRT, con una potenza dell’ 80% e un errore alfa del

5% la dimensione del campione previsto è di circa 250 pazienti.

Analisi statistica impiegata. I dati saranno descritti come media e deviazione standard (per le

variabili normalmente distribuite), mediana e range interquartile (per le variabili con distribuzione

non-normale) o percentuale di frequenza (per i dati categorici). La fattibilità sarà valutata con le

percentuali di esami interpretabili per ciascun parametro e ciascun test, confrontate tra loro con il

test del chi-quadrato. L’accuratezza diagnostica sarà valutata con l’analisi di sensibilità e specificità

per ciascun parametro rispetto al gold standard diagnostico rappresentato dal miglioramento clinico-

funzionale dei “responders”: riduzione di classe NYHA e/o riduzione di volume tele sistolico >10

% e/o miglioramento della FE di almeno 10 punti. L’incidenza di eventi sarà valutata con le curve

di Kaplan-Meier e comparata con il test log-rank. La valutazione prognostica sarà effettuata con

l’analisi uni variata e multivariata di Cox per valutare anche l’ effetto dei confondenti prognostici

(come frazione di eiezione a riposo, durata del QRS, comorbidità come l’ insufficienza renale e il

diabete, eccetera). Laddove appropriato, saranno riportati gli intervalli di confidenza per ciascuna

variabile. Per ciascun parametro continuo (come la riserva contrattile o la variazione di Wall

Motion Score Index o la variazione di volume tele-sistolico durante stress) sarà eseguita un’analisi

ROC per identificare, a posteriori, il miglior cut-off di sensibilità e specificità verso lo standard

prognostico rappresentato dalla definizione dei responders. Una P<0.05 sarà considerata

significativa. Le analisi statistiche saranno effettuate con il software Statistical Package for the

Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois, version 16)

2-Titolo: Evaluation of B-lines in HEart Failure patients

Acronimo: BHEF

(Valutazione delle linee B in pazienti con scompenso cardiaco)

Introduzione: Sia le linee guida ACC/AHA 2014 (7) che quelle ESC 2016 (1) sullo scompenso

cardiaco assegnano allo SE una classe di raccomandazione IIb (livello di evidenza B) in pazienti

con coronaropatia considerati adatti a rivascolarizzazione coronarica, per determinare la presenza di

ischemia miocardica e vitalità prima della decisione sulla rivascolarizzazione. Le più recenti

raccomandazioni della EACVI e dell’ASE (3) delineano un ruolo chiaro dell’ eco stress nei pazienti

– ischemici e non ischemici – con scompenso cardiaco e frazione di eiezione depressa, nei quali “è

utile per identificare la causa della dispnea e del deterioramento clinico e per una stratificazione

individuale del rischio. Lo stress eco appare anche promettente per graduare e monitorare la

risposta al trattamento”, e inoltre “l’assenza di riserva contrattile è un forte determinante della

prognosi” e della risposta alla terapia medica con beta-bloccanti nella cardiomiopatia non-

ischemica (5). Oltre alla riserva contrattile, altri parametri che esplorano variabili fisiopatologiche

diverse – dalla disfunzione diastolica all’insufficienza mitralica all’acqua extravascolare polmonare

con le linee B – sono stati proposti, ma non è chiara la loro fattibilità, prevalenza e valore

prognostico indipendente nella stratificazione del rischio (8-10)

Scopo: l’ obiettivo principale è valutare la fattibilità dell’ eco stress (e dei vari indici di potenziale

interesse prognostico: riserva contrattile; volume tele sistolico; insufficienza mitralica; disfunzione

diastolica; linee B, eccetera) nella valutazione del paziente con scompenso cardiaco e frazione di

eiezione ridotta. L’obiettivo secondario è quello di valutare la prevalenza di ciascuno di questi

parametri, e la interdipendenza tra loro e con altre variabili cliniche di riconosciuto valore

prognostico (come la classe NYHA o la concentrazione di peptidi natriuretici cardiaci). L’obiettivo

terziario è valutare il valore prognostico dell’eco stress (articolato nei suoi diversi parametri) nel

medio-lungo periodo nel predire eventi.

Pazienti : Saranno valutati tutti i pazienti che arrivano al laboratorio di eco stress per stratificazione

prognostica con diagnosi di scompenso cardiaco con funzione ventricolare ridotta in base ai criteri

delle linee guida ESC 2016 (1). La scelta del test e l’esecuzione del tipo di test sono dettati dalla

clinica, e il protocollo non interferisce né con il tipo di test (fisico o farmacologico) né con la sua

analisi, anche se – in accordo con le linee guida – sono indicati, secondo l’esperienza e le

preferenze del laboratorio, esercizio (al lettoergometro o in bicicletta seduto o al treadmill) o (se

esercizio non fattibile o controindicato) dobutamina o (se dobutamina non fattibile o controindicata

o sottomassimale) dipiridamolo (o adenosina). Criteri di inclusione : 1- FE ≤40 % con segni e/o

sintomi di scompenso cardiaco; 2- età <85 e >18 anni; 3- finestra acustica accettabile a riposo (con

almeno 14 segmenti bene visualizzati in almeno una proiezione).Criteri di esclusione : 1-

presenza di comorbidità limitanti la prognosi, come ad esempio cancro avanzato che riduce


utilizzare i dati per lo studio e di entrare in un programma di follow-up clinico di almeno un anno,

con intervista telefonica o controllo ambulatoriale.

Calcolo della dimensione campionaria: L’end-point composito dello studio comprende la

definizione dei seguenti eventi clinici: morte (cardiovascolare e da tutte le cause), nuovo ricovero

per scompenso cardiaco acuto o infarto o reinfarto, angina instabile, morte cardiaca abortita,

trapianto di cuore oppure impianto di VAD. Per la numerosità del campione, uno studio pilota

effettuato ha analizzato 100 pazienti con identici criteri di inclusione seguiti per una media di 12

mesi ha dimostrato il valore di parametri stress ecocardiografici (come le linee B da sforzo)

indipendente e additivo rispetto ai parametri ecocardiografici a riposo e ad altri parametri come i

peptidi natriuretici cardiaci e i parametri spiroergometrici (10). Assumendo una incidenza di eventi

del 10 %/anno, e un rischio relativo doppio in presenza di SE alterato (per presenza di ridotta

riserva contrattile e aumentate linee B da sforzo), con una potenza dell’ 80% e un errore alfa del 5%

la dimensione del campione previsto è di circa 2500 pazienti.





test del chi-quadrato. L ‘incidenza di eventi sarà valutata con le curve di Kaplan-Meier e comparata

con il test log-rank. La valutazione prognostica sarà effettuata con l’analisi uni variata e

multivariata di Cox per valutare anche l’ effetto dei confondenti prognostici (come frazione di

eiezione, durata del QRS, comorbidità come l’insufficienza renale e il diabete, eccetera). Laddove

appropriato, saranno riportati gli intervalli di confidenza per ciascuna variabile. Per ciascun

parametro continuo (come la riserva contrattile o la variazione di Wall Motion Score Index o la

variazione del numero di linee-B durante stress) sarà eseguita un’analisi ROC per identificare, a

posteriori, il miglior cut-off di sensibilità e specificità verso lo standard prognostico. Una P<0.05

sarà considerata significativa. Le analisi statistiche saranno effettuate con il software Statistical

Package for the Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois, version 16)

3 -Titolo: Stress Echo in Hypertrophic Cardiomyopathy

Acronimo : SEHCA

(Ecostress in cardiomiopatia ipertrofica)

Introduzione: La cardiomiopatia ipertrofica (HCM) è la più comune malattia monogenica del

miocardio, con una prevalenza di 1:500 nella popolazione generale e prognosi altamente eterogenea

(da asintomatico per tutta la vita a morte improvvisa in giovane età). Alla stratificazione prognostica

(basata su parametri anamnestici, clinici, elettrocardiografici e strumentali) contribuisce in maniera

significativa l’ ecocardiografia trans-toracica a riposo (con parametri come l’ entità dell’ ipertrofia,

le dimensioni dell’ atrio sinistro, e la presenza e entità dei gradienti intraventricolari a riposo) e,

come è emerso negli ultimi anni con crescente evidenza, durante stress. Le linee guida attuali ESC

2014 (11) indicano l’eco-sforzo nella valutazione dello sviluppo di gradiente al tratto di efflusso del

ventricolo sinistro (LVOTG) in pazienti con gradiente a riposo <50 mmHg, on classe di

raccomandazione I (livello di evidenza B) nei sintomatici e classe IIb (livello di evidenza C) negli

asintomatici. Le più recenti raccomandazioni congiunte dell’ ASE-EACVI 2016 (3) pongono l’ eco

stress come esame di prima scelta per la stratificazione del rischio in questi pazienti e per

monitorare l’ indicazione e l’ efficacia della terapia (con beta-bloccanti o miectomia). In particolare,

è indicato lo studio non solo del gradiente intraventricolare ma anche della riserva contrattile, della

riserva diastolica e dell’insufficienza mitralica, che sono associate a riduzione della capacità di

esercizio e a prognosi più severa in questi pazienti (12). Inoltre, il consenso di esperti di EACVI

(12) sottolinea come nella ricerca dell’ischemia miocardica ha un ruolo importante la valutazione

combinata della riserva coronarica sull’arteria interventricolare anteriore e della cinetica regionale

in HCM. Recenti evidenze di un registro internazionale mostrano come i criteri di SE associati alla

presenza di ischemia (alterazioni della cinetica regionale del ventricolo sinistro o una riduzione

della riserva di velocità di flusso, valutata non-invasivamente, della arteria interventricolare

anteriore) ma non il LVOTG, sono associate ad una peggiore prognosi nel follow-up (13).

Linee guida ESC (11) e raccomandazioni ASE-EACVI (3) controindicano lo SE in presenza di

LVOTG a riposo (o con manovra di Valsalva) di >50 mmHg, e le raccomandazioni ASE-EACVI

controindicano l’uso di dobutamina, che induce gradienti non fisiologici ed è poco tollerata.

Scopo: L’obiettivo principale è valutare la fattibilità dell’eco stress (e dei vari indici di riserva

contrattile, diastolica, coronarica,valvolare da esso derivabili) nella valutazione del paziente

asintomatico o sintomatico con HCM. L’obiettivo secondario è quello di valutare l’ utilità di

ciascuno di questi parametri (da solo o in combinazione) nel predire l’ entità della compromissione

funzionale (classe NYHA, punteggio di rischio di morte improvvisa, eccetera). L’ obiettivo terziario

è valutare il valore prognostico di questi indici nel medio-lungo periodo nel predire eventi.

Pazienti : Tutti i pazienti con HCM che arrivano al laboratorio di eco stress per valutazione per

stratificazione di rischio e/o diagnosi di coronaropatia concomitante. La scelta del test e l’

esecuzione del tipo di test sono dettati dalla clinica, e il protocollo non interferisce né con il tipo di

test (fisico o farmacologico) né con la sua analisi, anche se – in accordo con le linee guida – sono

indicati, secondo l’esperienza e le preferenze del laboratorio, esercizio (al lettoergometro o in

bicicletta seduto o al treadmill) o (se esercizio non fattibile o controindicato) dipiridamolo (o

adenosina). Criteri di inclusione : 1- HCM sintomatici o sintomatici con LVOTG a riposo (o dopo

Valsalva) <50 mmHg; 2- età <85 e >18 anni; 3- finestra acustica accettabile a riposo (con almeno

14 segmenti bene visualizzati in almeno una proiezione).Criteri di esclusione: 1- presenza di

comorbidità limitanti la prognosi, come ad esempio cancro avanzato che riduce l’aspettativa di vita

a <1 anno; 2- frazione di eiezione <45%; 3- storia di coronaropatia documentata; 4-

gravidanza/allattamento; 5- mancata volontà di acconsentire a far utilizzare i dati per lo studio e di

entrare in un programma di follow-up clinico di almeno un anno, con intervista telefonica o

controllo ambulatoriale.

Calcolo della dimensione campionaria: L’ end-point composito dello studio è costituito dalla

morte (cardiovascolare e da tutte le cause), nuovo ricovero per scompenso cardiaco acuto,

tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione atriale, morte cardiaca abortita, trapianto di cuore

oppure impianto di VAD. Per la numerosità del campione, uno studio pilota ha mostrato una

incidenza di eventi di circa 8% per anno (13). Assumendo una percentuale di positività (per criteri

compositi:LVOTG, ridotta riserva contrattile, ridotta riserva coronarica, ridotta riserva diastolica,

insufficienza mitralica) del 40%, e un raddoppio della probabilità di eventi in presenza di positività

all’ecostress, con una potenza dell’80% e un errore alfa del 5% e con una attrito del 10% (per esami

non fattibili e/o perdita al follow-up) la dimensione del campione previsto è di circa 250 pazienti.





test del chi-quadrato. L’incidenza di eventi sarà valutata con le curve di Kaplan-Meier e comparata



eiezione, spessore parietale massimo, dimensioni atrio sinistro). Laddove appropriato, saranno

riportati gli intervalli di confidenza per ciascuna variabile. Per ciascun parametro continuo (come la

la riserva contrattile o la riserva diastolica o la riserva coronarica) sarà eseguita un’analisi ROC per

identificare, a posteriori, il miglior cut-off di sensibilità e specificità verso lo standard prognostico

rappresentato dalla presenta di eventi nel follow-up. Una P<0.05 sarà considerata significativa. Le

analisi statistiche saranno effettuate con il software Statistical Package for the Social Sciences

(SPSS Inc., Chicago, Illinois, version 16)

4 -Titolo: Stress Echo in Diastolic Heart failure

Acronimo : SEDIA

(Ecostress nello scompenso cardiaco diastolico)

Introduzione: La diagnosi di scompenso cardiaco diastolico dovrebbe essere considerata nel

paziente dispnoico con normale frazione di eiezione ventricolare sinistra, alti valori di peptidi

natriuretici cardiaci e bassa tolleranza all'esercizio, in particolare in presenza di fattori di rischio (età

avanzata, ipertensione, diabete, obesità e sedentarietà) dopo aver escluso altre comuni cause di

dispnea (come l'anemia, le malattie delle valvole cardiache, malattia coronarica e malattia

polmonare cronica ostruttiva). Indicatori di una possibile disfunzione diastolica comprendono la

presenza di ipertrofia ventricolare sinistra e dilatazione dell’atrio sinistro. Durante SE, risultati che

possono spiegare la dispnea inspiegabile oltre disfunzione diastolica sono la presenza di ostruzione

del tratto di efflusso del ventricolo sinistro, l’insufficienza mitralica dinamica, anomalie della cinesi

regionale del ventricolo sinistro. I criteri diagnostici SE di scompenso cardiaco con conservata

funzione sistolica sono: ridotta riserva di gittata cardiaca, alta pressione di riempimento

ventricolare sinistro (E/e’>15) e ipertensione polmonare, che identificano anche pazienti con

prognosi più severa (3, 14). I pazienti con scompenso cardiaco e frazione di eiezione conservata

(≥50%) o “mid-range” (40-49 %) sono quindi un gruppo eterogeneo in cui, secondo le linee guida

ESC 2016 (1), lo SE può consentire (“may allow”) l’identificazione di disfunzione diastolica

durante esercizio nei pazienti con parametri diastolici inconclusivi a riposo (15). Il test di prima

scelta raccomandato è lo sforzo semisupino al letto ergometro con valutazione, tra gli altri

parametri, delle pressioni di riempimento del ventricolo sinistro (E/e’) e della pressione arteriosa

sistolica polmonare. Le più recenti raccomandazioni congiunte dell’ ASE-EACVI 2016 (3)

raccomandano l’eco stress come esame di prima scelta nei pazienti con scompenso diastolico noto o

sospetto per riconoscere (sulla base primariamente dei cambiamenti di E/e’) la riduzione della

riserva diastolica e il risultante aumento della pressione di riempimento del ventricolo sinistro. Scopo: L’ obiettivo principale è valutare la fattibilità dell’eco stress (e dei vari indici di riserva

contrattile, diastolica, coronarica, valvolare da esso derivabili) nella valutazione del paziente con

scompenso cardiaco diastolico noto o sospetto. L’ obiettivo secondario è quello di valutare l’ utilità

di ciascuno di questi parametri (da solo o in combinazione) nel predire l’ entità della

compromissione funzionale (classe NYHA, concentrazione di peptidi natriuretici cardiaci,

tolleranza allo sforzo, eccetera ). L’ obiettivo terziario è valutare il valore prognostico di questi

indici nel medio-lungo periodo nel predire eventi.

Pazienti : Tutti i pazienti con scompenso cardiaco noto o sospetto che arrivano al laboratorio di eco

stress per valutazione per stratificazione di rischio e/o diagnosi di coronaropatia concomitante. Il

test di prima scelta è da esercizio semisupino, e in alternativa farmacologico con dobutamina o

dipiridamolo solo se il test con esercizio è non fattibile o controindicato o sottomassimale. Criteri

di inclusione : 1- Scompenso cardiaco noto o sospetto (dispnea, FE > 40 % con metodo di Simpson

biplano in eco 2-D, se disponibili livelli elevati di peptidi natriuretici: BNP >35 o NT_proBNP

>125 pg/mL) ; 2- età <85 e >18 anni; 3- finestra acustica accettabile a riposo (con almeno 14

segmenti bene visualizzati in almeno una proiezione). Criteri di esclusione: 1- presenza di


a <1 anno; 2- gravidanza/allattamento; 3- mancata volontà di acconsentire a far utilizzare i dati per

lo studio e di entrare in un programma di follow-up clinico di almeno un anno, con intervista

telefonica o controllo ambulatoriale.

Calcolo della dimensione campionaria: Si assume la positività SE (per aumento E/e’ >15 e/o

aumento pressione polmonare e/o aumento delle linee B da stress >15) nel 30% dei soggetti. Una

variazione significativa di E/e’ sarà riscontrabile, con una potenza dell’ 80% e un errore alfa del

5% e con un attrito del 10% (per esami non fattibili da stress) con la dimensione del campione

previsto di circa 250 pazienti.

Per l’analisi prognostica (end-point terziario), l’end-point composito dello studio è costituito dalla


tachicardia ventricolare sostenuta, morte cardiaca abortita, trapianto di cuore oppure impianto di

VAD. In questa analisi esplorativa,si assume una incidenza di eventi del 20% per anno (3), e un

raddoppio della probabilità di eventi in presenza di positività (presente nel 40% dei test per ridotta

riserva diastolica e/o aumento pressione polmonare e/o aumento delle linee B) con una attrito del

10% (per esami non fattibili e/o perdita al follow-up)





test del chi-quadrato. L’incidenza di eventi sarà valutata con le curve di Kaplan-Meier e comparata



eiezione, spessore parietale massimo, dimensioni atrio sinistro). Laddove appropriato, saranno

riportati gli intervalli di confidenza per ciascuna variabile. Per ciascun parametro continuo (come la

riserva contrattile o la riserva diastolica o la riserva coronarica) sarà eseguita un’analisi ROC per

identificare, a posteriori, il miglior cut-off di sensibilità e specificità verso lo standard prognostico

rappresentato dalla presenta di eventi nel follow-up. Una P<0.05 sarà considerata significativa. Le

analisi statistiche saranno effettuate con il software Statistical Package for the Social Sciences

(SPSS Inc., Chicago, Illinois, version 16)

5 -Titolo: Stress Echo in Transcatheter or Surgical Aortic Valve Implantation

Acronimo: SETA

(Ecostress in pazienti sottoposti a impianto di valvola aortica trans catetere o chirurgica)

Introduzione: L’impianto di valvola aortica transcatetere (TAVI) è una tecnologia efficace,

relativamente nuova, con eccellenti risultati di morbilità e mortalità a breve e lungo termine,simili a

quelli garantiti dalla sostituzione chirurgica della valvola aortica con protesi meccanica o biologica.

C’è un grande interesse nell’identificare i fattori di rischio che influenzano la prognosi dopo TAVI

o sostituzione valvolare chirurgica.

L’insufficienza mitralica severa dopo TAVI migliora in 2 pazienti su 3, ma la presenza di

insufficienza mitralica moderata/severa di base o residua dopo TAVI influenza la prognosi ed

aumenta la mortalità dopo TAVI (16). Le linee guida ACC/AHA 2014 (17) e ESC 2012 (18) hanno

recepito il ruolo dell’ eco stress per stratificare il rischio, aiutare la diagnosi e, in casi selezionati,

guidare le decisioni nei pazienti con valvulopatie e con protesi valvolari (2,3). Le più recenti

raccomandazioni congiunte dell’ ASE-EACVI 2016 (3) raccomandano l’ eco stress con esercizio

come esame di prima scelta per la diagnosi e il follow-up dei pazienti con insufficienza mitralica

nativa e nei portatori di protesi aortica, dove l’aumento sproporzionato del gradiente in presenza di

aumento di flusso trans protesico (ottenibile con esercizio o dobutamina) permette di identificare la

disfunzione protesica oppure il mismatch paziente-protesi.

Scopo: L’obiettivo principale è valutare la fattibilità dell’eco stress (e dei vari indici di misura della

riserva valvolare mitralica e aortica,ventricolare sistolica e diastolica, da esso derivabili) nella

valutazione del paziente portatore di protesi aortica (biologica o meccanica, impiantata per via

chirurgica o TAVI). L’obiettivo secondario è quello di valutare l’ utilità di ciascuno di questi

parametri (da solo o in combinazione) nel predire l’ entità della compromissione funzionale (classe

NYHA, concentrazione di peptidi natriuretici cardiaci, tolleranza allo sforzo, eccetera ). L’ obiettivo

terziario è valutare il valore prognostico di questi indici nel medio-lungo periodo nel predire eventi

Pazienti : Tutti i pazienti con precedente (da 6 mesi a 10 anni) TAVI o intervento di sostituzione

valvolare aortica con protesi meccanica o biologica, sintomatici o asintomatici, riferiti per

valutazione della protesi e/o della concomitante valvulopatia mitralica nativa. Il test di prima scelta

è l’ esercizio semisupino (e in alternativa farmacologico con dobutamina solo se il test con esercizio

è non fattibile o controindicato o sottomassimale). L’esercizio viene eseguito partendo da 15 watt

con incrementi di 15 watt, con incrementi di 5 minuti come raccomandato da ASE–EACVI. Criteri

di inclusione : 1- Precedente protesi valvolare aortica impiantata per via transcutanea (TAVI) o

chirurgica (biologica o meccanica) ; 2- età <85 e >18 anni; 3- finestra acustica accettabile a riposo

(con almeno 14 segmenti bene visualizzati in almeno una proiezione). Criteri di esclusione : 1-



utilizzare i dati per lo studio e di entrare in un programma di follow-up clinico di almeno un anno,

con intervista telefonica o controllo ambulatoriale.

Calcolo della dimensione campionaria: Si assume la positività SE (per aumento del gradiente

trans valvolare aortico >20 mmHg e/o aumento pressione polmonare e/o aumento dell’ insufficienza

mitralica di > 1 grado e/o aumento delle linee B da stress ) nel 30% dei soggetti post-sostituzione

valvolare. Una variazione significativa del rigurgito mitralico di almeno 1 grado sarà riscontrabile,

con una potenza dell’ 80 % e un errore alfa del 5 % e con un attrito del 10% (per esami non fattibili

da stress) con la dimensione del campione previsto di circa 250 pazienti.

Per l’analisi prognostica (end-point terziario), l’end-point composito dello studio è costituito dalla


tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione atriale, morte cardiaca abortita, trapianto di cuore

oppure impianto di VAD. In questa analisi esplorativa, si assume una incidenza di eventi del 20%

per anno (19-20), e un raddoppio della probabilità di eventi in presenza di positività (documentabile

nel 30% dei test per sproporzionato aumento del gradiente trans valvolare aortico >20 mmHg e/o

aumento pressione polmonare e/o aumento dell’ insufficienza mitralica di > 1 grado e/o aumento

delle linee B) all’eco stress.




percentuali di esami interpretabili per ciascun parametro, confrontate tra loro con il test del chi-

quadrato. L’incidenza di eventi sarà valutata con le curve di Kaplan-Meier e comparata con il test

log-rank. La valutazione prognostica sarà effettuata con l’analisi uni variata e multivariata di Cox

per valutare anche l’effetto dei confondenti prognostici (come frazione di eiezione, spessore

parietale massimo, dimensioni atrio sinistro). Laddove appropriato, saranno riportati gli intervalli di

confidenza per ciascuna variabile. Per ciascun parametro continuo (come l’incremento di gradiente

trans protesico o l’aumento del grado di insufficienza mitralica o la riserva contrattile o la riserva

diastolica o la riserva coronarica) sarà eseguita un’analisi ROC per identificare, a posteriori, il

miglior cut-off di sensibilità e specificità verso lo standard prognostico rappresentato dalla presenta

di eventi nel follow-up. Una P<0.05 sarà considerata significativa. Le analisi statistiche saranno

effettuate con il software Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois,

version 16)

6 -Titolo: Stress Echo Outdoor in Extreme conditions

Acronimo: SEO

(Eco stress all’esterno del laboratorio di ecocardiografia in condizioni estreme)

Introduzione: L’eco stress con la valutazione delle linee B polmonari può essere effettuato anche

al di fuori del laboratorio di ecocardiografia, con gli ecocardiografi portatili, in un ambiente

completamente diverso dall’eco stress tradizionale..

Il target diagnostico è la diagnosi e/o l’identificazione sub-clinica delle condizioni a riposo che

possono predire lo sviluppo di edema polmonare in alta quota.

In questo difficile ed estremo ma affascinante contesto lo sviluppo di linee-B polmonari può aversi

dal 20% al 80% di soggetti super-allenati in condizioni estreme come l’alta quota (21-22) o la

discesa in apnea sott’acqua a grandi profondità (23-24). Secondo le recenti raccomandazioni ASE-

EACVI 2016, l’eco polmonare da stress è utile nell’ identificazione sub-clinica dell’ edema

polmonare (visualizzato come aumento delle linee B toraciche) in contesti di fisiologia estrema,

come l’esposizione in altura o l’apnea estrema o lo sforzo strenuo (3)

Scopo: L’ obiettivo principale è valutare la fattibilità dell’ eco polmonare (e della misura delle linee

B) in contesti ambientali di fisiologia estrema. L’obiettivo secondario è quello di valutare la

presenza e l’ entità dell’ aumento delle linee B rispetto al basale (pre-ascensione; pre-apnea; pre-

sforzo) e valutarne l’ eventuale correlazione con i sintomi riferiti dal soggetto (dalla stanchezza alla

dispnea). L’obiettivo terziario è valutare il valore prognostico di questi indici nei casi in cui i

soggetti proseguano nello sforzo per la predizione di edema polmonare franco

Soggetti : Soggetti sani che entrano in un programma di sport estremo accompagnati da un

cardiologo ecocardiografista munito di ecocardiografo portatile o tascabile con possibilità di

registrazione delle immagini. L’ esercizio fisico potrà essere il trekking in altura, o l’apnea estrema,

o altro tipo di sforzo fisico strenuo (come la maratona). Gli sforzi eseguiti e le condizioni climatiche

vengono registrate nel case report form, come pure- nei soggetti studiati in altura – il Lake Louise

Score. L’ eco polmonare sarà eseguito con scansione del torace anteriore a 28 regioni oppure (nella

forma semplificata in condizioni di pressione di tempo) con scansione di soli 4 spazi intercostali : 2

spazi intercostali a destra e 2 a sinistra (quarto e quinto spazio intercostale sulla medioclaveare e

parasternale). Le comete saranno calcolate sommando tutte le comete osservate in tutti gli spazi (da

0, polmone nero, a 10, polmone bianco) oppure con score da 0 (no comete) a 10 (comete severe)

considerando il singolo spazio con più comete (nella scansione estesa oppure semplificata a 4

spazi). Criteri di inclusione : 1- Soggetti sani che per svago o professione svolgono sforzi strenui

in ambienti ordinari o sforzi ordinari in ambienti estremi o forzi estremi in ambienti estremi ; 2- età

<85 e >18 anni; 3- finestra acustica polmonare accettabile a riposo. Criteri di esclusione : 1-


l’aspettativa di vita a <1 anno; 2- gravidanza/allattamento; 3- mancata volontà di acconsentire a far

utilizzare i dati per lo studio

Calcolo della dimensione campionaria: Assumendo la comparsa di linee B (> 5) da stress nel

30% dei soggetti, una variazione significativa delle linee B sarà riscontrabile, con una potenza dell’

80% e un errore alfa del 5% e con un attrito del 10% (per esami non fattibili da stress) con un

campione di circa 250 pazienti.



non-normale,come le linee B) o percentuale di frequenza (per i dati categorici,come

presenza/assenza di linee B). La fattibilità sarà valutata con le percentuali di esami interpretabili per

ciascun parametro, confrontate tra loro con il test del chi-quadrato. L’incidenza di eventi sarà

valutata con le curve di Kaplan-Meier e comparata con il test log-rank. Le differenze tra basale e

stress saranno valutate con il test di Wilcoxon per le variabili con distribuzione non-normale,come

le linee B. Una P<0.05 sarà considerata significativa. Le analisi statistiche saranno effettuate con il

software Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois, version 16)

7 -Titolo: Stress Echo in operated Tetralogy of Fallot

Acronimo : SETOF

(Eco stress in operati di tetralogia di Fallot)

Introduzione: I bambini dopo l’intervento di correzione della tetralogia di Fallot (ToF) spesso

presentano lesioni residue e la più comune è rappresentata dal rigurgito polmonare. Questo può

causare a distanza di anni una dilatazione e disfunzione ventricolare destra, che limita le condizioni

funzionali e la prognosi del paziente. Se il paziente con ToF corretta ha da stress una ridotta riserva

contrattile destra, la sua compromissione funzionale è maggiore e il rischio potenzialmente

maggiore nel follow-up (25-26). Le recenti raccomandazioni congiunte ASE-EACVI 2016 hanno

recepito la potenziale utilità clinica dell’ eco stress nel follow-up del paziente con ToF riparato, e

suggeriscono di valutare in questi pazienti la riserva contrattile del ventricolo sinistro e destro (3).

Scopo: L’obiettivo principale è valutare la fattibilità dell’ eco polmonare (e della misura della

riserva contrattile del ventricolo destro) in pazienti con ToF riparato. L’obiettivo secondario è

quello di valutare la presenza e l’entità dell’aumento della funzione contrattile del ventricolo destro

(valutata con indici di crescente complessità metodologica: TAPSE, FAC ed elastanza destra) e

valutarne l’eventuale correlazione con la dispnea e altre limitazioni funzionali. L’obiettivo terziario

è valutare il valore prognostico di questi indici nel medio periodo.

Soggetti : Pazienti con ToF riparata saranno sottoposti a eco sforzo semisupino (o farmacologico se

eco sforzo non fattibile o controindicato o sottomassimale). La riserva contrattile del ventricolo

destro sarà valutata con parametri M-mode (TAPSE), 2-D (RV Fractional Area Change %) o come

rapporto pressione arteriosa sistolica polmonare / area telesistolica del ventricolo destro. La riserva

contrattile del ventricolo sinistro sarà calcolata come incremento di Frazione di Eiezione o

incremento di elastanza ventricolare sinistra. Tutti i pazienti arruolati saranno seguiti in follow-up

per almeno un anno. Criteri di inclusione : 1- Pazienti operati in passato di riparazione di Tof,

sintomatici ed asintomatici; 2- età <85 e >10 anni (in grado di eseguire esercizio pedalando); 3-

finestra acustica accettabile a riposo. Criteri di esclusione : 1- presenza di comorbidità limitanti la

prognosi, come ad esempio cancro avanzato che riduce l’aspettativa di vita a <1 anno; 2-

gravidanza/allattamento; 3-mancata volontà di acconsentire (del paziente o del suo legale

rappresentante in caso di minori) a far utilizzare i dati per lo studio

Calcolo della dimensione campionaria: Si assume la comparsa di riserva inotropa del ventricolo

destro (aumento del TAPSE>5mm) da stress nel 30% dei soggetti (come dimostrato da uno studio

pilota che ha arruolato 80 pazienti, 1). Una variazione significativa del TAPSE (che ha una

variabilità < 5%) sarà riscontrabile, con una potenza dell’ 80% e un errore alfa del 5% e con un

attrito del 10% (per esami non fattibili da stress) con una dimensione del campione previsto di circa

250 pazienti. Per la valutazione dell’ end-point terziario come studio pilota, l’ end-point composito

dello studio è costituito dalla morte (cardiovascolare e da tutte le cause), re-intervento, nuovo

ricovero per scompenso cardiaco acuto, tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione atriale,

morte cardiaca abortita, trapianto di cuore oppure impianto di VAD . In questa analisi esplorativa, si

assume una incidenza di eventi del 20% per anno (3), e un dimezzamento della probabilità di

eventi in presenza di riserva contrattile destra conservata (presente nel 30% dei test e misurabile

con una variabilità <10% con il TAPSE).



non-normale) o percentuale di frequenza (per i dati categorici,come presenza/assenza di riserva

contrattile). La fattibilità sarà valutata con le percentuali di esami interpretabili per ciascun

parametro, confrontate tra loro con il test del chi-quadrato. L’incidenza di eventi sarà valutata con le

curve di Kaplan-Meier e comparata con il test log-rank. Le differenze tra basale e stress saranno

valutate con il test di Student per dati appaiati, per le variabili con distribuzione normale,come il

TAPSE. Una P<0.05 sarà considerata significativa. Le analisi statistiche saranno effettuate con il

software Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois, version 16)

8 -Titolo: Doppler Stress echo in Pulmonary Arterial Hypertension

Acronym : DOSPAH

(Eco stress in ipertensione polmonare)

Introduzione: I pazienti con sospetta ipertensione polmonare a riposo possono mostrare un

anormale incremento delle pressioni polmonari,sproporzionato rispetto all’ incremento di flusso,

durante l’esercizio ed hanno una maggiore probabilità di sviluppare successivamente ipertensione

polmonare a riposo (27-28). Le linee guida ACCF/AHA 2011 assegnano una indicazione di

appropriatezza “incerta” alla valutazione della pressione arteriosa sistolica polmonare (SPAP)

durante sforzo nei pazienti con sospetta PAH e valori di SPAP normali all’ecocardiogramma a

riposo (29). Le recenti raccomandazioni ASE-EACVI 2016 propongono l’utilizzo dell’eco-sforzo

per valutare la risposta della SPAP nei pazienti con dispnea e/o a rischio aumentato d PAH (3).

Viene anche suggerito di integrare la misura della SPAP con quella dell’output cardiaco e/o della

durata di esercizio per avere un indice più attendibile (normalizzato per il flusso, il cui aumento di

per sé aumenta la SPAP) della riserva vascolare polmonare. Lo SE può essere utile anche nei

pazienti con PAH iniziale, dove la stratificazione prognostica può essere resa più penetrante con la

valutazione della riserva contrattile del ventricolo destro (30-31).

Scopo: L’obiettivo principale è valutare la fattibilità dell’ eco-sforzo per la misura della riserva

contrattile del ventricolo destro e della riserva vascolare polmonare in pazienti con PAH sospetta o

iniziale. L’obiettivo secondario è quello di valutare la presenza e l’ entità dell’ aumento della

funzione contrattile del ventricolo destro (valutata con indici di crescente complessità

metodologica: SPAP, resistenze vascolari polmonari normalizzate per minuti di esercizio, resistenze

vascolari polmonari normalizzate per output cardiaco) e valutarne l’ eventuale correlazione con la

dispnea e altre limitazioni funzionali. L’ obiettivo terziario è valutare il valore prognostico di questi

indici nel medio periodo (follow-up di due anni) nel predire l’ aumento della SPAP a riposo

rilevata con ecocardiogramma trans toracico a riposo.

Soggetti : Pazienti a rischio per ipertensione arteriosa polmonare (sclerosi sistemica, anemia

falciforme, portatori di HIV, ecc) saranno sottoposti a eco sforzo semisupino. La SPAP sarà

misurata dalla velocità del jet di rigurgito tricuspidale e/o dal tempo di accelerazione polmonare

(nel 15% dei pazienti in cui il rigurgito tricuspidalico non è campionabile anche dopo eco contrasto

con salina agitata). La riserva contrattile del ventricolo destro sarà valutata con parametri M-mode

(TAPSE), 2-D (RV Fractional Area Change %) o come rapporto pressione arteriosa sistolica

polmonare/ area telesistolica del ventricolo destro. Tutti i pazienti arruolati saranno seguiti in

follow-up per almeno un anno. Criteri di inclusione : 1-Pazienti a rischio per ipertensione arteriosa

polmonare (sclerosi sistemica, anemia falciforme, portatori di HIV) con valori di SPAP nei limiti

all’ecocardiogrammaa riposo oppure con ipertensione arteriosa polmonare lieve documentata con

cateterismo destro secondo le linee guida ESC (30) ; 2- età <85 e >18 anni (in grado di eseguire

esercizio pedalando); 3- finestra acustica accettabile a riposo. Criteri di esclusione : 1- presenza di


a <1 anno; 2- gravidanza/allattamento; 3- mancata volontà di acconsentire (del paziente o del suo

legale rappresentante in caso di minori) a far utilizzare i dati per lo studio

Calcolo della dimensione campionaria: Si assume la comparsa di aumento della SPAP (valore di

picco >40 mmHg) da sforzo nel 30% dei soggetti (come dimostrato da uno studio pilota, 1). Una

variazione significativa della SPAP sarà riscontrabile, con una potenza del 80% e un errore alfa del

5% e con un attrito del 25% (per esami non fattibili da stress) con una dimensione del campione

previsto di circa 250 pazienti. Per la valutazione dell’ end-point terziario come studio pilota, l’end-

point dello studio è costituito dallo sviluppo entro tre anni di SPAP >35 mmHg nell’eco

cardiogramma a riposo. Per questa analisi esplorativa, si assume una incidenza di eventi del 15%

per anno (28), e un raddoppio della probabilità di eventi in presenza di riserva vascolare polmonare

ridotta (presente nel 30% dei test e misurabile con una variabilità < 10% con il rialzo di SPAP).




vascolare polmonare). La fattibilità sarà valutata con le percentuali di esami interpretabili per

ciascun parametro, confrontate tra loro con il test del chi-quadrato. L’incidenza di eventi sarà


stress saranno valutate con il test di Student per dati appaiati, per le variabili con distribuzione

normale,come la SPAP. Una P<0.05 sarà considerata significativa. Le analisi statistiche saranno


version 16)

9-Titolo: Diagnosis of CAD by Triple imaging Stress Echo (wall motion, coronary flow

reserve and left ventricular elastance) in patients with normal resting left ventricular function

Acronym : DITSE

(Diagnosi di cardiopatia ischemica mediante eco stress con triplo imaging (cinetica regionale,

riserva di flusso coronario ed elastanza ventricolare sinistra) in pazienti con normale funzione

ventricolare sinistra a riposo)

Introduzione: Le raccomandazioni ASE (32) e EACVI (33) sull’ eco stress e, più recentemente, le

linee guida ESC (34) e ACC-AHA (35) sull’angina stabile raccomandano l’ecostress sia con

esercizio fisico o stress farmacologico come strumento primario per la valutazione dei pazienti con

malattia coronarica accertata o sospetta (CAD). La pietra angolare della diagnosi con SE è

l'induzione di anomalie di movimento della cinetica regionale (RWMA). Tuttavia, le informazioni

potenzialmente utili fornite dall’SE si estendono al di là della valutazione della sola cinetica

regionale. Un chiaro passo in avanti nella sensibilità diagnostica (con una modesta perdita di

specificità) si ottiene con la valutazione della riserva coronarica velocità di flusso (CFVR)

dell'arteria coronaria discendente anteriore (32-36). Inoltre, guadagni critici nella sensibilità

possono essere ottenuti anche mediante la valutazione non invasiva della riserva contrattile del

ventricolo sinistro attraverso i cambiamenti nella elastanza ventricolare sinistra, un indice

indipendente del pre- e post-carico ed espressione della contrattilità intrinseca, che mostra un peso

prognostico maggiore rispetto ai cambiamenti nella frazione di eiezione (37). In questi pazienti, in

accordo con le linee guida ESC 2013 (34), il test viene eseguito per la valutazione della cinetica

regionale nei pazienti con probabilità pre-test intermedia (15-85%) oppure per la stratificazione del

rischio in pazienti con coronaropatia nota. A questa valutazione standard, viene aggiunto – laddove

esistano le competenze e la tecnologia – la valutazione della riserva coronarica della discendente

anteriore con flussimetria Doppler, già raccomandata dalla EACVI nel 2008 (33) come standard di

esecuzione con test vasodilatatore e oggi – con l’evoluzione delle tecnologie e dell’ esperienza –

eseguibile con eccellente fattibilità anche con dobutamina (38) e esercizio (39). Sarà inoltre valutata

la riserva contrattile, altamente fattibile con tutti gli stress e che non comporta modifica del

protocollo di acquisizione, con la valutazione combinata del volume tele-sistolico (con metodo di

Simpson biplano dalla proiezione apicale 4 e 2-camere comunque adoperata per la cinetica

regionale) e della pressione arteriosa sistolica (con sfigmomanometro) in condizioni basali e al

picco dello stress.

Scopo dello studio : L'obiettivo principale è valutare la fattibilità (con diversi tipi di stress e

protocolli, con o senza contrasto) dell’approccio integrato da stress mediante il "triplo imaging":

alterazioni della cinetica regionale (standard, single imaging), CFVR su discendente anteriore

(avanzata, dual imaging); elastanza ventricolare sinistra (derivata da semplici misure ottenute dal

rapporto tra pressione arteriosa sistolica misurata mediante sfigmomanometro / volume telesistolico

indicizzato per la superficie corporea, triple imaging). L'obiettivo secondario è quello di valutare il

valore diagnostico di ciascuno di questi parametri (da solo e in combinazione) nel predire anatomia

coronarica sottostante valutate in maniera indipendente da TC coronarica e/o angiografia coronarica

invasiva (richiesto quando TC coronarica è positiva). L'obiettivo terziario è quello di valutare il

valore prognostico integrato dello SE nel predire eventi nel medio periodo di follow-up (fino a 2

anni)

Pazienti : tutti i pazienti che arrivano al laboratorio di eco stress per diagnosi di coronaropatia

oppure stratificazione del rischio in paziente con coronaropatia nota (ad esempio dopo infarto

miocardico o dopo intervento di rivascolarizzazione con angioplastica o chirurgica). La scelta del

test e l’ esecuzione del tipo di test sono dettati dalla clinica, e il protocollo non interferisce né con il

tipo di test (fisico o farmacologico) né con la sua analisi. Criteri di inclusione : 1- nota o sospetta

coronaropatia, con indicazione appropriate in base alle linee guida ESC 2013 (probabilità

intermedia di malattia tra 15 e 85 %); 2- età <85 e >18 anni; 3- finestra acustica accettabile a riposo

(con almeno 14 segmenti bene visualizzati in almeno una proiezione).Criteri di esclusione : 1-



utilizzare i dati per lo studio e di entrare in un programma di follow-up di almeno un anno, con

intervista telefonica o controllo ambulatoriale.

Calcolo della dimensione campionaria: La raccolta di questi dati prospettici osservazionali

forniranno un quadro unico dell’ attuale livello di performance diagnostica dell’eco stress in

pazienti contemporanei con apparecchi ecocardiografici attuali (migliorando notevolmente la

qualità delle immagini, strettamente legati a prestazioni diagnostiche). E 'anche importante valutare

l'impatto dei nuovi parametri avanzati (CFVR e elastanza ventricolare sinistra) sul tasso di positività

dell’eco stress basato esclusivamente sulla cinetica regionale, che è stato in costante diminuzione

nel corso degli anni a causa della inaffidabilità della valutazione della probabilità pre-test mediante

le tavole di Diamond e Forrester, alla politica prevalente di studiare pazienti in terapia anti-

ischemica invariata (che riduce fortemente il verificarsi di vera ischemia durante stress), e

l'adozione raccomandata di criteri di lettura prudenti sulla cinetica regionale (40-41). L’ end-point

composito dello studio comprende: morte (cardiovascolare e da tutte le cause), nuovo ricovero per

scompenso cardiaco acuto, angina instabile, infarto o reinfarto, morte cardiaca abortita e

rivascolarizzazione dopo almeno 3 mesi dall’ esecuzione del test. Per la numerosità del campione,

uno studio pilota effettuato ha analizzato 250 pazienti con coronaropatia sospetta seguiti per una

media di 24 mesi per dimostrare il valore aggiuntivo della riserva contrattile o della riserva

coronarica rispetto alla cinetica regionale (36)

Una dimensione del campione previsto è di circa 5000 pazienti con un follow-up di almeno 1 anno

che con incidenza di eventi del 5% anno consentirà di valutare l’ eventuale valore prognostico

aggiuntivo di riserva coronarica e riserva contrattile rispetto alla sola cinetica regionale.


variabili normalmente distribuite) , mediana e range interquartile (per le variabili con distribuzione



test del chi-quadrato. L’accuratezza diagnostica sarà valutata con l’analisi di sensibilità e specificità

per ciascun parametro rispetto al gold standard diagnostico rappresentato dalla malattia coronarica

(> 50 % di stenosi di almeno un vaso epicardico). L’incidenza di eventi sarà valutata con le curve di

Kaplan-Meier e comparata con il test log-rank. La valutazione prognostica sarà effettuata con

l’analisi uni variata e multivariata di Cox per valutare anche l’ effetto dei confondenti prognostici

(come età, frazione di eiezione, comorbidità come l’ insufficienza renale e il diabete, eccetera).

Laddove appropriato, saranno riportati gli intervalli di confidenza per ciascuna variabile. Per

ciascun parametro continuo (come la riserva coronarica e la riserva contrattile) sarà eseguita

un’analisi ROC per identificare, a posteriori, il miglior cut-off di sensibilità e specificità verso

standard diagnostici e prognostici. Una P<0.05 sarà considerata significativa. Le analisi statistiche

saranno effettuate con il software Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc., Chicago,

Illinois, version 16)

10-Titolo: Il ruolo aggiuntivo dell’ecostress ai test genetici nei parenti di primo grado di pazienti

con cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia dilatativa familiare ed ipertensione polmonare

ereditaria.

Acronimo: GENES

Introduzione: La rivoluzione genetica con l'avvento di nuova generazione di sequenziatori ha

profondamente inciso sulla nostra comprensione di molte malattie cardiovascolari, tra cui le forme

geneticamente trasmesse di malattie come la cardiomiopatia ipertrofica (HCM), la cardiomiopatia

dilatativa familiare (DCM) o l’ipertensione arteriosa polmonare familiare (PAH) (1, 11, 30, 4244 ).

Tutte queste malattie sono generalmente caratterizzate da trasmissione autosomica dominante,

penetranza variabile, variabile età di esordio, e la mancanza di precise correlazioni tra il tipo di

mutazione e l’outcome clinico. Per tutte queste malattie, la presenza di geni mutanti non è sinonimo

di malattie cliniche. Come le scintille non possono accendere il fuoco senza ossigeno, le mutazioni

richiedono le giuste condizioni ambientali per manifestarsi come malattia. Attualmente le linee

guida raccomandano controlli ecocardiografici e cardiologici periodici con test da sforzo nei

parenti di primo grado di pazienti con malattie cardiache a nota base genetica, come la HCM, la

PAH familiare e la cardiomiopatia dilatativa familiare (1, 11, 30, 45-46). In questi soggetti è spesso

eseguita la caratterizzazione genetica, e stanno ormai proliferando i casi di soggetti portatori di

mutazione (carrier) genotipo-positivo e fenotipo-negativi (senza segni di malattia clinici o

ecocardiografici) di incerta gestione clinica. Ad esempio, le linee-guida americane ACC/AHA

consentono (47),e quelle europee negano (11), lo sport competitivo a pazienti genotipo-

positivo,fenotipo negativi per HCM. E’ peraltro stata segnalata su casistiche limitate la capacità

dell’ eco stress di slatentizzare la malattia in fase subclinica, in anticipo di anni rispetto alla

manifestazione fenotipica clinica (47-49). I biomarcatori proposti sono il gradiente intraventricolare

per HCM (47), la dilatazione ventricolare e ridotta riserva contrattile per la cardiomiopatia dilatativa

(48) e l’ipertensione polmonare da stress per PAH (49).

Scopo: L’obiettivo principale è valutare la fattibilità dell’ eco stress in familiari di primo

grado,geneticamente caratterizzati in base alle esistenti raccomandazioni, di pazienti con malattie

cardiache su base genetica (HCM, DCM familiare e PAH familiare). L’obiettivo secondario è

quello di valutare la presenza e l’ entità dei biomarcatori – sentinella da SE: aumento del gradiente

del LVOT per HCM; riduzione della riserva contrattile per DCM; aumento della SPAP nella PAH.

L’obiettivo terziario, esplorativo e ancillare, è valutare il valore prognostico di questi indici nel

medio periodo (follow-up di due anni) nel predire l’ emergere clinico della malattia.

Soggetti : Parenti di primo grado di pazienti con mutazione documentata di HCM, DCM o PAH

saranno sottoposti a screening genetico per ragioni cliniche presso centri di riferimento regionali e

sottoposti (da operatori ignari dell’esito del test genetico) ad eco sforzo semisupino. Il

biomarcatore sentinella da sforzo sarà il gradiente del LVOT (>50 mmHg) in HCM; la riserva

contrattile attenuata (< 2.0) in DCM; e l’aumento della SPAP (> 40 mmHg) nella PAH. Tutti i

pazienti arruolati saranno seguiti in follow-up clinico ed ecocardiografico (con controllo annuale

con ecocardiogramma a riposo) per almeno tre anni. In ogni caso il probando (caso indice) sarà

stato geneticamente caratterizzato con mutazione nota (che sarà ricercata nei parenti arruolati). La

frequenza attesa di mutazione nei parenti di primo grado è di circa il 50 %. La malattia sarà

considerata fenotipicamente manifesta in presenza, all’ ecocardiogramma a riposo,; setto > 13 mm

per HCM; e dilatazione del ventricolo sinistro frazione di eiezione <50 % per DCM; di SPAP >35

mmHg per la PAH. Criteri di inclusione : 1- Parenti di primo grado ammessi allo screening

genetico (sia portatori che non portatori di mutazione) di pazienti con mutazione nota per

HCM,DCM o PAH; 2- età <50 e >10 anni (in grado di eseguire esercizio pedalando); 3- finestra

acustica accettabile a riposo. Criteri di esclusione : 1- presenza di comorbidità limitanti la

prognosi, come ad esempio cancro avanzato che riduce l’aspettativa di vita a <1 anno; 2-

gravidanza/allattamento; 3- mancata volontà di acconsentire (del paziente o del suo legale

rappresentante in caso di minori) a far utilizzare i dati per lo studio

Calcolo della dimensione campionaria: Si assume la comparsa di aumento della SPAP (valore di

picco > 40 mmHg) da sforzo nel 50 % dei soggetti con mutazione (come dimostrato da uno studio

pilota, 49) contro il 5% dei non-portatori. Una variazione significativa della SPAP sarà

riscontrabile, con una potenza del 80 % e un errore alfa del 5% e con un attrito del 10% (per

esami non fattibili da stress) con una dimensione del campione previsto di circa 80 pazienti. Un

campionamento simile si applica alle altre due sottopopolazioni (80 per DCM e 80 per HCM), per

un totale di circa 250 pazienti arruolati per l’ intero sottoprogetto.




vascolare polmonare). La fattibilità sarà valutata con le percentuali di esami interpretabili per

ciascun parametro, confrontate tra loro con il test del chi-quadrato. L ‘incidenza di eventi sarà


stress saranno valutate con il test di Student per dati appaiati, per le variabili con distribuzione

normale,come la SPAP. Una P<0.05 sarà considerata significativa. Le analisi statistiche saranno


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