Sterilità e Tecniche di PMA
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Sterilità e Sterilità e Tecniche di PMATecniche di PMA
Università degli Studi di Padova
Definizioni
FERTILITÀ: capacità di riprodursi degli esseri viventi con conservazione delle caratteristiche della specie;
STERILITÀ: incapacità di concepire dopo almeno 12 mesi di rapporti sessuali non protetti (tempo ridotto a 6 mesi nei soggetti di età più avanzata);
INFERTILITÀ: incapacità di portare a termine una gravidanza;
Sterilità primaria: assenza di precedente concepimentoSterilità secondaria: instauratasi dopo un periodo di documentata fertilità.
Nella specie umana la fecondità media non è molto elevata: solo il 25% delle coppie che ha rapporti regolari non protetti ottiene una gravidanza nel corso del primo mese ed occorre circa 1 anno perché la gravidanza si verifichi nel 90% dei casi.
probabilità di grav.
tempo
90%
50%
3%
1 anno 5 anni2 anni
Epidemiologia
Nel mondo occidentale il 15% delle coppie ha un problema di infertilità
L’incidenza è in aumento: età media in cui si ricerca una gravidanza incidenza delle malattie sessualmente trasmesse incidenza delle OTA (oligoteratoastenozoospermia)
Cause di sterilità
- Fattori maschili
- Fattori femminili
- Fattori immunologici e di coppia
- Sterilità idiopatica (alla fine del percorso diagnostico non si ottiene una diagnosi)
35%
40%
10%
15%
Cause femminili di sterilità
Cause endocrine 40% Cause tubarico-pelviche 35% Cause uterine 10% Cause cervicali 5-10% Cause vaginali 5%
CAUSE FEMMINILI DI STERILITÀ
Cause endocrine 40%
Anovulatorietà Alterata funzione del corpo luteo Alterazioni endocrine extraovariche (iperPRL,
iperA, distiroidismi)
Anovulatorietà
- da causa ipotalamica (di natura organica – neoplasie, malformazioni, infiammazioni - /funzionale – anoressia nervosa, amenorrea postpillola)
- da causa ipofisaria (soprattutto adenomi, iperPRL, raramente sdr. di Sheean)
- da causa ovarica:
sindrome dell’ovaio policistico
insufficienza ovarica precoce
anomalie genetiche (sdr. di Turner e mosaicismi)
esiti di chemio- e radioterapia
PCO Syndrome
rapporto LH/FSH Testosterone libero DHEAS (di origine surrenalica)
SHBG Estrone (di origine surrenalica)
Estradiolo
Alterazione dei meccanismi di feed-back
Anovulatorietà cronica
Alterazioni dell’attività endocrina del corpo luteo
Dovuta ad alterata maturazione follicolare e/o inadeguato picco di LH.
Determina insufficiente produzione di Progesterone ostacola l’annidamento e lo sviluppo dell’embrione.
L’ovulazione non avviene, come pure non avviene la liberazione dell’ovocita.
Il follicolo non rotto subisce luteinizzazione.
I livelli di Progesterone plasmatico sono normali.
INSUFFICIENZA DEL CORPO LUTEO
LUF SYNDROME
IperprolattinemiaPROLATTINA: ormone coinvolto in:
- steroidogenesi ovarica (determina riduzione della secrezione di GnRH)
- maturazione follicolare
- formazione e mantenimento del corpo luteo
IPERPROLATTINEMIA
(da causa funzionale/organica)
ANOVULATORIETA’ +/- AMENORREA[PRL] tra 21-29,9 µg/L disordini mestruali nel 30% dei casi
[PRL] tra 30-49,9 µg/L cicli anovulatori nel 67,5% casi
[PRL] tra 50-99,9 µg/L cicli anovulatori nel 90% casi
[PRL] > 100 µg/L cicli anovulatori nel 100% casi
Alterazioni della funzione tiroidea
IpotiroidismoIpotiroidismo
Deficit di funzionalità tiroidea
FSH e PRL
Anovulatorietà
IpertiroidismoIpertiroidismo Iperfunzionalità tiroidea
estrogeni circolanti
Alterazione dei meccanismi di feedback
Anovulatorietà
Cause endocrine: INDAGINI DIAGNOSTICHE (1)
Scopo: accertare la presenza di ovulazione e di un adeguato clima ormonale.
Indagini di laboratorio:
Dosaggi ormonali il 3° giorno del ciclo mestruale per valutare FSH, LH, E2, P, T libero, androgeni surrenalici, PRL e TSH;
Dosaggi plasmatici seriati di estradiolo, progesterone, LH per identificare il picco ovulatorio di LH;
Dosaggio plasmatico del progesterone in fase luteale per accertare un corretto funzionamento del corpo luteo;
Metodi alternativi ai dosaggi ormonali (meno sensibili):
valutazione delle modificazioni cicliche, quanti- e qualitative del muco cervicale;
Test di ovulazione urinari (per la valutazione del picco di LH);
Misurazione della temperatura basale ( t corporea 0.3°C dopo l’ovulazione)
Cause endocrine: INDAGINI DIAGNOSTICHE (2)
Indagini strumentali:
ecografia pelvica transvaginale: valutazione morfologica di utero ed annessi; monitoraggio della presenza, numero e sviluppo dei
follicoli ovarici; valutazione delle modificazioni dell’endometrio durante
il ciclo mestruale (lo spessore adeguato ai fini dell’impianto in fase luteinica è compreso tra 8-13 mm);
biopsia endometriale: consente di valutare la funzionalità ovarica e di fare diagnosi di avvenuta ovulazione.
CAUSE FEMMINILI DI STERILITÀ
Cause tubarico-pelviche 35%Alterazioni strutturali delle salpingi: obliterazioni (prev. post-infiammatorie), stenosi, fimosi terminale, fibrosi della tonaca muscolare, alterazioni dell’epitelio ciliato, agenesia;
Alterazioni funzionali delle salpingi: peristalsi anomala, spasmi.
Eziologia: prev. dovuta a processi infiammatori (PID, infezioni ascendenti da N.Gonorrheae, C. Trachomatis, TBC); endometriosi; pregresse GEU, esiti cicatriziali di chirurgia addomino-pelvica.
CAUSE FEMMINILI DI STERILITÀ
Cause uterine 10%
Malformazioni (setti, utero bicorne..)
Polipi endometriali
Miomi (sottomucosi, intramurali)
Sinechie
Cause vaginali 5%
Malformazioni (setti, stenosi)
Vaginiti (alterazioni del PH)
Vaginismo
CAUSE FEMMINILI DI STERILITÀ
Cause cervicali 5-10%Alterazioni quantitative del muco cervicale per:
Deficit di stimolazione estrogenica Scarsità dell’epitelio secernente (conizzazione , DTC)
Acidificazione del PH vaginale e ridotta capacitazione degli spermatozoi
Alterazioni qualitative del muco cervicale per: Cerviciti Deficit estrogenico Anticorpi anti-spermazoi
Indagini diagnostiche per sterilità femminile
ESAME OBIETTIVO ESAMI EMATO-CHIMICI (ovulazione, PRL, TSH) INDAGINI STRUMENTALI:
– Ecografia pelvica– Isterosalpingografia/ Sonoisterografia : valutazione di
anomalie della cavità uterina e della pervietà tubarica– Isteroscopia: valutazione di canale cervicale, cavità uterina e
osti tubarici– Laparoscopia
INDAGINI DI LABORATORIO– Tamponi vaginale e cervicale– Test di compatibilità muco-cervicale
Isterosalpingografia
Immagine precoce Immagine tardiva
Isterosalpingografia
Utero bicorne
Mioma
Polipi
Asherman
Sonoisterosalpingografia
Mioma sottomucos
o
Polipo endometrial
e
Isteroscopia Cavità normale
Polipo endometriale Sinechia Setto uterino
Terapia della sterilità femminile
(variabile a seconda dell’eziologia) Anovulatorietà induzione farmacologica dell’ovulazione Patologia uterina correzione chirurgica Patologia tubarica correzione chirurgica +/- conservativa,
FIVET Patologia cervicale terapia antibiotica/estrogenica, IUI Endometriosi terapia medica, terapia chirurgica, FIVET
Cause maschili di sterilità
Si distinguono 3 categorie: Problemi ormonali: alterata steroidogenesi da
causa ipotalamica, ipofisaria o testicolare (sterilità secretoria)
Problemi testicolari: alterata produzione e/o maturazione degli spermatozoi (sterilità secretoria)
Problemi post-testicolari: alterato trasporto degli spermatozoi, da causa congenita, infiammatoria, traumatica (sterilità escretoria)
CAUSE MASCHILI DI STERILITÀ
Cause ormonaliIpogonadismo primario i testicoli non producono testosterone ipogonadismo ipergonadotropo
Ipogonadismo secondario l’ipofisi non produce FSH e LH ipogonadismo ipogonadotropo
Ipogonadismo terziario l’ipotalamo non produce GnRh ipogonadismo ipogonadotropo
CAUSE DI IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO:- CONGENITE: malattie genetiche o cromosomiche (sdr. di Klinefelter)- ACQUISITE: traumi, interventi chirurgici, tumori, radio e chemioterapia
CAUSE MASCHILI DI STERILITÀ
Altre cause ormonaliIperprolattinemia: la causa più frequente, come nella donna, è la presenza di un ADENOMA ipofisario.
CONSEGUENZE:
Ipogonadismo, impotenza, oligospermia, galattorrea, riduzione della libido, cefalea, emianopsia bitemporale.
Disfunzioni tiroidee:
IPERTIROIDISMO: può associarsi a malfunzionamento dell’ipofisi e causare quindi alterazioni della spermatogenesi
IPOTIROIDISMO: spesso si associa a iperPRL
CAUSE MASCHILI DI STERILITÀ
Problemi testicolariCause congenite/acquisite
Le cause più frequenti sono:
- criptorchidismo
- torsione testicolare
- varicocele
- infiammazioni e infezioni
- sostanze tossiche e calore
- anticorpi antispermatozoo
CAUSE MASCHILI DI STERILITÀ
Problemi post-testicolari (1)OSTRUZIONE delle vie escretrici:
- Infezioni (Clamydia e Gonorrhea)
- Vasectomia
- Assenza congenita dei deferenti
DISTURBI DELL’EREZIONE:
- Problemi neurologici
- Traumi genitali
- Cause endocrine (iperPRL)
- Farmaci
- Abuso di alcool-droghe
CAUSE MASCHILI DI STERILITÀ
Problemi post-testicolari (2)DISTURBI DELL’EIACULAZIONE:
- Eiaculazione precoce: cause organiche/psicologiche
- Eiaculazione ritardata: cause per lo più psicologiche
- Eiaculazione retrograda: sempre da causa organica (interventi chirurgici a prostata o vescica, diabete, neuropatie, farmaci)
- Aneiaculazione: cause psicologiche/organiche (traumi spinali)
Indagini diagnostiche per sterilità maschile ANAMNESI:
- esposizione ad inquinanti ambientali, sostanze tossiche, malattie croniche, uso abituale di farmaci, fumo, alcool…
- traumi addominali
- interventi chirurgici, es. ernie, torsioni testicolari, criptorchidismo ESAME OBIETTIVO: ipotrofia testicolare, varicocele, testicolo retrattile, ecc.. INDAGINI DI LABORATORIO:
- spermiogramma
- spermiocoltura
- dosaggi ormonali (testosterone, PRL, LH, FSH)
- cariotipo e fibrosi cistica INDAGINI STRUMENTALI:
- ecografia/ecodoppler scrotale, ecografia transrettale
- eventuale agoaspirato-biopsia testicolare
SPERMIOGRAMMA
PARAMETRI MACROSCOPICI DELL’EIACULATO: caratteristiche reologiche (aspetto,viscosità, fluidificazione) volume pH seminale
PARAMETRI MICROSCOPICI DEL LIQUIDO SEMINALE: concentrazione nemaspermica (ml) numero totale di spermatozoi per eiaculato % motilità differenziata per tipo morfologia nemaspermica valutazione della componente cellulare non nemaspermica (leucociti, cellule
della linea germinativa, cellule epiteliali, emazie, zone di spermioagglutinazione, corpuscoli prostatici)
SPERMIOGRAMMA
Parametri seminali standard Range di normalità
Volume seminale > 2 ml e < 6 ml
pH > 7,2
Concentrazione spermatozoi > 20 x 106/ml
N° totale > 40 x 106/eiaculato
Motilità (%) > 50% con motilità progressiva (grado a e b) o > 25% con motilità rapidamente progressiva (grado a)
Morfologia (%) > 30% normali
Vitalità (%) > 50%
Leucociti < 1 x 106/ml
Immunobead test o MARtest < 50% spermatozoi mobili con particelle adese
< 50% spermatozoi con particelle adese
WHO 1999
WHO 2000
Terminologia utilizzata per la classificazione delle caratteristiche del liquido seminale
Normozoospermia Normale eiaculato
Oligozoospermia Concentrazione spermatica < 20 x 106/ml
Astenozoospermia < 50% spermatozoi con motilità progressiva (grado a e b) o < 25% con motilità rapidamente progressiva (grado a)
Teratozoospermia < 30% spermatozoi con morfologia normale
Oligo-asteno-terato-zoospermia Alterazione dei 3 parametri suddetti
Criptozoospermia Assenza di spermatozoi nell’eiaculato ma presenza di qualche spermatozoo dopo centrifugazione
Azoospermia Assenza di spermatozoi nell’eiaculato anche dopo centrifugazione
Aspermia Assenza di eiaculato
SPERMIOGRAMMA
Terapia della sterilità maschile
(variabile a seconda dell’eziologia) Patologia infettiva, infiammatoria antibioticoterapia Ipogonadismo Gonadotropine (FSH, hCG) Alterazioni anatomiche (criptorchidismo, varicocele)
correzione chirurgica Azoospermia biopsia testicolare per il recupero degli
spermatozoi e poi ICSI.
STERILITA’ IDIOPATICA
Impossibilità di mettere in evidenza una causa responsabile della condizione di sterilità dopo l’esecuzione di indagini di I e II livello.
Hanno valore prognostico: Età della donna Durata dell’infertilità
Attitudine: attesa se la partner ha < 35 anni 3 cicli di IUI con blanda stimolazione
ovarica. Se nessun risultato FIVET
Approccio clinico alla coppia infertile
QUANDO?Nelle coppie infertili con > 12 mesi di ricerca della gravidanza in assenza di fattori di rischio (è giustificato intervenire prima, entro i 6 mesi, in relazione all’età della donna > 35 anni).
COME?Sempre entrambi i partners!Applicando l’iter diagnostico già illustrato, modulandolo in funzione del quadro presentato sulla base della storia clinica.Esecuzione degli esami preconcezionali secondo DM
Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita
I livello– Rapporti sessuali programmati– Inseminazione intrauterina
II livello– Fecondazione in Vitro ed Embryo Transfer (FIVET)– Intracytoplasmic Sperm Injection (ICSI)
Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita
INSEMINAZIONI INTRAUTERINEConsiste nell’introduzione all’interno della cavità uterina, mediante apposito catetere, del liquido seminale capacitato.
SCOPO: la concentrazione di spermatozoi mobili all’interno della cavità uterina al momento dell’ovulazione.
INDICAZIONI:- oligoastenozoospermia lieve/moderata- sterilità disovulatoria- sterilità vaginale- sterilità cervicale- sterilità inspiegata
Inseminazioni Intrauterine
In genere per 3-6 cicli Su ciclo naturale (raramente) o stimolato (stimolazione ormonale
blanda) Utilizzo di gonadotropine (rFSH, hp-uFSH, hMG) per la crescita
follicolare e di hCG per l’induzione dell’ovulazione
Inseminazioni Intrauterine
TAPPE: Monitoraggio dell’ovulazione Stimolazione ovarica (eventuale) Induzione dell’ovulazione (eventuale) Pretrattamento del liquido seminale Inseminazione intrauterina Sostegno alla fase luteale (eventuale)
% DI SUCCESSO: circa il 13% per tentativo
TIMING DELL’INSEMINAZIONE: vista la ridotta sopravvivenza degli spermatozoi capacitati all’interno delle vie genitali femminili, il timing dell’inseminazione è FONDAMENTALE:
entro 24 h se ovulazione spontanea entro 36 h se ovulazione indotta (hCG)
Inseminazioni Intrauterine
FATTORE PROGNOSTICO: N° DI CICLI DI TRATTAMENTOCorrelato a:
Indicazioni all’IUI Età della partner Durata della sterilità
Dalla letteratura si evince che:• Pregnancy Rate /ciclo massimo al 1° tentativo • Pregnancy Rate/ciclo cala ma resta costante nei primi 3-4 cicli• la quasi totalità delle gravidanze si manifesta durante i primi 4-6 cicli
4 max 6 IUI IVF
Crescita follicolare e induzione dell’ovulazione
CLOMIFENE CITRATO
Antiestrogeno, 50-150 mg/die per 5 gg, da J3/J5, Vantaggi: semplicità di assunzione, 70% cicli ovulatori, bassi costi. Limiti: scarso controllo della crescita follicolare, possibile effetto su muco cervicale e spessore endometriale, > 12 mesi di utilizzo R ca ovarico
FARMACO DI PRIMA LINEA MASSIMO PER 3 CICLI
Crescita follicolare e induzione dell’ovulazione
GONADOTROPINE
Molecole di derivazione urinaria o di sintesi
Dose iniziale 50-75 UI/die per almeno 5 gg
FSH: plateau dopo 3-5 gg emivita 24 ore
Possibilità di modificare dose
Somministrazione sottocutanea
Azione diretta sui follicoli dotati di recettori
Vantaggi: buon controllo stimolazione, max risultati in termini di PR, dose adattabile
Limiti: costi elevati, iniezioni, stretto monitoraggio
Crescita follicolare e induzione dell’ovulazione
MONITORAGGIO
Dosaggi ormonali plasmatici: E2, P, LH
Ecografie pelviche transvaginali
Sospendere trattamento se 3 follicoli ovarici Ø 15 mm
R gravidanza gemellare!
Inseminazioni intrauterine
Vantaggi:Semplicità di esecuzioneScarsa invasivitàBassi costiRispetto della fisiologia della fecondazione ovocitaria
Svantaggi:(rischio di gravidanza multipla in caso di superovulazione)
N.B.: -80% di gravidanze multiple iatrogene legata ad IUI. -20% ad IVF.
N.B.: superovulazione necessaria per l’imprecisione nella temporizzazione dell’IUI
Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita
FIVETConsiste nella fecondazione in vitro degli ovociti recuperati dopo stimolazione ovarica farmacologica e successivo trasferimento degli embrioni in cavità uterina.
INDICAZIONI:- occlusione tubarica bilaterale- endometriosi moderata-severa- oligoastenozoospermia grave- fallimento di precedenti trattamenti di I livello
FIVET
Protocollo di stimolazione con analoghi GnRH
rhCG OPU
150 (-225) UI rFSH
GnRH Agonist
-14 0 ca. 14 21-7 7
Stimulation days
OPU
hC
G
GnRH analoghi saturano i recettori per il GnRH e ne inibiscono
l’espressione (DOWN REGULATION) inducendo un blocco
dell’attività ipofisaria
0,25 mg GnRH Antagonist
150 (-225) I.E. FSH / HMG
1 Stimulation days2 3 4 5
OPUhC
G
Si legano competitivamente con il recettore per il GnRH
immediata soppressione delle gonadotropine endogene, senza il
fenomeno del flare up degli agonisti
Protocollo di stimolazione con antagonisti GnRH
Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita
FIVET: RISCHI E COMPLICANZE
Complicanze legate alla STIMOLAZIONE OVARICA: cefalea, gonfiore, sdr da iperstimolazione ovarica
Complicanze legate al PRELIEVO OVOCITARIO: infezioni, puntura accidentale di strutture vascolari, anse intestinali, uretere, vescica
Complicanze legate all’ EMBRYO-TRANSFER: gravidanze multiple, gravidanze extrauterine
OHSS lieve OHSS moderata OHSS grave
Grado 1 Gonfiore e tensione addominale
Grado 2 Grado 1 + nausea, vomito e/o diarrea. Ovaie di diametro tra
5-12 cm.
Grado 3 OHSS lieve + presenza di ascite all’ecografia
Grado 4 OHSS moderata + evidenza clinica di ascite o versamento
pleurico con dispnea
Grado 5 Grado 4 + alterazioni dei parametri coagulativi,
contrazione della diuresi, emoconcentrazione,
ipotensione.Ovaie di diametro 12 cm.
Classificazione clinico-strumentale della OHSS secondo Golan (1989).
Sindrome da Iperstimolazione Ovarica - OHSS
OHSS
COMPLICANZEDistress Respiratorio ARDSEventi TromboemboliciTorsione OvaricaInuff. renale acutaCitolisi ed Insufficienza EpaticaMorte
FATTORI DI RISCHIOEtà (inversamente proporzionale al rischio di OHSS);E2 Plasmatico (direttamente proporzionale al rischio; non è stato individuato un livello soglia assoluto, si suggerisce cautela con E2>3000 pg/ml)
• N° di follicoli con ø<10mm (direttamente proporzionale al rischio;particolare attenzione per le PCOs)
• Precedenti anamnestici di OHSS
Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita
ICSIConsiste nella fecondazione in vitro mediante MICROMANIPOLAZIONE degli ovociti recuperati dopo stimolazione ovarica farmacologica e successivo trasferimento degli embrioni in cavità uterina.
INDICAZIONI:- oligoastenozoospermia grave (< 500.000 sptzoi mobili nell’eiaculato)- mancata fecondazione con FIVET - utilizzo di gameti congelati:
MESA: microsurgical epididymal sperm aspirationTESE: testicular sperm extraction
ICSI
Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita
ARTICOLO 5: “Possono accedere alle tecniche di PMA solo coppie di maggiorenni di sesso diverso, coniugate o conviventi, in età potenzialmente fertile, entrambi viventi...”
ARTICOLO 4: “Il ricorso a tecniche di PMA è consentito solo nei casi di accertata impossibilità di rimuovere altrimenti le cause impeditive della procreazione e comunque nei casi di sterilità o infertilità inspiegate documentate da atto medico nonché ai casi da causa accertata e certificata da atto medico...”“E’ vietato il ricorso a tecniche di PMA di tipo eterologo”
ARTICOLO 14: “Le tecniche di produzione degli embrioni (…) non devono creare un numero di embrioni superiore a quello strettamente necessario ad un unico e contemporaneo impianto, comunque non superiore a tre...”
Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita
ARTICOLO 14: “E’ vietata la crioconservazione di embrioni...”
Unica eccezione: Art.14, comma 3: “… qualora il trasferimento nell’utero non risulti possibile per grave e documentata causa di forza maggiore relativa allo stato di salute della donna…”
Art. 14 comma 4: “E’ vietata la riduzione embrionaria di gravidanze plurime, salvo nei casi previsti dalla legge n.194,22 Maggio 1978...”