Gio

rn It

al E

nd D

ig 2

014;

37:3

09-3

14

309

Stato dell’arte Sulla Chemioterapia

nel CanCro del Colon Roberto Moretto, Alfonso De Stefano, Chiara Carlomagno

Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia, Università “Federico II” di Napoli

La terapia medica ha un ruolo di grande rilevanza nel trattamento dei tumori del colon-retto, sia nel setting adiuvante (dove viene utilizzata allo scopo di ridurre l’incidenza di metastasi a distanza dopo intervento radicale sul tumore primitivo) che nel setting metastatico, dove negli ultimi anni nuovi farmaci a bersaglio molecolare (bevacizumab, aflibercept, cetuximab, panitumumab e regorafenib) sono stati associati con successo alla chemioterapia permettendo di raggiungere sopravvivenze superiori ai 24 mesi.

Medical therapy of colorectal cancer has an important role in the adjuvant setting, in order to decrease the incidence of distant metastases after radical surgery of the primary tumor. New drugs with molecular target, such as monoclonal antibodies or multichinase inhibitors, have recently been introduced into the clinic practice also for metastatic colorectal cancer. When associated with standard chemotherapy, these drugs have shown to improve clinical outcomes substantially, with prolongation of survival up to over 24 months

Parole chiave: terapia medica, farmaci oncologici, chemioterapia, farmaci a bersaglio molecolare, sopravvivenza

Key words: medical therapy, chemotherapy, targeted therapy, colorectal cancer, survival

introduZioneLa terapia medica ha un ruolo di grande rilevanza nel trattamento dei tumori del colon, sia nel setting adiu-vante (dove viene utilizzata allo scopo di ridurre l’inci-denza di metastasi a distanza dopo intervento radicale sul tumore primitivo) che nel setting metastatico, dove negli ultimi anni nuovi farmaci a bersaglio molecolare sono stati associati con successo alla chemioterapia.

terapia adiuvante nello Stadio iiiNei pazienti con tumore del colon radicalmente ope-rati in stadio III (linfonodi loco-regionali metastatici) la chemioterapia adiuvante a base di fluoropirimidi-ne (5-Fluorouracile o Capecitabina) riduce il rischio di morte del 30-35% rispetto alla sola chirurgia, con un guadagno assoluto del 10-13% di sopravvivenza a 5 anni (1). L’aggiunta dell’Oxaliplatino diminuisce ulteriormente il rischio di recidiva del 23% rispetto alla chemioterapia con sole fluoro-pirimidine con un vantaggio assoluto del 7% (2-4). Invece l’aggiunta di Irinotecan, bevacizumab o cetuximab non determi-nano alcun beneficio (5-9).

terapia adiuvante nello Stadio ii Nei pazienti con tumore del colon radicalmente ope-rati in stadio II (neoplasia che infiltra la parete intesti-nale fino al grasso periviscerale senza coinvolgimento dei linfonodi loco-regionali) l’utilità della chemioterapia adiuvante è ancora controversa. Infatti, questi pazienti hanno una prognosi favorevole e il beneficio della che-mioterapia adiuvante è limitato a un guadagno assoluto in sopravvivenza a 5 anni del 3-5% (10) rispetto alla sola chirurgia. Tuttavia, è possibile identificare un gruppo di pazienti in stadio II “ad alto rischio” (presenza di almeno una delle seguenti caratteristiche: invasione della sie-rosa o degli organi adiacenti; scarsa differenziazione; invasione vascolare, linfatica o peri-neurale; meno di 12 linfonodi loco-regionali asportati; presentazione clinica in occlusione o perforazione) ai quali è ragionevole pro-porre una terapia adiuvante almeno con solo fluoropiri-midine (11). In questo sottogruppo di pazienti, l’aggiun-ta dell’oxaliplatino ha dato risultati contrastanti (12) e

Stato dell’arte Sulla Chemioterapia nel CanCro del Colon

1

Ro

berto

Mo

retto et al >

Chem

ioterap

ia per C

CR

310

venza rispetto alla sola chemioterapia, sia in prima che in seconda linea (18-20).Aflibercept, proteina di fusione che blocca le isoforme di VEGFR-A, VEGFR-B e P1GF, in aggiunta alla che-mioterapia con FOLFIRI in seconda linea di trattamento ha determinato un aumento in sopravvivenza globale rispetto alla sola chemioterapia, anche nel sottogruppo di pazienti precedentemente trattati con bevacizumab (21). Attualmente non esistono fattori predittivi di risposta alla terapia contenente un farmaco anti-angiogenico. Gli effetti collaterali principali di bevacizumab ed afliber-cept sono: ipertensione arteriosa, proteinuria, emorragie, eventi trombo-embolici arteriosi, perforazioni gastro-intestinali e fistole.Cetuximab e Panitumumab sono due anticorpi mo-noclonali, rispettivamente chimerico e completamente umanizzato, contro il recettore dell’EGF (EGFR). Questi farmaci sono efficaci soltanto nella popolazione con tumore RAS wild-type. RAS è una famiglia di geni che codificano per una proteina G che collega il recettore EGFR alla cascata di segnalazione intracellulare in modo ligando-dipendente. Quando RAS è mutato, la catena di segnalazione intracellulare è costitutivamente attivata, indipendentemente dalla presenza del ligando.Alla famiglia RAS appartengono tre geni: KRAS, NRAS e HRAS. RAS è mutato in circa il 50% dei pazienti. Mu-tazioni in HRAS sono rare; circa il 40% delle mutazioni avvengono nel codone 12 e 13 dell’esone 2 di KRAS e il restante 10% nell’esone 2 di NRAS (codoni 12 e 13) e negli esoni 3 (codone 61) e 4 (codoni 117 e 146) di KRAS e NRAS (Figura 1).Sia Cetuximab che Panitumumab si sono dimostrati efficaci rispetto alla migliore terapia di supporto in pazienti pretrattati con tutte le terapie standard selezionati per stato mutazionale dell’esone 2 di KRAS (22,23) e uno studio di fase III ha evidenziato la pari efficacia dei due anticorpi (24). In due studi randomizzati, l’aggiunta del Cetuximab si è dimostrata efficace nel prolungare significativamente la sopravvivenza rispetto alla sola chemioterapia con FOLFIRI e FOLFOX, rispettivamente, in prima linea, nei

quindi sarebbe da considerare per i soggetti giovani con multipli fattori di rischio. La durata della chemioterapia adiuvante, da iniziare entro 6-8 settimane dall’intervento chirurgico, è attualmente di 6 mesi.

terapia mediCa nello Stadio ivNei pazienti in stadio IV (presenza di metastasi a distan-za), l’obiettivo del trattamento è il prolungamento della sopravvivenza e il miglioramento della qualità di vita; limi-tatamente ai pazienti con metastasi resecabili o poten-zialmente resecabili, obiettivo potenziale del trattamento integrato (terapia medica + chirurgia) è la guarigione. Il trattamento chemioterapico standard è costituito dalle combinazioni 5-fluorouracile + oxaliplatino (FOLFOX) (13) o 5-fluorouracile + irinotecan (FOLFIRI) (14). Non c’è differenza in termini di sopravvivenza tra la sequenza FOLFOX→FOLFIRI e la sequenza FOLFIRI→FOLFOX, pertanto, la scelta del regime da impiegare in prima linea può essere guidata dal diverso profilo di tossicità (maggiore neutropenia e diarrea per FOLFIRI e maggiore piastrinopenia e neuropatia per FOLFOX) e dall’eventuale trattamento adiuvante. Per i pazienti non candidati a rice-vere la doppietta, la monoterapia con 5-fluorouracile può considerarsi una valida alternativa (15). La capecitabina può sostituire il 5-fluorouracile sia in monoterapia (16) che nella combinazione con l’oxaliplatino (XELOX) (17). Negli ultimi anni sono stati introdotti nuovi farmaci a ber-saglio molecolare che hanno permesso di raggiungere sopravvivenze superiori ai 24 mesi: anti-VEGF (bevacizu-mab e aflibercept), anti-EGFR (cetuximab e panitumu-mab) e inibitore multichinasico (regorafenib). Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato contro il fattore di crescita VEGF-A che ne previene il legame a tutte le isoforme di recettori specifici (VEGFR), interferendo così nel processo di neo-angiogenesi e crescita tumorale. L’aggiunta del bevacizumab alla che-mioterapia di prima linea (5-fluorouracile, 5-fluorouracile + Irinotecano, 5-fluorouracile/capecitabina + oxaliplatino) ha dimostrato maggiore efficacia in termini di sopravvi-

Figura 1: tipi e frequenza delle mutazioni di KraS ed nraS (percentuali relative ai casi KRAS esone 2 WT; [41])

★ ★ ★★ ★ ★12 13 59 61 117 146

★ ★ ★★ ★ ★12 13 59 61 117 146

KRAS

NRAS

40% 4%

4%

6%

3% 0%

eSone 1

eSone 1

eSone 2

eSone 2

eSone 3

eSone 3

eSone 4

eSone 4

LUN

EDì 2

OTT

OB

RE

- I S

ESSI

ON

E

15

Gio

rn It

al E

nd D

ig 2

014;

37:3

09-3

14

311

pazienti senza alcuna mutazione nei geni RAS (25,26). Risultati contrastanti, invece, sono emersi da altri due studi randomizzati europei, in cui l’aggiunta del Cetuximab alla chemioterapia di prima linea con FLOX (27) o FOLFOX/XELOX (28) non ha mostrato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza in pazienti KRAS esone 2 wild-type. Panitumumab si è dimostrato efficace in prima linea in associazione al FOLFOX (29) e in seconda linea in associa-zione al FOLFIRI (30) in pazienti KRAS esone 2 wild-type. Il beneficio dell’aggiunta del Panitumumab appare ancora maggiore nel sottogruppo di pazienti con assenza di mu-tazione in tutti i geni RAS (31). Principale effetto collaterale degli anti-EGFR è la tossicità cutanea.Regorafenib è un farmaco per uso orale che blocca effi-cacemente diverse protein-chinasi coinvolte nell’angioge-nesi tumorale (VEGFR1, -2, -3, TIE2), nell’oncogenesi (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) e nel microambiente tumorale (PDGFR, FGFR). Nei pazienti pretrattati con tutte le terapie standard questo farmaco si è dimostrato più ef-ficace rispetto alla migliore terapia di supporto, ma a costo di effetti collaterali non trascurabili (sindrome mano-piede, astenia, diarrea, ipertensione e rush cutaneo) (32).

In questo panorama terapeutico, la scelta della migliore strategia di trattamento può essere guidata da una cate-gorizzazione della malattia metastatica in tre gruppi:

Nel primo gruppo non esiste uno standard di tratta-mento; nei pazienti con lungo intervallo tra l’asporta-zione del tumore primitivo e la comparsa di metastasi epatiche, soprattutto se singola, un approccio chirur-gico immediato seguito da eventuale chemioterapia adiuvante post-metastasectomia può essere sugge-rito; nei pazienti con breve intervallo tra la chirurgia del primitivo e la comparsa di metastasi epatiche e/o più di una metastasi, una strategia “a sandwich” (3 mesi di chemioterapia → intervento chirurgico → 3 mesi di chemioterapia) può essere preferibile. Uno studio di fase III ha dimostrato che la chemioterapia peri-operatoria con FOLFOX è superiore in termini di sopravvivenza libera da malattia rispetto al solo inter-vento chirurgico (33). Nel secondo gruppo l’obiettivo è ottenere la maggiore riduzione possibile delle metastasi in modo da poter eseguire un intervento chirurgico radicale. Per quanto riguarda la chemioterapia, le doppiette FOLFOX/FOL-FIRI sono equivalenti, mentre la tripletta FOLFOXIRI (5-FU/leucovorina + oxaliplatino + irinotecan) ha de-

terminato un maggior tasso di risposte e un maggior tasso di resezioni epatiche radicali rispetto al FOLFIRI. Per quanto riguarda il farmaco a bersaglio molecolare da associare alla chemioterapia, sembrerebbe che nei pazienti senza mutazioni nei geni RAS l’aggiunta dell’anti-EGFR conferisca una migliore e più rapida risposta obiettiva rispetto all’anti-VEGF. Un’altra al-ternativa è la tripletta FOLFOXIRI + bevacizumab che ha dimostrato un maggior tasso di risposte obiettive e di resecabilità rispetto al FOLFOX + bevacizumab in pazienti con metastasi epatiche non operabili alla diagnosi (34).Nel terzo gruppo l’obiettivo del trattamento non è la guarigione, ma il prolungamento della sopravvivenza unitamente al mantenimento di una buona qualità di vita. Diventa perciò fondamentale la valutazione di una strategia terapeutica di lungo periodo che consenta l’utilizzo di tutti i farmaci attivi in maniera ottimale te-nendo conto del profilo di tossicità dei singoli regimi e delle eventuali preferenze del paziente. La maggioran-za dei pazienti è candidata a ricevere una doppietta + un farmaco biologico (14,18,19,25,26,31). Per quanto riguarda il farmaco biologico, sembrerebbe che, nella popolazione RAS WT, gli anti-EGFR siano i migliori partner della chemioterapia, in quanto associati a miglior sopravvivenza. Infatti, due studi di confron-to in prima linea tra chemioterapia + bevacizumab o anti-EGFR (FIRE-3 e PEAK) hanno dimostrato, nel sottogruppo RAS wild-type, che l’aggiunta alla chemioterapia dell’anticorpo monoclonale anti-EGFR produce un maggiore beneficio in termini di soprav-vivenza globale rispetto all’aggiunta del Bevacizumab (35,36). In particolare, lo studio randomizzato di fase III FIRE-3 ha riportato un vantaggio di sopravvivenza globale statisticamente significativo (7.5 mesi) con un trattamento con FOLFIRI + cetuximab verso FOLFIRI + bevacizumab; lo studio randomizzato di fase II PEAK ha mostrato un vantaggio in sopravvivenza (41.3 mesi verso 28.9 mesi) nel braccio trattato con FOLFOX + panitumumab rispetto a FOLFOX + bevacizumab. I dati preliminari dello studio di fase III CALGB/SWOG 80405, che ha confrontato FOLFOX o FOLFIRI in com-binazione con cetuximab o bevacizumab in prima linea per malattia metastatica, invece, non hanno rilevato alcuna differenza in termini di sopravvivenza. Tale ana-lisi non è tuttavia definitiva, in quanto effettuata solo su poco più della metà dei pazienti arruolati (59% dei pazienti analizzati per RAS) (37). Nella popolazione con RAS mutato la doppietta o la tripletta in associazione al Bevacizumab restano lo standard (18,19). Le terapie successive alla prima linea dipendono ovviamente, ol-tre che dalle condizioni cliniche del paziente, dai tipi di trattamenti precedenti eseguiti, tenendo presente che è dimostrata una sopravvivenza più lunga per i pazienti che ricevono tutti i farmaci.Per riassumere in modo schematico, le possibili stra-

Facilmente resecabili (10-15%): l’asportazione completa delle metastasi è tecnicamente possibile;Potenzialmente resecabile (20-30%): l’intervento chirurgico è possibile solo dopo una consistente riduzione del volume tumorale;Mai resecabile (oltre il 50%): l’asportazione delle metastasi non è mai possibile.

Stato dell’arte Sulla Chemioterapia nel CanCro del Colon

1

Ro

berto

Mo

retto et al >

Chem

ioterap

ia per C

CR

312

tegie terapeutiche nei pazienti con tumore del colon metastatico sono sintetizzate nella Figura 2.

terapia mediCa nel paZiente anZianoNel paziente anziano la possibilità di praticare un trat-tamento chemioterapico e i suoi benefici dipendono dalle comorbidità e dalle condizioni cliniche generali. Per quanto riguarda i pazienti con età superiore ai 70 anni, l’aggiunta dell’oxaliplatino alla chemioterapia adiuvante non determina un beneficio ulteriore rispetto alla sola terapia con fluoropirimidine (38). Per quanto riguarda il trattamento della malattia metastatica, i pazienti in buone condizioni generali dovrebbero es-sere trattati secondo i comuni protocolli terapeutici, mentre per i pazienti in condizioni scadute si potrebbe valutare un trattamento con schemi terapeutici meno tossici e che non inficino la qualità di vita. In questo contesto uno studio di fase III condotto su pazienti con età maggiore di 70 anni ha evidenziato un van-taggio in termini di sopravvivenza della combinazione capecitabina + bevacizumab rispetto alla monoterapia con capecitabina senza impattare negativamente sulla qualità di vita (39).

Corrispondenza Chiara Carlomagno Dipartimento di Medicina Clinica e ChirurgicaUniversità “Federico II”Via Sergio Pansini, 5 - 80131 NapoliTel. + 39 081 7464271 Fax + 39 081 2203147 e-mail: ccarloma@unina.it

BiBliograFia1. Sargent D, Sobrero A, Grothey A et al. Evidence for cure

by adjuvant therapy in colon cancer: observations based on individual patient data from 20, 898 patients on 18 randomized trials. J Clin Oncol 2009;27:872-7.

2. André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350:2343-51.

3. Kuebler JP, Wieand HS, O’Connell MJ et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol 2007;25:2198-204.

4. Haller DG, Tabernero J, Maroun J et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer. J Clin Oncol 2011;29:1465-71.

5. Saltz LB, Niedzwiecki D, Hollis D et al. Irinotecan fluo-rouracil plus leucovorin is not superior to fluorouracil plus leucovorin alone as adjuvant treatment for stage III colon cancer: results of CALGB 89803. J Clin Oncol 2007;25:3456-61.

6. Van Cutsem E, Labianca R, Bodoky G et al. Randomized phase III trial comparing biweekly infusional fluoroura-cil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: PETACC-3. J Clin

Figura 2: algoritmo terapeutico nel tumore del colon avanzato

doppietta/Fluoropirimidina + Bevacizumab

FolFoX + panitumumabFolFiri + Cetuximab

regorafenib

doppietta + Bevacizumab/aflibercept*

RAS

mutato Wild-type

regorafenib

doppietta + Bevacizumab/aflibercept*

no Sì

doppietta/tripletta+ Bevacizumab

Strategia terapeutiCa per il tumore del Colon-retto metaStatiCo

* indicato solo in combinazione con FOLFIRI

necessaria riduzione della massa tumorale

LUN

EDì 2

OTT

OB

RE

- I S

ESSI

ON

E

15

Gio

rn It

al E

nd D

ig 2

014;

37:3

09-3

14

313

Oncol 2009;27:3117-25.7. Ychou M, Raoul JL, Douillard JY et al. A phase III rando-

mised trial of LV5FU2 + irinotecan versus LV5FU2 alone in adjuvant high-risk colon cancer (FNCLCC Accord02/FFCD9802). Ann Oncol 2009;20:674-80.

8. Allegra CJ, Yothers G, O’Connell MJ et al. Phase III trial assessing bevacizumab in stages II and III carcinoma of the colon: results of NSABP protocol C-08. J Clin Oncol 2011;29:11-6.

9. de Gramont A, Van Cutsem E, Schmoll HJ et al. Bevacizumab plus oxaliplatin-based chemotherapy as adjuvant treatment for colon cancer (AVANT): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012;13:1225-33.

10. Quasar Collaborative Group. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet 2007;370:2020-9.

11. Benson AB 3rd, Schrag D, Somerfield MR; American Society of Clinical Oncology recommendations on adju-vant chemotherapy for stage II colon cancer. J Clin Oncol 2004;22:3408-19.

12. Andrè T, Boni C, Navarro M et al. Improved Overall Survival With Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin As Adjuvant Treatment in Stage II or III Colon Cancer in the MOSAIC Trial. J Clin Oncol 2009;27:3109-16.

13. de Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938-47.

14. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorou-racil alone as first-line treatment for metastatic colo-rectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000;355:1041-7.

15. Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA et al. FOCUS Trial Investigators. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor pro-gnosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:143-52.

16. Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P et al. Oral cape-citabine vs intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised, phase III trials. Br J Cancer 2004;90:1190-7.

17. Cassidy J, Clarke S, Díaz-Rubio E et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:2006-12.

18. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leu-covorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-42.

19. Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemothe-rapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013-9.

20. Bennouna J, Sastre J, Arnold D et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colo-rectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:29-37.

21. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously

treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012;30:3499-506.

22. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colo-rectal cancer. N Engl J Med 2008;359:1757-65.

23. Amado RG, Wolf M, Peeters M et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with meta-static colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:1626-34.

24. Price TJ, Peeters M, Kim TW et al. Panitumumab ver-sus cetuximab in patients with chemotherapy-refractory wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (ASPECCT): a randomised, multicentre, open-label, non-inferiority phase 3 study. Lancet Oncol 2014;15:569-79.

25. Ciardiello F, Lenz HJ, Kohne CH et al. Treatment outcome according to tumor RAS mutation status in CRYSTAL study patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) randomized to FOLFIRI with/without cetuximab. J Clin Oncol 2014; 32:5s (suppl; abstr 3506).

26. Bokemeyer C, Kohne CH, Ciardiello F et al. Treatment outcome according to tumor RAS muta-tion status in OPUS study patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) randomized to FOLFOX4 with/without cetuximab. J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3505).

27. Tveit KM, Guren T, Glimelius B et al. Phase III trial of cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil, leu-covorin, and oxaliplatin (Nordic FLOX) versus FLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the NORDIC-VII study. J Clin Oncol 2012;30:1755-62.

28. Maughan TS, Adams RA, Smith CG et al. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet 2011;377:2103-14.

29. Douillard JY, Siena S, Cassidy J et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010;28:4697-705.

30. Peeters M, Price TJ, Cervantes A et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leuco-vorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with meta-static colorectal cancer. J Clin Oncol 2010;28:4706-13.

31. Douillard JY, Oliner KS, Siena S et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorec-tal cancer. N Engl J Med 2013;369:1023-34.

32. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorec-tal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381:303-12.

33. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus sur-gery alone for resectable liver metastases from colorec-tal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008;371:1007-16.

34. Adam R, Bridgewater J, Chau I et al. Randomised, phase 2 study (OLIVIA) of bevacizumab plus mFOL-FOX6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases Ann Oncol 2013;24 (4)”Abs O-0025”.

35. Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, Kiani

Stato dell’arte Sulla Chemioterapia nel CanCro del Colon

1

Ro

berto

Mo

retto et al >

Chem

ioterap

ia per C

CR

314

A et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a ran-domised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15(10):1065-75.

36. Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M, Fasola G et al. PEAK: a randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovo-rin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) or bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients with previously untreated, unre-sectable, wild-type KRAS Exon 2 metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2014;32:2240-47.

37. Lenz H, Niedzwiecki D, Innocenti F, Blanke C et al. CALGB/SWOG 80405: phase III trial of Irinotecan/5-FU/ Leucovorin (FOLFIRI) or Oxaliplatin/5-FU/Leucovorin (MFOLFOX6) with Bevacizumab (BV) or Cetuximab

(CET) for patients (PTS) with expanded ras analyses untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). Annals of Oncology 2014;25(5):v1–v41, doi:10.1093/annonc/mdu438.13. Abs501O

38. Tournigand C, André T, Bonnetain F et al. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly patients (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: subgroup analyses of the Multicenter International Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer trial. J Clin Oncol 2012;30:3353-60.

39. Cunningham D, Lang I, Marcuello E et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:1077-85.