Sopravvivenza (in %) ai primi cinque anni dalla -...

Sopravvivenza (in %) ai primi cinque anni dalla

diagnosi in relazione alla localizzazione del tumore

MARCATORI TUMORALI

Si definiscono MARCATORI TUMORALI

tutte le sostanze evidenziabili nei liquidi

biologici e/o nei tessuti per le quali è

stabilita una correlazione con la presenza

e/o la progressione di neoplasie maligne.

Specificità e sensibilità di un marker tumorale

VALORE DI CUT-OFF (VALORE DI SOGLIA SUPERIORE): viene definito in riferimento alla distribuzione del biomarcatore in soggetti apparentemente sani (media +2 o 3 DS nella distribuzione gaussiana o 95° percentile)

Bassa specificità.

MARCATORI TUMORALI CRITERI INTERPRETATIVI

Si dovrebbe refertare con tre valori soglia stabiliti da ogni laboratorio

Veri positivi: soggetti con tumore e biomarcatore positivo Veri negativi: soggetti sani con biomarcatore negativo Falsi negativi: soggetti con tumore e biomarcatore negativo Falsi positivi: soggetti sani con biomarcatore positivo SENSIBILITA’: esprime la capacità di un biomarcatore di riconoscere la presenza di malattia in pazienti effettivamente malati (% veri positivi/totale soggetti malati) SPECIFICITA’: esprime la capacità di un biomarcatore di riconoscere solo una data neoplasia e di restare negativo nei soggetti senza malattia (% veri negativi/totale soggetti sani)

MARCATORI TUMORALI CRITERI DI VALUTAZIONE

Per valutare l’efficacia diagnostica di un biomarcatore e per confrontare in modo oggettivo biomarcatori diversi, viene utilizzata la curva Receiver Operating Characteristic (ROC). La curva ROC è un grafico che si ottiene ponendo per ogni valore disponibile del test, il tasso di veri positivi (sensibilità) in ordinata ed il tasso di falsi positivi (specificità) in ascissa. L’ampiezze dell’area sottesa dalla curva è proporzionale all’efficacia diagnostica del biomarcatore.

MARCATORI TUMORALI CRITERI DI VALUTAZIONE

Sensibilità = VP

VP + FN Specificità =

VN

FP + VN

La completa remissione non può essere valutata dal

livello dei marker, ma se il livello dei marker è alto

la decisione clinica di remissione completa basata su

metodi convenzionali è errata.

Utilizzo clinico dei marker tumorali

The current approach to administering systemic therapy

to cancer patients is largely empirical. As a result,

some patients with aggressive disease may be undertreated,

and some with indolent disease may be overtreated..

With recent developments in gene sequencing,

targeted therapies, and molecular diagnostics, cancer

treatment is beginning to move from the traditional

“trial-and-error” approach to a position involving a

personalized approach

Strong and independent prognostic markers that can

reliably separate patients with indolent disease from

those with aggressive forms.

Markers to prospectively predict response or

resistance to specific therapies

Markers to identify patients who are likely to

develop severe toxic side effects

Per il decorso terapeutico conta non il valore assoluto dei marker ma

la sequenza dei dati e l’uso di due o più marker accoppiati. La data di

determinazione della prima determinazione dipende dall’emivita del

marker

NO SCREENING!! NO DIAGNOSI DI TUMORE PRIMITIVO!!

(discriminazione tra tumore e malattia benigna in paziente sintomatico)

Identificazione precoce di tumori maligni in gruppi ad alto rischio

Utilità prognostica (livelli pre-terapeutici/prognosi) Stadiazione Monitoraggio della terapia Identificazione precoce di una recidiva

MARCATORI TUMORALI UTILIZZO CLINICO

La maggior parte dei marcatori tumorali vengono misurati con metodi immunometrici, i quali sfruttano le caratteristiche di alta affinità di un anticorpo specifico contro l’antigene cercato accoppiato ad un sistema di rivelazione che garantisce una sensibilità analitica adeguata al livello di concentrazione.

MARCATORI TUMORALI METODI DI MISURA

Antigeni oncofetali e oncoplacentali (CEA, AFP, hCG)

Marcatori mucinici, riconoscibili da anticorpi monoclonali (CA19-9, CA125, CA15-3, CA72-4, MCA)

Antigeni di differenziamento e proliferazione (NSE, PSA, b2-microglobulin)

Marcatori ormonali (calcitonina)

Proteine tessuto specifiche (TG, cromogranina)

Genetici di rischio: BRCA, HER-2 …..

MARCATORI TUMORALI CLASSIFICAZIONE

Le mucine sono caratterizzate da:

– Alto peso molecolare

– Elevato contenuto in carboidrati

– Presenza di legami O-glicosidici

– Elevata densità e viscosità

Vengono normalmente secrete dagli epiteli del tratto gastrointestinale, respiratorio, urogenitale.

Trasformazione neoplastica: sovvertimento cito-architettonico delle strutture dell’epitelio, inversione polarità funzionale, contatto tra cellule e vasi neoformati

Dosaggio in circolopresenza di tumore.

• Incremento normale produzione di mucine

• Produzione di mucine diverse

MARCATORI TUMORALI CLASSIFICAZIONE

MARCATORI TUMORALI TUMORE GASTROINTESTINALE

VALORI DEL CEA IN PRESENZA DI TUMORI MALIGNI NON GASTROINTESTINALI O CONDIZIONI NON NEOPLASTICHE

ORGANO

NON NEOPLASTICHE

Polmone (52-77%) Malattie infiammatorie acute

Pancreas (61-68%) Cirrosi

Stomaco (40-60%) Colelitiasi

Fegato (40-60%) Ittero ostruttivo

Vie biliari (80%) Brochite

Tiroide (50-70%) Ulcera gastrica, gastrite

Cervice (40-50%) Diabete

Endometrio (27%) Diverticolite

Ovaio (35%) Fumo

Mammella (30-50%) Vecchiaia


CA 19-9 O GICA

Ganglioside, non organo-specifico.

100 kD

Tumore pancreatico (80%), gastrico (60%) e epatobiliare. < 1000 U/ml criterio di operabiltà

Cut-off: 90 U/ml

+ CEA > della sensibiltà permettendo la differenziazione con la pancreatite

Malattie benigne: colecistite, colelitiasi e ittero ostruttivo (20%)

epatite cronica attiva (30%)

Può >> in presenza di recidive a 1-7 mesi prima dell’evidenza radiografica o clinica

MARCATORI TUMORALI TUMORE DEL PANCREAS

AFP Glicoproteina di 70 kD con elevata analogia

strutturale, chimico-fisica e immunologica con l’albumina. Sintetizzata durante lo sviluppo embrionale e fetale dal sacco vitellino, dal fegato e dal tratto gastrointestinale. Decresce dopo l’8° mese di gravidanza.

Proteina di trasporto ? Carcinoma epatocellulare (70-80%) Teratomi Tumori germinali del testicolo (+ -HCG) e dell’ovaio

(60%) Cut-off: 30 ng/ml Malattie benigne: cirrosi epatica (monitoraggio per la

trasformazione maligna) epatite virale

MARCATORI TUMORALI EPATOCARCINOMA

AFP Può essere usata congiuntamente con l’ecografia

addominale per la determinazione precoce dell’EC in pazienti con epatite cronica o cirrosi associata all’epatite B o C

Guidelines National Academy of Clinical Biochemustry

MARCATORI TUMORALI EPATOCARCINOMA


CEA

AFP CA 19-9 CA 72-4

CEA CA19-9

MARCATORI TUMORALI CARCINOMA MAMMARIO

CEA (ANTIGENE CARCINOEMBRIONARIO) Glicoproteina di 180kD, costituita per 60% dalla

porzione glucidica. Codificata da un gene appartenente ad una famiglia di almeno 17 geni posti sul cromosoma 19, con elevata omologia strutturale.

Appartiene alla superfamiglia delle molecole di adesione coinvolte nei meccanismi di riconoscimento intercellulare: espressa in quantità elevate nel periodo embrionale e fetale (8-16 settimana)

Carcinoma del colon Carcinoma della mammella (10% non metastatico,

60% metastatico) Carcinoma midollare della tiroide Cut-off: 20 ng/ml, criterio di inoperabilità


CA15-3

Glicoproteina mucino-simile. 300 – 450 kD

Carcinoma mammario, in particolare nel monitoraggio post-operatorio. Correla con la massa tumorale, la stadiazione della malattia e la localizzazione delle metastasi (elevato epatiche, inferiore polmonari ed ossee). Importanza dei recettori ER e PR per la terapia.

Carcinoma dell’ovaio (40-70%).

Cut-off 35 ng/ml

Malattie benigne: epatopatie croniche,malattie respiratorie infiammatorie, gravidanza, mastopatie (5-10%). Può aumentare nelle recidive e metastasi con anticipo fino a 17 mesi rispetto ai sintomi clinici



CA15-3 CEA

HER-2 BRCA1/2

MARCATORI TUMORALI CARCINOMA OVARICO

CA125 Glicoproteina 200 kD prodotta dalle cellule

dell’epitelio celomatico. Carcinoma dell’ovaio (90%) e dell’endometrio Cut-off: 80 U/ml Malattie benigne: pancreatite acuta, epatopatia

cronica (30%), > cisti ovariche (importanza dell’ecografia per la

differenzazione) Normalmente presente nel feto > nelle prime due settimane del ciclo mestruale

(follicolare)

MARCATORI TUMORALI CARCINOMA OVARICO

MARCATORI TUMORALI CARCINOMA PROSTATICO

PSA (ANTIGENE PROSTATICO SPECIFICO)

Glicoproteina codificata da un gene appartenente alla famiglia delle callicreine, localizzato sul cromosoma 19. Serin-proteasi (come tripsina e chimotripsina) con attività proteolitica (mantiene fluido il liquido seminale), sintetizzata dall’epitelio duttale e dalle cellule acinari della prostata.

Complessato con a1-antichimotripsina e a2-macroglobulina, piccola percentuale libera.

Carcinoma della prostata

Cut-off: 12 ng/ml (totale)

Malattie benigne: iperplasia prostatica benigna, prostatiti, ritenzione urinaria acuta. Attività sessuale

Importanza della palpazione rettale, ecografia e biopsia


PSA (ANTIGENE PROSTATICO SPECIFICO)

PSA free



PSA free: emivita < 2 ore (clearance renale) variazioni fisiologiche del 30% no ritmo circadiano sedentarietà decresce i livelli


Rapporto libero/totale: <10% sul totale: neoplasie >20% sul totale: benigne


PSA

MARCATORI TUMORALI TUMORE DEL TESTICOLO

HCG (GONADOTROPINA CORIONICA UMANA)

Glicoproteina composta da 2 subunità, a (comune a LH, FSH e TSH) e (HCG), secreta dal tessuto sinciziotrofoblastico.

Monitoraggio della gravidanza

Tumori delle cellule germinali: mola vescicolare e coriocarcinoma (donne)

carcinoma testicolare (uomini): seminoma (20%)

coriocarcinoma (100%)

- importanza dell’accoppiamento con aFP

Tumori delle cellule germinali extragonadici (epatocarcinoma, tumore del polmone)

Cut-off: 5 mUI/ml



HCG AFP

MARCATORI TUMORALI TUMORE TIROIDE

CALCITONINA

Carcinoma midollare. 5-10% di tutti i tumori tiroidei

Sporadico (75-80%) o familiare (10-25%).

Cut-off = uomini <40 pg/Ml

donne <20 pg/ml

Dosaggio = metodo radioimmunometrico (IRMA)

Test di stimolo: pentagastrina: 0.5 mg/kg pc in 5-10 sec. Dosaggio dopo 2 e 5 min.

VN dopo stimolo: < 80 pg/ml

MARCATORI TUMORALI TUMORE DELLA TIROIDE

MARCATORI TUMORALI TUMORE TIROIDE

TG CALCITONINA RET

Indicazioni per marker di prima, seconda e terza scelta

Marker genetici

• Geni soppressori inattivazione

- P53: azione sul ciclo cellulare (riparo DNA o

apoptosi)

seno, colon, retto, polmone, rene, fegato

- BRCA1/2 ( f. trascrizione) seno (familiarità) e

ovaio

mutazione

Marker genetici

• Oncogeni: proto-oncogeni oncogeni attivati

• N-RAS: ( segnale di trasduzione ) leucemia mieloide acuta, neuroblastoma

• C-MYC: ( regolazione trascrizione) linfoma, polmone p.c.

• C-ERB b2: ( recettore fattore di crescita seno ..

• BCL2: (blocco dell’apoptosi) leucemia, linfoma

mutazioni

Marker genetici

• Oncogeni: proto-oncogeni oncogeni attivati

mutazioni

Studi epidemiologici di popolazione hanno dimostrato che il 15-20% dei casi di cancro al seno familiare presenta mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2; il rimanente 80-85% dei casi di rischio familiare ha sempre base genetica ma multifattoriale, cioè sono coinvolti altri geni oltre a BRCA1/2


BRCA1 E BRCA2

Sono note centinaia di mutazioni a carico dei due geni che danno origine a proteine tronche; frequentemente il tipo di mutazione è specifico per famiglia/gruppo etnico.

Mutazioni in BRCA1/2 sono presenti:

• 5.9-9.4% donne sotto i 35 anni

• 12-13.2% donne sotto i 45 anni con un familiare affetto

• dopo la menopausa il rischio diminuisce nelle donne con mutazione in BRCA1 e aumenta nel caso di mutazione in BRCA2

• tumori che hanno mutazioni in BRCA1/2 hanno comparsa precoce prima dei 35 anni


Lo screening per mutazioni in BRCA1 e BRCA2 è consigliato anche per soggetti sani indipendentemente dalla loro storia familiare, in famiglie ad alto rischio spesso si presenta anche il fenomeno dell’anticipazione in cui il tumore si sviluppa sempre più precocemente nelle generazione successive.


Sensibilità superiore almeno al 75% (identificazione 75 soggetti su 100)

Specificità per le singole neoplasie almeno del 95% (falsi positivi <5%)

Correlazione diretta con il tipo e la localizzazione del tumore (organospecificità)

Correlazione attendibile tra massa neoplastica e livello del marcatore in circolo

Utilità per la prognosi e la scelta terapeutica

Utilità per una precisa valutazione dell’efficacia di una terapia.

Il marker tumorale che risponda a tutti i requisiti NON ESISTE.

MARCATORI TUMORALI CARATTERISTICHE IDEALI

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