Università di Ferrara Università di Ferrara

Cattedra di GastroenterologiaCattedra di GastroenterologiaCattedra di GastroenterologiaCattedra di Gastroenterologia

Scuola di Specializzazione in GastroenterologiaScuola di Specializzazione in Gastroenterologia(Direttore: Prof. Vittorio Alvisi)(Direttore: Prof. Vittorio Alvisi)

““SINTOMATOLOGIA ATIPICA EDSINTOMATOLOGIA ATIPICA ED““SINTOMATOLOGIA ATIPICA ED SINTOMATOLOGIA ATIPICA ED EXTRADIGESTIVA DELLA MRGE”EXTRADIGESTIVA DELLA MRGE”

Bernabini ChiaraMantovani Lorenzo

Pigò FlaviaZecchin Paolo

Manzi Ilaria

“Che malattia hai?”Che malattia hai?

“Una malattia molto sgradevole … Si chiama esofagite daUna malattia molto sgradevole … Si chiama esofagite da reflusso … Non sai quante volte al risveglio mi tocca passare in rassegna quello che ho mangiato la sera precedente Il lavorio dei miei succhi gastrici è cosìprecedente. Il lavorio dei miei succhi gastrici è così trascurabile che ogni sapore si conserva poco alterato: ed è così incongruo di mattina presto, dover riaffrontare g pquei sapori tutti insieme, come se non uno, ma tutti gli amici venuti a trovarti la sera prima avessero dimenticato il cappello a casa tua e passassero a riprenderselo inil cappello a casa tua e passassero a riprenderselo in comitiva. E tu sei lì che li ricevi in pigiama……

“Il ragazzo mucca” di M. Serra, 1997

Impatto della MRGEImpatto della MRGEImpatto della MRGEImpatto della MRGEsulla qualità di vitasulla qualità di vita

Pazientipsichiatrici

MRGEnon trattata

Ulcera duodenalenon trattata

Angina pectorisAngina pectoris

Insuff. card. (lieve);menopausa

Donne saneDonne sane

Ipertensionenon trattata

Uomini sani

Punteggio PGWB

non trattata

60 65 70 75 80 85 90 95 100 105 110

The World Almanac and Book of Facts 2000; World Almanac Books 1969

Prevalenza della MRGE:Prevalenza della MRGE:2020--40% popolazione generale40% popolazione generale

Diffi il d ti ff ttiDifficile dare una stima effettiva:

Ampio spettro di presentazione clinica p p p

Complesso meccanismo ezio-patogenetico

Scarsa correlazione tra sintomi e gravità endoscopica

Solo i pz con sintomatologia severa si rivolgono al medico

Valutazione di distribuzione dei sintomi più comuni (pirosi e rigurgito acido)comuni (pirosi e rigurgito acido)

Sintomi tipiciSintomi tipiciSintomi tipiciSintomi tipici•Pirosi B i t i d t t lBruciore urente in sede retrosternale, con irradiazione verso l'alto, più spesso notturno o postprandialepostprandiale

•Rigurgito Ritorno in esofago e faringe di materialeRitorno in esofago e faringe di materiale gastrico, spesso favorito dalla postura, in assenza di nausea o vomitoassenza di nausea o vomito

se entrambi presenti:se entrambi presenti:

sensibilità e specificità di diagnosi superiori al 90%superiori al 90%

Klauser, Lancet 1990

Manifestazioni atipicheManifestazioni atipicheManifestazioni atipiche Manifestazioni atipiche ed extraesofagee di MRGEed extraesofagee di MRGE

Atipiche Extraesofagee

P l i•Dolore toracico

Orali Erosioni dentarie

Polmonari Asma

Tosse cronica•Dolore epigastrico

Laringo-faringeeLaringite posteriore

Tosse cronica

Fibrosi polmonare

Polmoniti ricorr.

•Nausea Globo

Faringodinia

Polmoniti ricorr.

Altro

Disfonia

Polipi corde voc.

Anomalie sonno

“Sleep Apnea”

A iGranulomi

Raucedine

Angina

Frequenza dei sintomi atipiciFrequenza dei sintomi atipiciq pq pAlcuni dati epidemiologiciAlcuni dati epidemiologici

• 4-10% dei pazienti che afferiscono a Servizi di ORL hanno sintomi e/o lesioni da MRGE

Koufman 1988; Toohill 1990• Nel 50-90% dei soggetti con patologie ORL nei quali sia stata posta

diagnosi di MRGE non sono presenti sintomi tipici del reflusso

I pazienti con laringite cronica hanno correlazione con GORD nel 60% dei• I pazienti con laringite cronica hanno correlazione con GORD nel 60% dei casi

• Il 6% dei pazienti che si rivolge al gastroenterologo per una EGDS lamenta p g g g psintomi laringei

• Sensazione di globo sembra essere causata da GORD nel 50% dei casi

• In pazienti con asma, il RGE é stato correlato al 30-80% dei casi

• Tosse cronica è riscontrata in un 20% dei casi di GORDTosse cronica è riscontrata in un 20% dei casi di GORDSleisenger & Fordtran’s

Le manifestazioni extraesofageemanifestazioni extraesofagee, atipiche, possono essere determinate:possono essere determinate:

• dall’effetto nocivo diretto del succo t i fl it ll d ll ltgastrico refluito sulla mucosa delle alte e

basse vie aeree, non fornite di meccanismi di clearance antireflusso di mucosa

• mediate da archi riflessi attivati dal• mediate da archi riflessi attivati dal contatto del contenuto gastrico con la

f t i ti li llmucosa esofagea, e terminanti a livello delle vie aeree.

Reflux theoryReflux theory Reflex theoryReflex theoryyyL’aspirazione del contenuto acido

refluito in esofago, a livello delle vie aeree, è responsabile

yyL’irritazione della mucosa

esofagea induce broncocostrizione mediantedelle vie aeree, è responsabile

delle manifestazioni ORL-polmonari tramite un danno diretto sulla mucosa.

broncocostrizione mediante archi riflessi a trasmissione vagale.

??

NeuroNeuro--inflammatory responseinflammatory responseAl contatto con il materiale refluito, a pH acido, nellamucosa esofagea si determina il rilascio ad opera dei neuroni sensoriale di tachichinine (sostanza Pdei neuroni sensoriale di tachichinine (sostanza P,

probabilmente), con conseguente stravaso plasmaticonelle vie respiratorie. (Riflesso assonale locale)

Questo meccanismo spiega anche la lenta rispostaQuesto meccanismo spiega anche la lenta risposta alla terapia con PPI dei sintomi bronchiali.

Numerosi studi confermano che i sintomi extraesofagei correlabili a Numerosi studi confermano che i sintomi extraesofagei correlabili a MRGE sono realmente dipendenti dal reflusso:MRGE sono realmente dipendenti dal reflusso:MRGE sono realmente dipendenti dal reflusso:MRGE sono realmente dipendenti dal reflusso:

• I soggetti con MRGE, rispetto alla popolazione generale, presentano più frequentemente sintomatologia correlabile a manifestazioni extraesofagee; inoltre talifrequentemente sintomatologia correlabile a manifestazioni extraesofagee; inoltre, tali disturbi regrediscono dopo terapia antireflusso (PPI). I soggetti con sintomi atipici difficilmente presentano anche sintomatologia da reflusso tipica (pirosi, rigurgito acido), per cui la diagnosi deve essere completata con indagini strumentali;

• È frequente il riscontro di componenti del succo gastrico in regione sopraesofagea in pazienti con EOR; inoltre, il rilevamento di pH < 4 a livello dell’esofago prossimale, o del tratto ipofaringeo in concomitanza con analoghe riduzioni nelle porzioni distalidel tratto ipofaringeo, in concomitanza con analoghe riduzioni nelle porzioni distali dell’esofago supporta la correlazione tra i due fenomeni.

• La correlazione temporale tra eventi di reflusso in regione esofagea distale e• La correlazione temporale tra eventi di reflusso in regione esofagea distale e manifestazioni EOR, in assenza di evidente materiale refluito, sostiene l’ipotesi di meccanismi indiretti (archi riflessi, neuro-infiammazione).

• L’evidenza più forte della dipendenza dei sintomi EOR dal reflusso gastroesofageo resta la scomparsa della sintomatologia dopo terapia antireflusso, anche in assenza di sintomatologia tipica.

1. Cavità orale e odontopatie: - Ipersensibilità e bruciore, con dolore non specifico. - La riduzione del pH sotto il valore di 5 determina una ridotta saturazione di calcio e fosfati nella saliva, con conseguente comparsa di erosioni dentali; - rispetto ai controlli sani, in cui la frequenza delle erosioni dentali è comunque p , q qminore, le stesse si localizzano sul versante posteriore-linguale dei denti, mentre le erosioni dipendenti da cibi e bevande acide coinvolgono il versante anteriore-labiale. - In presenza di erosioni dentali, l’esecuzione di EGDS o pH-metria 24h evidenzia p pla presenza di GERD in una percentuale variabile dal 21 all’83% (nella patologia ulcerosa duodenale, nota per essere “iperacida”, le erosioni si presentano nel 20-40% dei casi).

2. Riniti e sinusiti:- la gravità della sintomatologia correla con il tempo in cui il pH si mantiene, localmente, sotto 6 e con il valore minimo di pH (3.5).

Il 78% d i i ti i it t fil H t i t l i ll- Il 78% dei pazienti con sinusite presenta un profilo pH-metrico patologico nelle 24h; di questi, il 67% ottiene miglioramenti clinici dopo tp con PPI. (Odds Ratio in pazienti con GERD e sinusite: 1.6).- la presenza di GERD è stata individuata come l’unico fattore prognostico negativo per la chirurgia sui seni paranasali;

3. Disturbi laringei e faringei:- Fatica vocale o perdita della voce, tosse cronica, iperproduzione di muco, gola secca, disfagia, episodi di laringotracheiti ricorrenti nei bambini. - quadro di “laringite da reflusso”: eritema localizzato alle aritenoidi e alla commissura posteriore, con tendenza all’edema, all’ipercheratosi epiteliale finocommissura posteriore, con tendenza all edema, all ipercheratosi epiteliale fino alla desquamazione. Possibile presenza di noduli sulle corde vocali, edema di Reinke, ulcere da contatto e granulomi, fino alle stenosi laringee e allo spasmo parossistico. L’istologia della laringo-faringite da GERD è tipica: iperplasia delle cellule basali e infiltrato linfo-plasmacellulare, tessuto di granulazione i l i t fib i b l i l h ti i iipervascolarizzato con fibrosi basale, occasionale cheratinizzazione, con rara paracheratosi o atrofia. - La prevalenza è poco conosciuta; si stima che sia indicativamente doppia rispetto ai soggetti non affetti da GERD ( GERD presente nel 4-10% dei pz con problemi ORL)problemi ORL). - Come per lo sviluppo del Barrett in esofago, la persistenza del refluito acido è considerata carcinogena anche in faringe e laringe (il 48% dei Ca laringei e faringei nei non fumatori sono associati a GERD sintomatica; la percentuale sale all’83% dopo studio pH metrico)all 83% dopo studio pH-metrico).

4. Tosse cronica:- Si stima che la GERD sia responsabile di tosse cronica nei non fumatori per il- Si stima che la GERD sia responsabile di tosse cronica nei non fumatori per il 10-70% dei casi; in molti pz con tosse cronica il reflusso è asintomatico (assenza di pirosi e rigurgito).

5. Asma:- L’incidenza di asma bronchiale, bronchite cronica e BPCO è indicativamente doppia nei soggetti noti per essere affetti da esofagite o altre complicanze da GERD, rispetto ai controlli; anche in questo caso, il 25-30% dei soggetti non presenta sintomatologia tipica da reflusso. p g p- La GERD e l’asma hanno un ruolo patogenetico intercambiabile: se da un lato il reflusso può essere causa di asma sia con danno diretto sulla mucosa sia con meccanismi riflessi, l’asma può a sua volta indurre reflusso attraverso modificazioni della pressione intra-addominale e della posizione diaframmatica; i lt h lt t i ti i d il i t d l LES ( flinoltre che molte terapie antiasma inducono rilasciamento del LES (reflusso asma-indotto).- Asma da MRGE è più probabile se: esordio in età adulta, storia pregressa di MRGE, assenza di familiarità, tosse o dispnea notturni, relazione con i pasti e il dec bitodecubito

• Altri disturbi:Numerosi altri disturbi sono stati via via correlati alla GERD; tra questi il singhiozzo i ibil l fib i l idi ti l’ tit di i l i d dincoercibile, la fibrosi polmonare idiopatica, l’otite media cronica, e la sindrome da morte improvvisa nella culla.

• Extraoesophageal manifestations of gastro-oesophageal reflux - J Poelmans, J Tack, Gut 2005; 54:1492-1499• Supra-oesophageal manifestations of gastro-oesophageal reflux disease – J N. Groen et al, Europ Journ of

Gastroent & Hepatol 2003; 15: 1339-1350

MRGE atipica:MRGE atipica:ppAPPROCCIO MULTIDISCIPLINAREAPPROCCIO MULTIDISCIPLINARE

CARDIOLOGO: escludere cause cardiache • ECG da sforzo, • sindromi intricate angina-RGE pH Impedenzometria + Holter ECG contemporanementeg25-50% dei pz con dolore toracico di origine non cardiaca hanno MRGE(Spalding e al. Cause and outcome of atypical chest pain in patients admitted to hospital. J R Soc Med 2003;96:122-5

ORL• laringite: escludere altri fattori(fumo, alcol, infezioni, allergie), quadro laringoscopico non specifico

PNEUMOLOGO:• tosse cronica: escludere altre causeRx torace• asma: correlazione con i pasti o q g p p

• pH-impedenzometria 24 h è sensibile perstabilire la correlazione sintomo-reflusso

pcon il decubito, sintomi notturni

GASTROENTEROLOGO:• correlazione con i pasti, alcuni alimenti, decubito• attenta ricerca e interpretazione dei sintomi• esclusione di altre causeesclusione di altre cause• PPI test e metodiche strumentali per la diagnosi

MRGE e manifestazioni atipicheMRGE e manifestazioni atipicheDIAGNOSI

i i i i i i? (Evidenze:Asma tosse cronica• coesistono sintomi tipici? (sono poco

frequenti nei soggetti con MRGE atipica)• ci sono altre cause dei sintomi riferiti?• laringoscopia se sintomi ORL (segni laringoscopici non specifici)

• Studi epidemiologici confermano l’associazione tra sintomi atipici e MRGE• Associazione sintomi atipici- esofagite (OR>1)1

• pH < 4 a livello ipofaringeo in un numero

Asma, tosse cronica, laringite cronica, dolore toracico, etc..

( g g p p ) • pH < 4 a livello ipofaringeo in un numero significativo di soggetti o induzione dei sintomi se esposizione all’acido2-3

3 mesi con PPI (20 mg x2)Evidenze:• L’esposizione all’acido è il più importante meccanismo patogenetico riconosciuto

• Non vi è accordo sulla dosee il tempo di sommnistrazione di PPI per ottenere la remissione

nella MRGE atipica.• Dose e tempo di sommnistrazione sono maggiori rispetto alla MRGE tipica.

PPI per ottenere la remissione dei sintomi.

1 El-Serag e al. Comorbid occurence of laryngeal or polmunary disease with esophagitis in US military veterans.Gastroenterology 1997;113:755-602 Schan CA e al. Gastroesophageal reflux-induced bronchoconstriction.Chest 1994;106:731-73 Jacob P. e al. Proximal esophageal ph-metry in patients with “reflux-laryngitis”.Gastroenterology 1991;100:305-310

MRGE e manifestazioni atipicheMRGE e manifestazioni atipicheDIAGNOSISintomi suggestivi di MRGE atipicagg p

PPI per 3 mesi (20 mg x 2)

Successo?si

noScalare fino a dose di mantenimentoo scalare poi stop

EGDS Evidenze:• La prevalenza dell’esofagite nella MRGE atipica non supera il 50% e quindi tale esame è di 2° livellotale esame è di 2 livello.

MRGE e manifestazioni atipicheMRGE e manifestazioni atipicheDIAGNOSI

Sintomi suggestivi di MRGE atipica

PPI per 3 mesi (20 mg x 2)

L’insuccesso terapeutico può avere varie ragioni:Successo?si

noScalare fino a dose di mantenimento o scalare poi stop

p p g- durata troppo breve del trattamento- dosaggio inadeguato- assenza di correlazione tra sintomatologia e reflusso gastro-esofageo.

EGDSo scalare poi stop

Esofagite

Normale

PPI-therapy

pH-metria o H I d i t i 24h

Evidenze:• Stabilisce la correlazione

i t fl i i EGDS ti ipH-Impedenziometria 24h sintomo-reflusso nei casi EGDS negativi• La ph-Impedenziometria è metodica piùsensibile perché rileva anche reflussi non acidi,il livello prossimale del reflusso.

INDICAZIONI ALL’UTILIZZO DI PPIINDICAZIONI ALL’UTILIZZO DI PPIINDICAZIONI ALL UTILIZZO DI PPIINDICAZIONI ALL UTILIZZO DI PPI

• In fase acuta: - modificare le abitudini di vita - terapia a dosi piene (es Esomeprazolo 20-40 mg x 2) per periodi di 6-8terapia a dosi piene (es. Esomeprazolo 20 40 mg x 2) per periodi di 6 8 settimane fino ad arrivare, a 12 settimane, 15-30 min prima dei pasti (PPI TEST).Consente un controllo sulle 24 ore della produzione acida (certi sintomi atipici soprattutto l’asma, si scatenano spesso la notte a causa dei NAB, “nocturnal acid breakthrough”).

• A lungo termine- La terapia on demand (2-4 sett. a dosi minime efficaci ) è consigliabile nei pazienti con sintomi lievi e recidive non frequenti (massimo 2 all’anno)all anno)- La terapia di mantenimento continua è invece consigliabile:

1. nei pazienti con esofagite severa2. con frequenti recidive della sintomatologia tipica e atipicaq g p p3. in presenza di sintomi al momento della guarigione endoscopica4. nei pazienti che non rispondono alla terapia on demand

Confronto tra esomeprazolo e lansoprazolo (Castell et al 2002) per le percentuali di guarigione di esofagite inal. 2002) per le percentuali di guarigione di esofagite in

base al grado100

708090

100

40506070

ESOMEPRAZ 40

10203040 ESOMEPRAZ. 40

LANSOPRAZ.30

010

GRAA

GRAB

GRAC

GRADA B C D

Tutti i PPI di prima generazione (Omeprazolo, Lansoprazolo, Rabeprazolo, Pantoprazolo) possono essere considerati equivalenti. Possono esserci piccole differenze nelle caratteristiche farmacodinamiche,come un inizio di azione più rapido (Horn 2002). “Piuttosto le differenze nel prezzo possono rappresentare un fattore di scelta”p p ( ) p p ppIl più recente PPI di seconda generazione “Esomeprazolo” detremina un controllo dell’acidità intagastrica di maggior durata rispetto ai precedenti PPI.

Con la terapia a massime dosi di PPI per 8 settimane si raggiunge la guarigione dall’esofagite circa nel 90%

Caro et al 2001

Mentre l’efficacia dei PPI è minore o si ottiene a dosi maggiori se MRGE atipicase MRGE atipica

Malattia da Reflusso GastroesofageoMalattia da Reflusso GastroesofageoAPPROCCIO CHIRURGICOAPPROCCIO CHIRURGICO

PREMESSA: la chirurgia antireflusso è efficace come terapia di mantenimento, ma non è stata dimostrata la sua superiorità sulla terapia medica.p p

SONO POSSIBILI 2 APPROCCI UNO CON INTERVENTO A CIELO APERTO L’ALTRO PIUINTERVENTO A CIELO APERTO L ALTRO PIU

RECENTE PER VIA LAPAROSCOPICA.

ENTRAMBI HANNO L’OBIETTIVO DI RICOSTRUIRE UN BUON SEGMENTO DI ESOFAGOUN BUON SEGMENTO DI ESOFAGO

INTRADDOMINALE E LA CREAZIONE DI UN MECCANISMO VALVOLARE CON FUNZIONE

ANTIREFLUSSOANTIREFLUSSO

LA TECNICA CHIRURGICA PRINCIPALMENTE ADOTTATALA TECNICA CHIRURGICA PRINCIPALMENTE ADOTTATAE’ LA FUNDOPLICATIO SECONDO NISSENE’ LA FUNDOPLICATIO SECONDO NISSENE LA FUNDOPLICATIO SECONDO NISSEN.E LA FUNDOPLICATIO SECONDO NISSEN.

(A) A t d l i l t(A) Apertura del piccolo omento

(B) Creazione della finestra retroesofagea

(C ) Passaggio, attraverso la finestra retroesofagea, del fondo gastrico

A B

(D,E,F) Confezionamento della fundoplicatio con tre punti di sutura. Introdotto un sondino naso-gastrico con funzione "calibrante", si confeziona il manicotto antireflusso

Dche viene solidarizzato con tre punti, tesi tra la plica gastrica anteriore, la muscolare esofagea e la plica gastrica posteriore.

C D

E F

Eseguire una manometria prima dell’intervento chirurgico

sembra correlare con l’outcome dell’intervento e col tipo migliore d’intervento d li d d l ida scegliere a seconda del pattern manometrico:

- Nissen in quelli normali T t i lli tt t i l- Toupet in quelli con pattern motorio anomalo.

L’outcome di questo intervento infatti appare ancora incerto soprattutto per quel che riguarda i sintomi laringei e spesso pazienti nonper quel che riguarda i sintomi laringei e, spesso pazienti non responsivi ai PPI, non migliorano questo perché pare che l’intervento possa inficiare definitivamente le naturali capacità di clearance esofagea nei confronti del materiale che refluisce.g

European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2003, Vol 15 No 12

INDICAZIONI ALLA CHIRURGIAINDICAZIONI ALLA CHIRURGIAINDICAZIONI ALLA CHIRURGIAINDICAZIONI ALLA CHIRURGIA

La terapia chirugica deve essere presa in considerazione nei soggetti in cui:

i ti i i h i d ll t i PPI- pazienti giovani che giovano della terapia con PPI, ma che dovrebbero farla ad vitam, per considerazioni di stile di vita inclusi durata tempo o spesa dei farmacidi vita, inclusi durata, tempo o spesa dei farmaci

- se sintomi atipici, come asma , raucedine tosse, dolore toracico, o aspirazione e riscontri anormali al o ac co, o asp a o e e sco a o a amonitoraggio del pH delle 24 ore.

- in coloro che rifiutano la terapia medica, purchè p presponsivi.

Surg Endosc 1998 12: 186-8

QUINDIQUINDIQUINDIQUINDI• Nei pazienti affetti da sintomi tipici ed atipici la chirurgia consegue• Nei pazienti affetti da sintomi tipici ed atipici , la chirurgia consegue

la scomparsa o la riduzione dei sintomi atipici nel 75/ 90 %.

• La non completa scomparsa o la ripresa dei sintomi extraesofagei• La non completa scomparsa o la ripresa dei sintomi extraesofagei non indicano necessariamente il fallimento della terapia chirurgica, ma piuttosto la complessa patogenesi dei sintomi extraesofagei .

• Solo una accurata selezione dei pazienti garantisce il successo della terapia chirurgica antireflusso nei pazienti affetti prevalentemente o esclusivamente da sintomi extraesofagei.p g

• La chirurgia antireflusso migliora i sintomi tipici e l’asma diminuendo la necessità di ricorrere a terapia medica, ma ha pochi effetti sulla p , pfunzionalità polmonare. Gli effetti della chirurgia sono simili alla terapia medica per quel che riguarda l’asma da reflusso. Chest 1999; 116 (3): 766-74.

CONCLUSIONICONCLUSIONICONCLUSIONICONCLUSIONIL l tti d fl t f è t l i f t ll l i• La malattia da reflusso gastroesofageo è una patologia frequente nella popolazione generale e in grado di alterare in maniera significativa la qualità di vita della persona.

• E’ difficile dare una stima della reale frequenza della MRGE atipica, ma studi epidemiologici stabiliscono un’associazione tra sintomi come tosse cronica asma eepidemiologici stabiliscono un associazione tra sintomi come tosse cronica, asma e laringite con la MRGE.

• La patogenesi dei sintomi atipici della MRGE hanno una duplice origine: effetti diretti ed indiretti (archi riflessi).( )

• Vi è accordo sul fatto che il PPI test rappresenti un mezzo diagnostico attendibile in pazienti con sintomi suggestivi di MRGE e senza segni allarme.

• In caso di insuccesso terapeutico al PPI test è necessario ricorrere a metodiche strumentali (EGDS, pH-Impedenzometria) per dimostrare la correlazione tra sintomi e presenza di reflusso.

• La terapia si basa in prima istanza sull’utilizzo dei PPI a dosaggio pieno e, i t ll t i d d/ t i tsuccessivamente sulla terapia on demand/mantenimento.

• La chirurgia va riservata a quei casi, pur responsivi alla terapia medica, ma in cui la terapia a lungo termine, per diverse ragioni risulta poco attuabile.