SINDROME DE REYE. A PROPOSITO DE SEIS OBSERVACIONES

J. Caritg, S. Garcia-Tornel, J. Nadal-Amat,A. González, J. Ferres, L. Tobefia y J. M. Martín

Introducción Desde 1963 en que fue individualizado, el síndrome deReye (25) ha despertado gran interés por lo oscuro de su

etiopatogenia y por los diversos aspectos de su tratamiento. Desde la pri-mera aportación en España por Carbonell y cols. (3) han sido descritossólo unos 15 casos (5, 9, 23, 26, 27) aunque personalmente nos consta quesu número es superior. La serie más larga publicada es la de Nieto ycols. (23) de nueve casos.

La gravedad y secuelas de este proceso son variables y dependen enespecial de la intauración precoz del diagnóstico y de las medidas terapéu-ticas habituales, en especial la de la corrección del edema cerebral. Lamortalidad puede ser reducida así de un 50 a un 20 % (24).

Presentamos aquí seis casos que cumplen los requisitos exigidos porvarios autores. Uno de ellos se halla asociado a una agranulocitosis y enotro caso el edema cerebral acompañante era unilateral.

Material y métodos Los 6 pacientes fueron ingresados en la UCI donde seles aplicó la monitorización básica: temperatura, ECG,

frecuencia cardíaca y respiratoria, TA, PVC, diuresis horaria, así como los con-troles bioquímicos habituales. Los criterios para el diagnóstico del síndrome deReye fueron: a) pródromos característico, b) alteraciones neurológicas, c) tran-saminasas elevadas, d) hiperamoniemia y c) tiempo de protrombina elevado. Asi-mismo fueron valorados la presencia de LCR normal y la hipoglucemia. El estudiohistológico fue realizado por: a) biopsia hepática por vía percutánea en los casos1, 4 y 5; b) biopsia por laparatomía en el caso 3; y c) necropsia en el caso 2. Nose practicó la biopsia en el caso 6. El estudio histológico se efectuó por micros-copia óptica.

Todos los pacientes requirieron la siguiente medicación: Ampicilina a dosisde 100-200 mg./kg./día, suero glucosado al 10 % y soluciones cristaloides en can-tidades y proporciones adecuadas al estado del paciente. Manitol a dosis de 1-2gr./kg. IV que fue repetido en los casos de persistencia de manifestaciones neu-rológicas del edema cerebral así como Dexametasona a dosis de 0,5 mg./kg./día.A los enfermos que presentaron hiperamoniemias severas se les administró por

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vía nasogástrica 50 mg./kg. de neomicina así como lactulosa. Se administró tam-bién vitamina K: 0,5 mg./kg. y dosis, a cada paciente.

En los casos 1, 2, 4 y 5 fue necesario el empleo de la ventilación mecánicacon un aparato Bennett modelo PR-2 con FI 0 2 variables a fin de obtener PO2no inferiores a 70 torr.

La diálisis peritoneal fue empleada en los casos 2, 3 y 5 con líquido isotónico,modificado scegún las necesidades a 30-40 cc./kg. con pases horarios sin superarla cifra de 30.

CASUISTICA

Caso 1. — Niña de 13 meses de edad que ingresa por presentar mal estadogeneral y convulsiones tónico-clönicas generalizadas. Tenía el antecedente deanoxia neonatal por neumonía aspirativa. A los 5 meses presentó un cuadro clí-nico con espasmos de flexión con trazado clectroencefalográfico típico de hip-sarritmia.

La enfermedad actual se inicia tres días antes de su ingreso con un catarrorespiratorio de vías altas con tos y fiebre, tratado con aspirina, que empeoróprogresivamente. A la exploración de ingreso destacan, junto con la afectaciónneurológica, signos de dificultad respiratoria y hepatomegalia. Datos de labora-torio: Glucemia: 126 mg./100 ml., (en perfusión con suero glucosado), Bilirrubinatotal: 0.3 mg./100 ml., Amoniemia: 283 p,g./100 ml., GOT: 580 u./ml. T. de protrom-bina: 14" al 60 %. Biopsia hepática percutánca: no se obtiene muestra suficiente.EEG: signos de sufrimiento neuronal difuso destacando un acentuado dismeta-bolismo mesodiencefálico. RX de tórax: bronconeumonía bilateral. La evoluciónfue con empeoramiento progresivo del cuadro neurológico, coma tipo IV y con-vulsiones tónico-clónicas generalizadas. A los nueve días de su ingreso presentaun paro cardíaco del que no se recupera. No se obtuvo autorización para ne-cropsia.

Caso 2. — Niña de 18 meses de edad sin antecedentes familiares pi personalesde interés que presenta desde hace 5 días un catarro respiratorio de vías altas,febrícula y vómitos. Ingresa por convulsiones tónico-clönicas de hemicuerpo de-recho. A la exploración de ingreso llama la atención la afectación neurológicagrave y una hepatomegalia de 3 cm. Datos de laboratorio: Glucemia: 38 mg./100ml. Bilirrubina total: 1,1 mg./100 ml. Amoniemia: 190 [ g./100 ml. GOT: 9.000 u./ml.GPT: 9.500 u./ml. Tiempo de protrombina 15"-50 %. Urea: 118 mg./100 ml. EEG:signos de acusado sufrimiento neuronal en hemisferia izquierdo e irritabilidadneuronal disrítmica en el hemisferio derecho. La evolución fue favorable contendencia a la normalización clínica y de los datos de laboratorio. A los 10 díasde su ingreso presentó un cuadro séptico con hemocultivo positivo a Enterobacteraglomerans, que cursó con una CID y shock endotóxico de evolución desfavo-rable, falleciendo a los 12 días de su ingreso. Se practicó necropsia en la que seapreciaron: lesiones sépticas poliviscerales, bronconeumonía aspirativa bilateral,esteatosis hepática y edema cerebral del _hemisferia izquierdo.

Caso 3. — Niño de 11 meses de edad con antecedentes de prematuridad yanoxia connatal que dejó como secuela neurológica una paraparesia espástica.Ingresa por presentar desde hace tres días un catarro, vómitos y obnubilaciónprogresiva. Fue tratado con aspirina y penicilina G procaína. En la exploraciónde ingreso destacan el mal estado general, obnubilación, hepatomegalia de 2 cm.y palidez de piel y mucosas. Datos de laboratorio: Glucemia: 53 mg./100 ml.Bilirrubina total: 0.63 mg./100 ml. Amoniemia: 174 [1g./100 ml. GOT: 220 u./ml.GPT: 390 u./ml. Tiempo de protrombina 15"-50 94). Hematocrito: 22 % Hb: 63 g./100ml. Leucopenia con agranulocitosis: Leucocitos: 4.500, C:0, B:0, E:2; B:0, L:39,M:59. Plaquetas normales. Punción medular: Anemia ferropénica, bloqueo en laformación de los promielocitos, ausencia de células atípicas y serie reticular yplaquetas normales. EEG: signos de marcado dismetabolismo neuronal global.

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pcIDOS GRi''S°5SGOT

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LABORATORIO

GLICEMIA

TRIGLICERIDOS

ACIDOS GRASOS

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DI AS INGRESO

FIGURA 1: Evolución clínica y de laboratorio del síndrome de Reye. (Tomadode Partin J. C.: Reye's syndrome.Gastroenterology, 69:511, 1975).

I I9 10

AlIMMMOMOMEMIMIONI..

GLICEMIA

TRIGLICERIDOS

CURSO CLINICO*."4 MUERTE

Biopsia hepática: esteatosis hepática moderada. La evolución fue favorable dán-dose de alta a los 13 días de su ingreso con normalización clínica y bioquímica.

Caso 4. — Niña de 2 arios de edad sin antecedentes familiares ni personalesde interés que dos días antes de su ingreso presenta un catarro respiratorio devías altas con fiebre. Es conducida al hospital por presentar una crisis de hiper-tonía con desviación de la mirada. A la exploración destacan el mal estado ge-neral, coma tipo III, respiración irregular, crisis de hipertonía con rigidez dedecorticación y una hepatornegalia de 2 cm. Datos de laboratorio: Glucemia:40 mg./100 ml. Bilirrubina total: 0.3 mg./100 ml. Amoniemia: 138 pg./100 ml.GOT: 79 u./ml. GPT: 73 u./ml. Tiempo de protrombina: 15"-50 °/o• EEG: registrode coma con lentificación global de ritmos básicos. Biopsia hepática: esteatosis.La evolución fue favorable con normalización clínica y de laboratorio. Fue altaa los 17 días de su ingreso.

Caso 5. — Niño de 8 meses sin antecedentes familiares ni personales de in-terés que ingresa por presentar desde hace 24 h. vómitos y deposiciones dispép-ticas. A la exploración de ingreso destacan: mal estado general, signos de des-hidratación con shock hipovolémico, coma tipo II y una hepatomegalia de 2 cm.Datos de laboratorio: Glucemia: 54 mg./100 ml. Bilirrubina total: 0.64 mg./100 ml.Amoniemia: 313 p,./100 ml. GOT: 1.060 u./ml. GPT: 680 u./ml. LDH: 4.680 u./ml.CPK: 9.420 u./ml. Urea: 150 mg./100 ml. Astrup: acidosis metabólica severa.Tiempo de protrombina: 17"-30 %. Leucopenia con desviación a la izquierda: Leu-cocitos: 5.000, C:11, B:37, E:0, B:0, L:46, M:6. Biopsia hepática: esteatosis. Laevolución clínica y analítica son favorables pero a los 8 días de su ingreso presen-ta un cuadro de dificultad respiratoria progresiva con hipoxemia y acidosisrespiratoria de evolución desfavorable con una imagen radiológica de bronconeu-monía bilateral. En la necropsia se evidencia dicha bronconeumonía así como unaesteatosis hepática.

Caso 6. — Niño de 3 arios de edad sin antecedentes familiares de interés ycon el antecedente personal de una parotiditis vírica hace tres semanas queingresa por presentar desde hace 24 h. un cuadro de vómitos y obnubilación pro-gresiva. A su ingreso destacan: sensación de gravedad, obnubilación y una hepa-tomegalia de 2 cm. Datos de laboratorio: Glucemia: 15 mg./100 ml. Amoniemia:69.5 pg./100 ml. GOT: 225 u./ml. GPT: 190 u./ml. Tiempo de protrombina: 14"-60 %.EEG: signos de dismetabolismo neuronal global. La evolución clínipa y de labo-ratorio fueron favorables, no practicándose la biopsia hepática. Se dio de altaa los 7 días de su ingreso.

Resultados La edad de los pacientes estuvo comprendida entre los 8meses y los tres años. Cuatro de ellos presentaron un

cuadro respiratorio de vías altas con fiebre, otro un trastorno dispéptico yen uno de ellos había únicamente el antecedente, 15 días antes del ingreso,de una parotiditis.

A su ingreso, tenían todos fiebre acompañada de obnubilación y gradosvariables de coma en la mitad de los casos. Dos de ellos presentaron uncuadro convulsivo. La hipatomegalia fue constante en todos. En los datosde laboratorio todos sufrieron grados variables de hiperamoniemia con ci-fras comprendidas entre 69 y 313 [1g./100 ml., aumento de las GOT y GPTcon cifras de GOT comprendidas entre 69 y 9.000 u./ml. y alargamiento deltiempo de protrombina. La hipoglucemia e hipoglucorragia se constataronen 5 de los casos, siendo normales el resto de determinaciones del LCR.Los Jipidos totales y esteres del colesterol se hallaron aumentados en los dosPacientes en que fueron estudiados. Todos los cultivos practicados fueronnormales. Los cuatro casos en los que se estudió el tejido hepático proce-

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dente de biopsia, mostraron todos ellos grados variables de esteatosishepática.

Las complicaciones más importantes observadas fueron: un hemope-ritoneo debido a la punción-biopsia hepática; dos casos con paro respira-torio, uno de los cuales falleció; un shock endotóxico por sepsis a Entero-bacter aglomerans y edema cerebral unilateral izquierdo en un mismoenfermo que también falleció. El tercer enfermo que fue exitus 'presentó unshock hipovolémico por deshidratación asociado a bronconeumonía bila-teral. En uno de los pacientes, el síndrome de Reye se asoció a una agra-nulocitosis.

Discusión El síndrome de Reye es una enfermedad propia de la infan-cia, sin distinción de sexos, habiéndose descrito casos aisla-

dos así como epidemias (4). No describiremos aquí la constelación de teo-rías etiopatogénicas de dicho síndrome, existiendo para ello revisiones muycompletas (7, 32).

Este proceso evoluciona normalmente en dos fases (Fig. 1), una pro-drómica con un cuadro de infección respiratoria o más raramente unagastroenteritis, seguidos de un período de estado con vómitos y sintoma-tología neurológica que conducen habitualmente al coma (24).

Para su diagnóstico se han preconizado cuatro criterios clínicos esen-ciales (19, 20, 15): a) antecedentes clínicos, ya citados. b) signos objetivosde disfunción del SNC, manifestados con cambios en el sensorio y en elEEG, acompañados de convulsiones, apnea y en ocasiones de actitud dedescerebración. c) disfunción hepática manifiesta con elevación de laamoniemia venosa por encima de 50 g./100 ml., aumento de las transa-minasas: GOT>36 y GPT>35, y tiempo de protrombina alargado 3" porencima del tiempo control. d) exclusión de otros procesos que puedanpresentar síntomas parecidos: ingestión de drogas, salicilismo (30), infec-ciones bacterianas o virales del SNC. Otros datos de interés son la pre-sencia de LCR normal, la ausencia de ictericia y la acidosis metabólicaprecedida de alcalosis respiratoria. Aunque la hipoglucemia no es cons-tante (4), se presentó en cinco de los seis casos. Ninguno de ellos presentóictericia como es habitual en este síndrome. Se pueden presentar trastor-nos del ionograma y de la urea en función de la afectación renal comoocurrió en dos de nuestros enfermos. Los lípidos totales y esteres delcolesterol sólo se determinaron en dos 'pacientes, en los que se aprecióun aumento de los mismos (24).

En el diagnóstico del síndrome de Reye, hay por tanto tres aspectosbásicos, el clínico, el de laboratorio y la biopsia hepática. La práctica deesta última está sometida actualmente a discusión. Para algunos autoresbasta sólo para el diagnóstico con la clínica y el laboratorio (1), apoyándoseespecialmente en los trastornos de coagulación de estos enfermos paracontraindicar la práctica de la biopsia (28). Es por ello que se han incluidoen esta serie dos casos sin estudio anatomopatológico: el primero por unfallo técnico, y el segundo por ser el último estudiado, con criterios clí-nicos y de laboratorio positivos y por su evolución benigna. Sin embargohan sido aportados varios casos clínicamente compatibles con el síndromede Reye (10, 13) en los que la biopsia hepática fue normal o con cambiosmínimos, por lo que la cuestión está todavía por aclarar. A pesar de quepara fines científicos la biopsia hepática es fundamental, en otros casos

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como en el último nuestro, con un cuadro clínico benigno, la práctica dela misma puede suponer un riesgo innecesario.

El tratamiento ha sufrido numerosas variaciones en el curso de estosúltimos arios quizá por la falta de estudios estadísticos completos y eldesconocimiento de la fisiopatología. Inicialmente han ido dirigidos aeliminar la hiperamoniemia y toxinas circulantes, tales como la diálisisperitoneal (3, 27, 28), exanguinotransfusión (5) y lavado hipotérmico asan-guineo total (18, 31); otros autores han propuesto perfusiones de citru-lina (6). No parecen haber diferencias entre la supervivencia de los enfer-mos dializados o los sometidos a exanguinotransfusión, e incluso los datosde que disponemos actualmente hacen dudar de la eficacia de estos pro-cedimientos para mejorar el pronóstico de estos enfermos (11, 17).

El tratamiento de las consecuencias metabólicas de este síndromeestá adquiriendo cada vez más importancia en su terapéutica (8). Citare-mos aquí: la corrección de los trastornos de la coagulación con vitami-na K, el tratamiento de las alteraciones del equilibrio hidroeléctrico yácido-base, y la ventilación mecánica para combatir la alcalosis respira-toria severa (16) o los trastornos de ventilación de origen central. El as-pecto esencial es, sin embargo, el tratamiento del edema cerebral con lasmedidas habituales (1, 19), proponiendo medidas tan agresivas como lamonitorización de la presión intracraneal (2, 21, 22, 29).

Agradecimiento Los autores agradecen la colaboración del Serviciode Anatomía Patológica (Jefe: Dr. J. Vila).

Resumen Se presentan seis casos de síndrome de Reye. Todos ellospresentaron los requisitos clínicos y bioquímicos exigidos.

En cuatro de los pacientes se consiguió también el diagnóstico histoló-gico. El tratamiento efectuado fue el habitual de este síndrotile con espe-cial cuidado del edema cerebral. Las complicaciones mas importantesObservadas fueron un hemoperitoneo debido a una punción-biopsia hepá-tica; dos casos con paro respiratorio, uno de los cuales falleció; un shockendotóxico por sepsis a Enterobacter aglomerans y edema cerebral unila-teral en un mismo enfermo que también falleció. El tercer enfermo de laserie, que falleció presentó un shock hipovolémico por deshidrataciónasociado a bronconeumonía bilateral. En uno de los pacientes, el síndromede Reye se asoció a una agranulocitosis. De los seis enfermos, pues, tresfallecieron mientras que los otros tres fueron dados de alta en perfectoestado.

Surnmary Six cases of Reye's syndrome are reported. All of them evi-denced the clinical and biochemical requisites required. In

4 patients a histologic diagnostic was also obtained. Patients received ha-bitual treatment with special care for cerebral edema. The most impor-tant complications observed were: a peritoneal haemorrhage consecutiveto a hepatic biopsy by punction, 2 respiratory arrests (one of these pa-tients died), and endotoxic shock by enterobacter aglomerans sepsis and( in the same patient who also died) and unilateral cerebral edema. A third

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patient died with a hypovolemic shock by anhydraemia associated to abilateral bronchopneumony. In one patient the Reye's syndrome wasassociated with an agranulocitosis. From six cases, 3 died and the other3 experienced an uneventful recovery.

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