1. Antiinfettiva- Antibatterica- Antimicotica- Antiprotozoaria- Antielmintica- Antivirale

2. Antineoplastica

3. ImmunoterapiaImmunomodulazione

Immunosoppressione

Chemioterapia… una sola parola per tanti significati

Antibiotico: sostanza prodotta da microrganismi (batteri o funghi), in grado di inibire la crescita di altri microrganismi o di determinarne la morte.

Chemioterapico: sostanza ad azione antibatterica prodotta attraverso la sintesi chimica

Farmaco ad azione batteriostatica: sostanza in grado di inibire la moltiplicazione dei batteri.

Farmaco ad azione battericida: sostanza in grado di determinare la morte dei microrganismi.

Antibiotici e chemioterapici, mettiamo un po’ di ordine

Definizione

Sostanza di Origine

Naturale

Semisintesi

Sintesi Totale

in grado di interferire

con la crescita batterica

ANTIBIOTICO

CHEMIOANTIBIOTICOTERAPIA Antibatterica

1940 Penicillina 1950 Cloramfenicolo, Aminoglicosidi

Cefalosporine Tetracicline, Macrolidi 1960 Vancomicina

Chinoloni Lincosanidi

1970 Trimethoprim-Sulfametossazolo Rifamicine 1980 Fluorochinoloni

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI ANTIINFETTIVI Secondo l’ORIGINE

BATTERI

Monobattami Bacitracina Polimixine

FUNGHI

PENICILLUM Penicilline CEFALOSPORIUM Cefalosporine

ACTINOMICETI (STREPTOMICES)

Cefamicine Cloramfenicolo Aminoglicosidi

PIANTE

Emetina Chinina

SINTESI

Sulfamidici Trimethoprim Nitrofurani Nitroimidazoli Chinoloni

SPETTRO RISTRETTO

B. Gram positivi

B.Gram negativi

B.Anaerobi Protozoi

B. di Koch Funghi

Vancomicina Polimixina Nitroimidazoli Isoniazide Amfotericina Teicoplanina Colistina (Metronidazolo) Etionamide Nistatina

Fucidin Chinoloni I°g Etambutolo Flucitosina Mecillina Viomicina Griseofulvina Temocillina Ketoconazolo Cefsulodina Fluconazolo Itraconazolo

SPETTRO MEDIO

Con prevalenza su B. Gram positivi

Con prevalenza su B. Gram negativi

Penicillina G Aztreonam Macrolidi

Lincosanidi

AMPIO SPETTRO

Ampio spettro Spettro molto ampio

Aminopenicilline Aminopenicilline + Inibitori Betalattamasi

Cefalosporine I° g. Carbossipenicilline Fosfomicina Sulfossipenicilline

Aminoglicosidi Ureidopenicilline Rifamicine Cefalosporine III° g. Sulfamidici Carbapenemi (Imipenem)

Trimethoprim Chinoloni III° g. Chinoloni II° g. Cloramfenicolo

Tetracicline

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI ANTIINFETTIVI Secondo lo SPETTRO D’AZIONE

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI ANTIINFETTIVI Secondo il TIPO D’AZIONE

BATTERIOSTATICI

Tetracicline Cloramfenicolo

Macrolidi Lincosanidi Sulfamidici Nitrofurani

BATTERICIDI

Attivi solo su batteri in attiva

moltiplicazione

Attivi anche su batteri a

metabolismo rallentato

Betalattamine Aminoglicosidi Vancomicina Polimixine Fosfomicina Metronidazolo Rifampicina Ciprofloxacina Chinoloni

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI ANTIINFETTIVI Secondo il MECCANISMO D’AZIONE

INIBIZIONE DELLA SINTESI DELLA PARETE BATTERICA

INIBIZIONE DELLA FUNZIONE DELLAMEMBRANA CELLULARE

INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA

INIBIZIONE DELLA SINTESI DI DNA / RNA

INIBIZIONE DEL METABOLISMO

Inibitori del metabolismoSulfamidici, trimetoprim

Inibitori della sintesi della parete cellulareB-lattamicivancomicina

Inibitori della sintesi proteicaTetracicline, aminoglucosidi, macrolidi, clindamicina, cloramfenicolo

Inibitori della funzione o della sintesi degli acidi nucleiciFluorochinolonicirifampicina

membrana cellulare parete cellulare

DNA

mRNAribosomi

THFA

PABA

Antibiotici: non sarebbe meglio chiamarli antibatterici?Tra gli errori più comuni legati all’uso di antibiotici vi è la convinzione che questi farmaci siano efficaci contro tutte le infezioni, incluse quelle virali. Questa falsa idea è fomentata dal modo in cui vengono chiamati: il termine antibiotico significa letteralmente «contro la vita» e questo porta molti a pensare che siano efficaci contro tutti i patogeni

Ma l’origine del termine è diversa rispetto all’uso comune e la parola antibiotico è oggi sinonimo di antibatterico: per evitare fraintendimenti, sono in molti ad auspicare la diffusione di questo secondo termine, più specifico, in sostituzione al più famigliare, ma impreciso, “antibiotico”. Il diagramma di Venn mostra il rapporto reciproco tra le diverse categorie di farmaci per patogeni – come virus, funghi o parassiti – contro i quali gli antibiotici sono del tutto inefficaci

Si, ma in pratica come facciamo a sapere se funziona?:

MIC e MBC I parametri che ci consentono di definire

l’efficacia di un antibiotico nei confronti di un microrganismo sono la concentrazione minima inibente (MIC) e la concentrazione minima battericida (MBC).

MIC (Minimal Inhibitory Concentration): la concentrazione minima di antibiotico in grado di inibire la crescita batterica.

MBC (Minimal Bactericidal Concentration): la più bassa concentrazione (di antibiotico) in grado di uccidere il 100% dei batteri.

•Kirby-BauerOgni dischetto ha una determinata concentrazione di antibiotico

•E-test: ogni striscia hauna concentrazione crescentedi antibiotico

Come misuriamo la sensibilità, due metodi

ANTIBIOTICO RESISTENZA

Uno stipite batterico è resistente ad un farmaco quando è in grado di moltiplicarsi in presenza di concentrazioni del farmaco che risultano inibitorie per la massima parte degli stipiti della stessa specie o, operativamente, quando è in grado di moltiplicarsi in presenza di concentrazioni del farmaco pari a quelle massime raggiungibili nel corso dell’impiego terapeutico.

L’antibiotico resistenza è una proprietà geneticamente trasmissibile del microrganismo. Essa può essere naturale oppure acquisita.

Resistenza naturale o intrinseca

E’ una condizione di generale insensibilità ad un farmaco che si estende a tutti gli stipiti di una data specie

• Al microrganismo può mancare la struttura su cui agisce l’antibiotico, come avviene con i micoplasmi che sono privi della parete cellulare e quindi insensibili alla penicillina

• La struttura della parete cellulare o la membrana citoplasmatica di un microrganismo possono essere impermeabili a un antibiotico

FATTORI CHE DETERMINANO LA SENSIBILITA’ BATTERICA DI UN

ANTIBIOTICO ⇒ Concentrazione plasmatica (in relazione alla tossicità)

⇒ Concentrazione al sito di infezione

(Farmacocinetica)

⇒ Raggiungimento del sito bersaglio

(Distruzione enzimatica) (Impermeabilità di membrana)

(Sistemi di trasporto)

POSSIBILI CAUSE DI FALLIMENTO DI UNA TERAPIA ANTIBATTERICA

Diagnosi errata Batterio resistente Scelta erronea del farmaco (ad es. farmaco che non

raggiunge la sede dell’infezione in concentrazioni adeguate)

Fattori inerenti il paziente (es. presenza di ascessi, corpo estraneo, immunodepressione, ostruzione)

Modalità errate d’impiego del farmaco (dosi, tempi, via di somministrazione, durata terapia)

Nessuna o scarsa compliance da parte del paziente Superinfezione

CHEMIORESISTENZA 

DEFINIZIONE CLINICA

     CHEMIOSENSIBILITA’ (S) O CHEMIORESISTENZA (R)

NELLA DEFINIZIONE LABORATORISTICA

HA VALORE CLINICO SOLTANTO SE INERENTE AD UNA SOGLIA FARMACOCINETICA CALCOLATA IN BASE

ALL’INDICE TERAPEUTICO

 ⇓

 UN MICRORGANISMO SI DEFINISCE

 CHEMIO-SENSIBILE

SE E’ INIBITO A CONCENTRAZIONI DI FARMACO INFERIORI A QUELLE OTTENIBILI NEL SANGUE ALLA

POSOLOGIA TERAPEUTICA CONSIGLIATA

CHEMIORESISTENZA 

DEFINIZIONE BIOLOGICA

   UN MICRORGANISMO E’ CONSIDERATO  

RESISTENTE  

SE TOLLERA CONCENTRAZIONI DI FARMACO DIECI

O PIU’ VOLTE SUPERIORI  

A QUELLE CHE INIBISCONO LA CRESCITA

DELLA MAGGIORANZA DEGLI STIPITI DI UNA STESSA SPECIE

⇒CROMOSOMIALE⇐• Sotto la dipendenza del cromosoma batterico.

• Rara : 10% della resistenza acquisita.• Stabile - ereditaria.

• Ad un solo antibiotico.• (Streptomicina, Rifampicina, Chinoloni).

 

⇒EXTRACROMOSOMIALE⇐• Sotto la dipendenza di elementi extracromosomiali.

• Frequente: 90% delle resistenze acquisite.• Si trasmette per: trasformazione, trasduzione, coniugazione.

• Si trasmette anche a batteri di specie diverse.• A più antibiotici.

• Legata all’uso di antibiotici che selezionano. (Aminoglicosidi, Penicilline, Cefalosporine).

RESISTENZA BATTERICA 

Facebook dei batteri e resistenza… come si trasmettono i “like” ;)

⇒ CROMOSOMICA ⇐

 Chinoloni

Rifampicina

Polimixine

Vancomicina

Nitrofurani

Nitroimidazoli 

⇒ EXTRACROMOSOMICA (PLASMIDICA) ⇐

Antibiotici a largo spettro

RESISTENZA BATTERICA 

Meccanismi biochimici di RESISTENZA batterica -

INATTIVAZIONE DEL FARMACO DA PARTE DI ENZIMIBATTERICI (Penicilline, Cefalosporìne, Aminoglicosidi, Cloramfenicolo)

- DIMINUITO INGRESSO CELLULARE DEL FARMACO (Tetracicline)

- DIMINUITA TRASFORMAZIONE DEL FARMACO NEL PRODOTTO ATTIVO (Fluocitosina)

- AUMENTATA CONCENTRAZIONE DI UN METABOLITA ANTAGONISTA (rara) (Sulfamidici)

- ALTERATA QUANTITÀ DEL RECETTORE DEL FARMACO (Trimethoprim, Polieni)

- DIMINUITA AFFINITÀ DEL RECETTORE PER IL FARMACO (Sulfamidici, Trimethoprim, Streptomicina, Eritromicina, Rifampicina, Meticillina)

- DIMINUITA ATTIVITÀ DI UN ENZIMA RICHIESTO PER L'ESPRESSIONE DELL'EFFETTO DEL FARMACO (ENZIMI AUTOLITICI) (Betalattamine, Vancomicina)

MECCANISMI DI

RESISTENZA

MODIFICAZIONE DELLA PERMEABILITÀ CELLULARE•Riduzione dei canali di entrata

•Tetracicline•Pompe di efflusso

• Eritromicine – TetraciclinePRODUZIONE DI ENZIMI INATTIVANTI

•β-lattamasi•Pennicilline – Cefalosporine

•Acetiltransferasi•Cloramfenicolo – aminoglicosidi

•Fosfotransferasi•Aminoglicosidi

•Adeniltransferasi•Aminoglicosidi

MODIFICAZIONE DEL SITO DI ATTACCO•PBP

•Penicilline•RNA – polimerasi

•RifampicinaATTIVAZIONE VIA METABOLICA ALTERNATIVA

•Enzimi modificati•sulfamidici

MECCANISMI DI RESISTENZA

MECCANISMI DI RESISTENZA

CLASSE ANTIBIOTICI

MECCANISMO DELLA RESISTENZA

Cefalosporine

Betalattamasi ad ampio spettro. Cefalosporinasi cromosomiali.

Inibitori Betalattamasi

Iperproduzione di betalattamasi. Nuove betalattamasi resistenti agli inibitori. Cefalosporinasi cromosomiali

Carbapenemi

Zinco metalloenzimi e altre Betalattamasi

Vancomicina, Teicoplanina

Precursori del cell-wall con ridotta affinità per vancomicina

Chinoloni Alterazioni della DNA-topoisomerasi. Meccanismo di efflusso. Modificazioni della permeabilità

Trimetoprim- Sulfametossazolo

Enzimi resistenti nella via sintetica del folato

Eritromicina Nuovi macrolidi

Metilazione del ribosoma batterico producente resistenza ai Macrolidi, Clindamicina e Streptogramine B

Aminoglicosidi Enzimi modificanti gli aminoglicosidi

RES

ISTE

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MIC

RO

OR

GA

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MI

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MICRORGANISMO PROBLEMA

Gram-positivi cocchi Staphylococcus aureus e S. coagulasi negativi meticillino-R Pneumococchi penicillino-R. Streptococchi macrolide-R. Enterococchi vancomicina-R

Gram-negativi cocchi Meningococchi penicillino-R Gonococchi chinolone-R

Gram-negativi bacilli Enterobacter con Betalattamasi cromosomiali. Pseudomonas aeruginosa multidrug-R. Acinetobacter con nuove betalattamasi, enzimi modificanti gli aminoglicosidi Enterobacteriaceae con betalattamasi ad ampio spettro. Shigella sp, Salmonella sp, Escherichia coli, Campylobacter sp (patogeni della diarrea) multidrug-R

Bacilli acido resistenti Mycobacterium tubercolosis multidrug-R Mycobacterium avium complex multidrug-R

1942 Introduzione della Penicillina G. Sono isolati alcuni ceppi di Stafìlococco Aureo Penicillina G-resistenti

1942 - 1960 Sono isolati ceppi di Stafilococco Aureo resistenti a CAF, Macrolidi, Tetracicline

I960 Introduzione delle Penicilline semisintetiche Betalattamasi-resistenti. Sono isolati alcuni ceppi di Stafilococco Aureo Meticillina-resistenti

1970 Sono isolati molti ceppi di Stafilococco AureoMeticillina-resistenti; resistenti anche a Chinoloni. Sensibili a Vancomicina e Teicoplanina

1997 II primo caso di Stafilococco aureo resistente alla Vancomicina viene segnalato in Giappone

1998-1999 Anche negli Stati Uniti sono segnalati ceppi di Stafilococco aureo resistente alla Vancomicina

Staphylococcus aureus Resistenza agli antibiotici

- Evitare la prescrizione di Chemioantibiotici non necessari

- Restrizione o Regolamentazione nell'uso, particolarmente in Ospedale

- Restrizione degli antibiotici nella alimentazione animale

- Impiego di posologie corrette- Manipolazione molecolare degli antibiotici- Impiego mirato degli antibiotici- Ricerca di nuovi antibiotici

Controllo della RESISTENZA batterica 

SCELTA DI UN CHEMIOANTIBIOTICO Principi generali

⇒ Inquadramento della malattia Sede; Estensione; Gravità; Raccolta campioni biologici. ⇒ Microrganismo patogeno Identificazione (Esame batterioscopico, Esame colturale); Sensibilità in vitro (Antibiogramma); Confronto dati clinici - dati di laboratorio. ⇒ Farmaco

Spettro antimicrobico; Attività battericida o batteriostatica; Farmacocinetica (in relazione alla sede di infezione); Tossicità; Monoterapia o Associazione; Interazione o Incompatibilità; Costo.

⇒ Paziente

Età; Condizioni fisiologiche (Gravidanza); Allergia, Insufficienza renale o epatica; Patologie associate.

⇒ Scelta tra classi di farmaci Potenza, Biodisponibilità, Facilità di somministrazione; Incidenza effetti collaterali o tossici; Costo dell’intero trattamento