Scompenso cardiaco tra ormoni e clinica

Ultrafiltrazione nello Ultrafiltrazione nello scompenso cardiaco:scompenso cardiaco:

le basi fisiopatologichele basi fisiopatologiche

Dr Valentina Dr Valentina PelluPellu

L’entità del problema….

I numeri negli USA:Prevalenza HF: 5000000 pzIncidenza HF 500000 pz/anno300000 decessi/anno per HF1000000 di ricoveri/anno per HF; il 90% dei

ricoveri avviene per sovraccarico idrico.

HF e funzione renale: 30% dei pz ricoverati ha un’insufficienza renale, il 21-27% va incontro a peggioramento della funzione renale durante il ricovero.

Tutto ciò per un modico costo di…..

40 bilioni di dollari

Cioè circa 25 miliardi di euro.

Che cos’è l’ultrafiltrazione

� L’ultrafiltrazione è la produzione di acqua plasmatica attraverso l’applicazione di un gradiente pressorio su una membrana semipermeabile.

� L’ultrafiltrato è pertanto isotonico rispetto al plasma.

Ronco et al. Cardiology. 2001;96:155-168.

Da Fiaccadori et al G Iatal Cardiol 2010; 11 (2):104-120

Sezione di un filtro

Tutto ciò si ottiene attraverso un circuito extracorporeo.

Dedyca Bellco Multifiltrate Fresenius

L’ultrafiltrazione non è la dialisi!!

nosìRimozione citochine

nosìReinfusato/dialisatosìsìEparinizzazionenosìCVC >11 F

nosìCorrezione eq.acido basenosìDepurazione nosìCorrezione elettrolitisìsìDisidratazioneUFdialisi

Rimozione di liquidi, no soluzioni aggiuntive (dialisato per diffusione, reinfusato per convezione)

Rimozione di liquidi con compenente depurativa tramite processi di diffusione e/o convezione che richiedono soluzioni di sostituzione

Perché l’UF serve nello scompenso cardiaco 1EFFETTI IMMEDIATI:

� Rimozione di liquido isotonico rispetto al plasma quindi con un contenuto di sodio maggiore rispetto a quanto avviene con il diuretico.

� Maggiore rimozione di liquidi a livello polmonare con rapido miglioramento della pO2 con conseguente riduzione della vasocostrizione mediata dall’ipossia.

� Assenza di disturbi degli elettroliti (ipopotassiemia, ipomagnesemia) e dell’equilibrio acido-base (alcalosi metabolica).

EFFETTI TARDIVI

� Azione a livello barorecettoriale con resetting dell’attivazione neurormonale che risulterebbe nel tempo inibita rispetto a quanto avviene con il diuretico.

� Azione di miglioramento del cardiac index, riduzione delle pressioni polmonari e delle resistenze periferiche

Perché l’UF serve nello scompenso cardiaco 2

+ 80 –+ 40 –% 0 –-140 –

NE

d 0 1d 2d 3d 4d 3m

PRA+ 170 –+ 80 –+ 40 –% 0 –- 40 -

d 0 1d 2d 3d 4d 3m

ALD

d 0 1d 2d 3d 4d 3m

+ 80 –+ 40 –% 0 –-140 –

Da Agostoni et al. Am J Med. 1994;96:191-199.

diuretico ultrafiltrazione

Resetting dell’attività neurormonale

Effetti emodinamici

0

5

10

15

20

25

basa

le

post

UF/

diur

1gg

3mPressione incuneamento media polmonare

P<0.01

0

1

2

3

4

5

6

7

8

basale

postU

F/diur

1gg

3m

Pressione atriale dx media

P<0.01

Da Marenzi et al Cardiologia 1994; 39 (11):763-772.

Da Marenzi JACC 2001 38 (4): 963-8

Ultrafiltrazione: le problematicheRefilling (plasma refill rate, PR)

Alcuni fattori che influenzano il refillingsono:� albuminemia, � permeabilità vascolare (stato settico), � funzione miocardica.

NaUF

Na

Na

Na

K

P

H2O

K

P

PR

Interstizio(edema)

Vaso(volemia)

� Presenza di un circuito extracorporeo� Stimolo proinfiammatorio: peggioramento

dell’emodinamica renale� Necessità di anticoagulazione� Catetere venoso centrale� Monitoraggio clinico stretto del pz

Ultrafiltrazione: le problematiche

� Assenza della componente depurativa utile in caso di insufficienza renale associata

Ultrafiltrazione: un po’ di storia

Slow UF in 52 pz effetto positivo su cuore e rene1998Canaud

48 pz CHF con CRRT, vantaggio economico1996Tsang

Studi fisiopatologici, UF efficacia a distanza’93-’95Agostoni et al

UF max di 500 ml/h non altera emodinamica sistemica1993Sakurai

20 pz NYHA IV, resistenti alla terapia, no intubazione1990Susini

UF è efficace, essenziale buona riserva cardiaca di base1988Dileo 1988

Piccola casistiche di pz cardiopatici resistenti al diuretico1987Donato et al

9 pz NYHA IV, - 12,7 kg, benessere anche a distanza1986Simpson

6 pz NYHA IV UF con rimozione di 7,3 kg in media1986Fauchald

UF in pz con shock cardiogeno: successo!1979Gerhart

UF in pz non dializzati con sovraccarico1978Asaba

UF per trattare sovraccarico idrico1974Silverstein

UF nell’uremia1947Manilow

GLISTUDI

Costan

zo JAC

C2

005

EUP

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Dahle J C

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2006 Liang J Card Fail 2006

Barth JACC 2005

Rogers J Card Fail 2008

Costan

zoJA

CC

2007

Barth JACC 2005� 20 pz in UF e 20 pz in terapia convenzionale� Caratteristiche UF: una singola seduta di 8 h (500

ml/h max), precocità di avvio UF (3,9 h dal consenso); 4 pz con seduta UF supplementare.

� End point primario: la perdita peso a 24 ore non differisce nei due gruppi. Significativa la rimozione di liquidi a 24 e 48 h

� End point secondari: in tutti i pz migliorano la dispnea e i sintomi del CHF, ma nel gruppo dell’UF a 48 ore il miglioramento è più significativo rispetto ai controlli.

Punti critici dello studio:• La differenza di peso a 24 e 48 ore nei due gruppi è sovrapponibile nonostante una perdita di liquidi significativamente maggiore nel gruppo UF (manca valutazione dei bilanci idrici).• Nonostante lo stop dell’UF dopo le prime 24 ore il gruppo UF continua a perdere peso grazie all’introduzione dei diuretici.• Non significativa modifica dei tempi di ospedalizzazione.• Manca valutazione di mortalità e complicanze a lungo termine

Costanzo JACC 2005 EUPHORIA� 20 pz, no gruppo di controllo� Esclusi pz emodinamicamente instabili, non IR

avanzata (Crs media 2,1 ± 0,6 mg/dl).� Caratteristiche UF: UF max 500 ml/h, inizio precoce

(entro 12 ore dal ricovero), proseguimento del trattamento fino a risoluzione dei sintomi, 2,6 sedute/pz.

� A 90 gg i pz mantengono il calo ponderare ottenuto con l’UF (8,6 ± 4,5 kg) e il miglioramento della classe NYHA

� Funzione renale stabile� Riduzione dell’ospedalizzazione a 90 giorni.

Punti critici dello studio:

� La valutazione della funzione renale è fatta solo con Crs e Cockroft.

� Manca gruppo di controllo� La resistenza al diuretico è definita come furosemide

> 80 mg/die� L’avvio dell’UF è così precoce da non poter definire

una reale resistenza al diuretico � Il mantenimento dei risultati ottenuti con l’UF a

distanza avviene anche grazie al potenziamento della terapia medica (diuretici, beta bloccanti,, ACEI, ARB), p NS.

Liang J Card Fail 2006� 11 pz, non gruppo controllo� Caratteristiche UF: addestramento infermieristico curato

dal personale della dialisi; sedute di 8 h, CVP (PICC), rimozione media da 2762 a 4050 ml/seduta, manca calo ponderale. Inizio UF meno precoce: 4,4 ± 4 giorni

� La resistenza ai diuretici è definita come mancato miglioramento del sovraccarico idrico nonostante dosi di furosemide elevate (> 80 mg fino a > 250 mg/die) in presenza di comprovate restrizione sodica e idrica.

� Valutazione della mortalità: a 6 mesi 55%.� Tentativo di definire meglio la funzione renale: Crs,

clearance calcolata con formula di Cokcroft (peso ideale) e MDRD

- Peggioramento della Crs > 0,3 mg/dl in 5/11 pz con necessità di dialisi in 5/11 pz.

- Terapia diuretica non massimalizzata prima dell’avvio dell’UF (furosemide 182 mg/die 258 mg/die, 36% pz con spironolatone, 64% con metolazone).

- L’UF non è un trattamento privo di “effetti collaterali”: su 32 trattamenti 16 complicanze.

Da Liang et al J Card Fail 12; 9: 707-14

Da Liang et al J Card Fail 12; 9: 707-14

Punti critici dello studio

Dahle J card Fail 2006� 9 pz, non gruppo controllo� 66,7% dei pz avevano MDRD<60 ml/min� Resistenza al diuretico definita come mancato miglioramento

dei segni clinici dello scompenso a dosi di furosemide comprese tra 120 e 200 mg/die

� Caratteristiche UF: CVP, trattamento condotto in ambiente protetto (infermiere/ pz = 3-4/1), pz cardiomonitorizzato (telemetria). Durata media UF 33,3 ± 20 h, volume rimosso 7 ± 4,9 l, calo poderale 6,2 ± 5 kg.

� Punti critici:� Pz con IRC non così grave, Crs tra 0,8- 2,3 mg/dl� Mancata massimalizzazione della terapia diuretica� Manca valutazione mortalità e outcome clinico a distanza� Nessun dato sulla durata dell’ospedalizzazione

Costanzo JACC 2007 UNLOAD trial� 200 pz, gruppo UF 100 pz e gruppo controllo 100 pz.� Esclusi pz con: Crs> 3 mg/dl, emodinamicamente

instabili, peggioramento HF nelle prime 48 ore con output urinario inferiore a 30 ml/h.

� Tutti i pz venivano messi in restrizione sodico ( 2 g/die) e idrica (2000 ml)

� Caratteristiche UF: 1 seduta entro 24 ore dal ricovero, durata 12,3 ± 12 ore, UF a 241 ml/h in media, calo ponderale a 48 ore di 5 ± 3,1 kg. Accesso vascolare CVP, CVC.

� Gruppo controllo: consentito al massimo raddoppio dellaposologia del diuretico (basale 119 ± mg/die, a 48 ore 180 ± 121 mg/die).

� Endpoint primari: � gruppo UF ottiene maggior calo ponderale a 48

ore rispetto al diuretico (3,1 ± 3,5 kg)� Risoluzione della dispnea simile nei due gruppi

� Endpoint secondari� Non variazioni significative nel tempo della

funzione renale (Crs) nei due gruppi� Giorni di ricovero sovrapponibili nei due gruppi� Riospedalizzazione a 90 giorni: gruppo UF 18

ricoveri (16%); gruppo controllo 28 ricoveri (32%), p< 0,037; a 90 giorni si riduce il rischio di ricovero del 53% nei pz trattati con UF.

� Riduzione della posologia di furosemide a distanza nel gruppo trattato con UF (differenze di 1-4 mg/die)

Limiti dello studio

� Esclusione dei pz con pressione sistolica inferiore a 90 mmHg.

� Diuretico dell’ansa sottodosato rispetto a quanto indicato dalle linee guida ACC/AHA 2005

� Mancanza di bilanci idrici precisi a fine del trattamento UF

� La riduzione dei ricoveri a distanza potrebbe essere spiegata con il maggior calo ponderale ottenuto nel gruppo UF

� Il trattamento di ultrafiltrazione isolata è poco economico (circa 900$/UF)

Rogers J Card Fail 2008

� 19 pz: 9 gruppo UF, 10 gruppo controllo. Esclusi pz con Crs> 3 mg/dl.

� Valutazione precisa di GFR (iotalamato) e flusso plasmatico renale (RPF, acido para-aminoippurico).

� Nel gruppo controllo richiesto raddoppio della posologia del diuretico rispetto all’ingresso in ospedale.

� Non modifiche significative di GFR e RPF tra i due gruppi; unica differenza output urinario: 2286 ± 915 ml nel gruppo UF e 5786 ± nel gruppo controllo

UF or not UF? that is the problem

I vantaggi reali� Risoluzione del sovraccarico idrico polmonare e

periferico in tempi più brevi ed evitando alcuni inconvenienti legati all’utilizzo dei diuretici ad alte dosi (ipopotassiemia, ipomagnesemia, alcalosi metabolica).

� Da utilizzare nei pz con anamnesi positiva per resistenza ai diuretici.

� Da prendere in considerazione anche precocemente nei pz con insufficienza renale cronica avanzata dove si presuppone la scarsa possibilità di risposta alla terapia diuretica.

� Maggiore eliminazione di sodio rispetto ai diuretici.

I vantaggi dubbi

� Riduzione dell’attivazione neurormonale

� Ripristino della sensibilità ai diuretici

� Maggiore facilità alla terapia nutrizionale parenterale e/o somministrazione di emoderivati

Sono necessari ulteriori studi

I vantaggi inesistenti

� Correzione dell’ipopotassiemia

� Correzione dell’uremia

� Rimozione di citochine ad effetto miocardiodepressivo

Davanti ad un Davanti ad un pz pz scompensato quando scompensato quando possiamo pensare di possiamo pensare di

avviare un trattamento avviare un trattamento di ultrafiltrazione di ultrafiltrazione

isolata? isolata?

Cosa dicono le linee guida� American College of Cardiology/American Heart

Association: controllo della ritenzione idrica nell’IRC severa o sovraccarico refrattario ai diuretici

� European Society of Cardiology: UF o dialisi nel caso di resistenza ai diuretici se coesiste IR

� Hearth Failure Society of America: se la terapia medica fallisce (restrizione sodica/idrica, massimalizzazione della terapia diuretica) si può considerare UF (evidenza C)

� Canadian Cardiovascular Society: CVVH intermittente in pz altamente selezionati con appoggio del nefrologo e in ambiente protetto.

� American College of Cardiology Foundation/ AmericanHeart Association: nei pz con congestione refrattaria non responsiva alla terapia medica (classe IIa, evidenza B)

� Mancata risposta alla terapia diuretica a dosi massimali e con l’utilizzo delle varie classi di diuretico in modo da ottenere il blocco sequenziale del nefrone. Verificare corretta adesione a restrizione idrica e sodica.

� Anamnesi positiva per refrattarietà alla terapia diuretica.

� IRC molto avanzata metodiche dialitiche.

� Disturbi elettrolitici e dell’equilibrio acido base gravi metodiche dialitiche.

Una proposta

Raccomandazioni pratiche per l’uso dell’UF isolata

� Monitoraggio clinico intensivo del paziente in ambiente protetto.

� Gestione del circuito extracorporeo da parte di personale medico/infermieristico specificatamente addestrato.

Ormai siamo arrivati alla fine del nostro viaggio……

Alcune perle di saggezza dalla letteratura

It is our feeling a COLLABORATIVE APPROACH incorporating expertise in both clinical HF and extracorporeal therapy is required for UF to become a successful therapy at most istitution

Clark et al Int J Artif Organs 2005 28 (5): 466-76

Per il momento l’UFI rimane un provvedimento terapeutico da considerare NON alternativo ma complementare ai diuretici, da riservare a quelle situazioni di reale refrattarietà al trattamento farmacologico, in cui il paziente rimane in bilancio positivo di fluidi nonostante una corretta restrizione idro-salina ed un trattamento diuretico ottimale (dosi massimali, infusione ev, blocco sequenziale del nefrone, ecc).

Fiaccadori et al G Ital Cardiol 2010; 11 (2): 104-120