Schizofrenia

SchizofreniaSchizofrenia

Corso di laurea in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche

NeuropsicofarmacologiaProf.A.Maggi

Dr.ssa Daniela TarditoCentro di Neurofarmacologia - Dipartimento di Scienze FarmacologicheUniversità degli Studi di [email protected]

Schizo: dividereSchizo: dividere Phrenos: mentePhrenos: mente

Mente divisa:Mente divisa: Separazione Separazione della mente della mente dalla dalla realtàrealtà

SchizofreniaSchizofrenia

SCHIZOPHRENIASCHIZOPHRENIA Chronic and disabling brain disorder

Incidence: 1% of the world population

Diagnosis: late adolescence or early adulthood

Male/Female: 1/1

COS’E’ LA SCHIZOFRENIA?

E’ una malattia mentale che ha cause biologiche.

Le persone affette da schizofrenia:

hanno difficoltà a distinguere sensazioni reali da quelle fittizie (allucinazioni). possono avere risposte emozionali inappropriate. possono avere comportamenti sociali inappropriati. possono avere difficoltà cognitive e di concentrazione.

PHENOTYPEPHENOTYPE

Modificata da Nursing Education Consultants, 1994

DIAGNOSI•E’ complicata dalla presenza di diversi sintomi non specifici

•SINTOMI POSITIVISINTOMI POSITIVI

•Allucinazioni •Deliri •Comportamento bizzarro

•SINTOMI NEGATIVISINTOMI NEGATIVI

•Appiattimento affettivo •Anedonia, asocialità

•Disturbi cognitivi, dell’attenzione e memoria

sintomi positivi

sintomi negativi

ansia/ depression

eaggressivit

àsintomi cognitivi

(Stahl, Ess. Psychopharmacol. 2000)

schizofrenia

Learning Memory Attention Concentration

COGNITIVE DEFICITSPOSITIVE SYMPTOMS Allucinations Delusions Thought disorder

NEGATIVE SYMPTOMS Apathy Flat affect Lack of motivation Poverty of speech Social withdrawal

Sintomi della schizofrenia Sintomi della schizofrenia ed alterazioni funzionalied alterazioni funzionali

Sintomi positivi

Disturbi dell’umore

Disturbi cognitivi

Sintomi negativi

Disfunzione Disfunzione sociale/occupazionalesociale/occupazionale•LavoroLavoro

•Relazioni interpersonaliRelazioni interpersonali•Self-careSelf-care

Fattori genetici

Fattori biologici

Fattori ambientali

QUALI SONO LE CAUSE?QUALI SONO LE CAUSE?

FATTORI GENETICIEsiste una vulnerabilità genetica.La probabilità di sviluppare questi disturbi è maggiore in soggetti i cui parenti sono affetti.

Il rischio di malattia é tanto più elevato quanto più é stretta la parentela.

• FFAMILYAMILY STUDIES STUDIES

• TWINTWIN STUDIES STUDIES

• AADOPTION STUDIES.DOPTION STUDIES.

1. G1. GENETIC COMPONENTENETIC COMPONENT

ENVIRONMENTALENVIRONMENTAL OR OR EPIGENETICEPIGENETIC FACTORS FACTORS THAT INFLUENCE THE EXPRESSION OF THE THAT INFLUENCE THE EXPRESSION OF THE

ILLNESS. ILLNESS.

OnlyOnly 30–50%30–50% concordance rate for concordance rate for schizophrenia among schizophrenia among

monozygotic twinsmonozygotic twins

Candidate genesCandidate genes

•Catecol Catecol oo -- metiltransferasimetiltransferasi•Monoamino ossidasiMonoamino ossidasi•Recettori dopaminergiciRecettori dopaminergici•Trasportatori per la dopaminaTrasportatori per la dopamina•Recettori per la serotoninaRecettori per la serotonina•Recettori per il glutammatoRecettori per il glutammato•NeuregulinNeuregulin•BDNFBDNF•……..

•Studi di associazioneStudi di associazione

Eventi avversi nei primi anni di vita (traumi,abbandono, abusi, etc).

FATTORI AMBIENTALI

Eventi stressanti nella prima fase di vita prenatale o postnatale (es.infezioni virali, inedia, etc nella madre).

Early Early brain developmental disorderbrain developmental disorder

PPresent as early as at time of birthresent as early as at time of birth

PPsychotic picture later sychotic picture later ((in the second or third decades of lifein the second or third decades of life))

OObstetrical complicationsbstetrical complications PPrenatal exposure to infectious agents or toxinsrenatal exposure to infectious agents or toxins MMaternal nutritional deficiencyaternal nutritional deficiency BBirth traumairth trauma

2. 2. NEURODEVELOPMENTAL HYPOTHESISNEURODEVELOPMENTAL HYPOTHESIS

RELATIONSHIPRELATIONSHIP BETWEEN BETWEEN SCHIZOPHRENIA SCHIZOPHRENIA INCIDENCE INCIDENCE

AND FACTORS THAT LEAVE THEIR MARK IN THE AND FACTORS THAT LEAVE THEIR MARK IN THE EMBRYONIC OR FETAL PERIODSEMBRYONIC OR FETAL PERIODS

Patogenesi dei disturbi psichiatriciPatogenesi dei disturbi psichiatrici

Manji e Lenox 2000Manji e Lenox 2000Geni di suscettibilita’Geni di suscettibilita’

Espressione genicaEspressione genicae proteicae proteica

SistemiSistemi

ComportamentoComportamento

Interazioni Interazioni nei circuiti neuronalinei circuiti neuronali

EVENTI AMBIENTALI

EVENTI AMBIENTALI

Susceptibility genes

Drugabuse

Social adversity

CNS CNS developmedevelopmentnt

Early cerebral hazard

Reduced plasticity

Increased vulnerabilit

y

DOPAMINEDOPAMINE HYPOTESISHYPOTESIS

• Overactivity in neurotransmission from DA cell bodies, located in the ventral tegmental area VTA of the midbrain, results in the development of psychotic symptoms.

• The hypodopaminergic state in the frontal cortical terminal fields of the mesocortical DA neurons has been hypothesized to be the basis of the ‘negative symptoms’ and cognitive deficits of schizophrenia.

DOPAMINERGIC PROJECTIONS TO BRAIN REGIONS DOPAMINERGIC PROJECTIONS TO BRAIN REGIONS IMPLICATED IN SCHIZOPHRENIAIMPLICATED IN SCHIZOPHRENIA

Nucleo accumbens

VTA

Corteccia prefrontale

1

2

DOPAMINEDOPAMINE HYPOTESISHYPOTESIS

AmphetamineAmphetamine abuse (wich increase the abuse (wich increase the synaptic DA availability) can produce synaptic DA availability) can produce symptoms that mimic symptoms that mimic positive positive symptomssymptoms of schizophrenia of schizophrenia.

Correlation between the Correlation between the therapeutic therapeutic dosesdoses of typical antipsychotic drugs of typical antipsychotic drugs and their and their binding affinitybinding affinity for the for the D2D2 dopamine receptor. dopamine receptor.

The The D2D2 receptor is the common receptor is the common targettarget of antipsychotic drugsof antipsychotic drugs

GLUTAMATE HYPOTESISGLUTAMATE HYPOTESIS

PPhencyclidine hencyclidine PCPPCP, ‘angel dust’, , ‘angel dust’, which which can induce a can induce a psychotic condition mimicking schizophrenia, is a psychotic condition mimicking schizophrenia, is a powerful powerful antagonistantagonist of of NMDANMDA receptor. receptor.

Hypofunction of NMDA receptor is implicated in the Hypofunction of NMDA receptor is implicated in the onset ofonset of negativenegative symptoms and symptoms and cognitivecognitive deficits. deficits.

Links between DA and NMDA receptors activityLinks between DA and NMDA receptors activity

Hypofunction of NMDA receptor seems to be implicated Hypofunction of NMDA receptor seems to be implicated in alterations of synaptic plasticity mechanisms.in alterations of synaptic plasticity mechanisms.

Psychosis Allucination Thought disorders Cognitive dysfunction Social withdrawal Ipofrontality

SchizophreniaSchizophrenia

The glutamate hypothesis of The glutamate hypothesis of schizophreniaschizophrenia

PCP abusersPCP abusers

GLUTAMATE HYPOTESISGLUTAMATE HYPOTESIS

……GLUTAMATE HYPOTESIS….GLUTAMATE HYPOTESIS….

SEROTONIN HYPOTESISSEROTONIN HYPOTESIS

The The “atypical” antipsychotic“atypical” antipsychotic drugs drugs show an hi show an high gh affinity for 5-HTaffinity for 5-HT2A2A receptorreceptor and a relatively low and a relatively low affinity for D2 receptor.affinity for D2 receptor.

Hallucinogen Hallucinogen a agents, such as LSD, interact with 5-gents, such as LSD, interact with 5-HT systems (agonists for 5-HTHT systems (agonists for 5-HT2a/2c2a/2c))

hypothalamus

d

c

Nucleus accumbens

Tegmentum

bSubstantia nigra

Basal Ganglia

a

Antipsicotici e vie dopaminergiche


FARMACI ANTIPSICOTICI

I farmaci impiegati nella terapia della schizofrenia si dividono in due gruppi:

Antipsicotici Antipsicotici tipicitipici

Antipsicotici atipiciAntipsicotici atipici

Bloccano specifici recettori per la dopamina (D2)

Bloccano specifici recettori per serotonina (5-HT2A) e dopamina (D2)

FARMACI ANTIPSICOTICI

Antipsicotici di prima Antipsicotici di prima generazionegenerazione

Blocco recettori D-2Blocco recettori D-2– Migliorano i sintomi

positivi– Determinano

EPS Iperprolattinemia Declino cognitivo

Altri effetti recettorialiAltri effetti recettoriali– Istaminergici– Alfa adrenergici– Muscarinici

H1M1

D2

1

Antipsicotici convenziona

li(aloperidolo)

115HT5HT2A2A

D2D2

RISPRISP

SDASDA5HT5HT2A2A

M1M1 H1H111

D2D2

CLOZCLOZOLAZOLAZ

Antipsicotici Antipsicotici ATIPICIATIPICI

Antipsicotici atipici: Antipsicotici atipici: quali benefici?quali benefici?

Minori Minori effetti effetti

collateralicollaterali

Maggior Maggior efficacia sui efficacia sui

sintomi sintomi negativi e negativi e cognitivicognitivi

Antipsicotici atipici: basi Antipsicotici atipici: basi farmacodinamiche e farmacodinamiche e

molecolari molecolari •Ridotta affinità per il recettore D-2 e maggior Ridotta affinità per il recettore D-2 e maggior

selettività per il sistema dopaminergico selettività per il sistema dopaminergico mesolimbicomesolimbico

•Maggior potenza di Maggior potenza di blocco 5HT-2blocco 5HT-2aa rispetto al rispetto al blocco D-2blocco D-2

•Blocco multirecettorialeBlocco multirecettoriale •(5-HT(5-HT1A1A, 5-HT, 5-HT33, 5-HT, 5-HT66, 5-HT, 5-HT77, adrenergici , adrenergici 11 e e 22, ,

Ach-M, NMDA)Ach-M, NMDA)•Azioni modulatoria sul rilascio di monoamine Azioni modulatoria sul rilascio di monoamine

e di altri neurotrasmettitorie di altri neurotrasmettitori•Attivazione di meccanismi di plasticità Attivazione di meccanismi di plasticità

cellulare e di neuroprotezionecellulare e di neuroprotezione

93

81

73

53

20

20

0 20 40 60 80 100

D2

que 400 mgcloz 400 mgrisp 3 mgola 10 mgrisp 8 mgalo 10 mg

Tassi di occupazione recettoriale D2 in Tassi di occupazione recettoriale D2 in pazienti trattati con differenti antipsicoticipazienti trattati con differenti antipsicotici

EPSEPS

Antipsychotics and receptors

Typical

Atypical

D2 receptors 5-HT2Areceptors

Cinetiche di Cinetiche di dissociazione ed dissociazione ed

occupazione occupazione recettorialerecettoriale La componente più rilevante nel determinare La componente più rilevante nel determinare

l’affinità dei farmaci antipsicotici per i l’affinità dei farmaci antipsicotici per i recettori D-2 è rappresentata dalla Krecettori D-2 è rappresentata dalla Koffoff (costante di dissociazione).(costante di dissociazione).

Gli antipsicotici atipici hanno una KGli antipsicotici atipici hanno una Koffoff più più rapida rispetto ai neurolettici classici e rapida rispetto ai neurolettici classici e conseguentemente presentano una minore conseguentemente presentano una minore affinità per i recettori dopaminergici D-2affinità per i recettori dopaminergici D-2

Una KUna Koffoff rapida permette al farmaco di rapida permette al farmaco di rispondere meglio al ‘signalling’ fisiologicorispondere meglio al ‘signalling’ fisiologico

SDASDA

rilascio di dopaminarilascio di dopamina

L’antagonismo dei recettori 5HT2A aumenta il rilascio di DA in PFC: effetti sul tono dell’umore e sulle funzioni cognitive


deficienza deficienza secondaria di secondaria di dopaminadopamina

deficienza deficienza primaria di primaria di dopaminadopamina

5-HT5-HT

serotonin neuron

dopamine neuron

Nigro-striatal pathway

Meso-cortical pathway

Raphe

DA

5HT2A receptor 5-

HT5HT2A receptor


La stimolazione dei recettori 5HT2A inibisce il rilascio di DA

serotonin neuron

dopamine neuron

Raphe

5HT2A receptor

5HT2A receptor





DA

5-HT

serotonin neuron

dopamine neuron

Raphe

5HT2A receptor





DA

serotonin neuron

dopamine neuron

Raphe

AP

Il blocco dei recettori 5HT2A da parte degli AP atipici aumenta rilascio di DA




DA

50

100

150

200

250

300DA

leve

ls ( %

of b

asel

ine)

-1 0 1 2 3 4Time (h)

APD/DA/PFC

HAL (1 mg/kg s.c.)CLO (3 mg/kg s.c.)OLZ (3 mg/kg s.c.)

Effect of olanzapine and clozapine on Effect of olanzapine and clozapine on dopamine efflux in rat prefrontal cortexdopamine efflux in rat prefrontal cortex

Zhang et al. (2000)

Stabilizzatori dopaminergici:Stabilizzatori dopaminergici:una nuova classe di farmaci una nuova classe di farmaci

antipsicotici?antipsicotici? Si comportanto come Si comportanto come

agonisti parzialiagonisti parziali Riducono l’eccessiva Riducono l’eccessiva

attività dopaminergicaattività dopaminergica Aumentano la Aumentano la

trasmissione trasmissione dopaminergica, quando è dopaminergica, quando è deficitariadeficitaria

Il legame del farmaco Il legame del farmaco induce modificazioni induce modificazioni conformazionali nel conformazionali nel recettore D-2, una recettore D-2, una situazione intermedia tra situazione intermedia tra stimolazione e bloccostimolazione e blocco

5HT2A

D3

Aripiprazolo

D2

5HT1A

Gli AP atipici aumentano i livelli di Gli AP atipici aumentano i livelli di monoamine in PFC: meccanismi monoamine in PFC: meccanismi

molecolarimolecolari DOPAMINADOPAMINA::

AntagonismoAntagonismo 5-HT2a 5-HT2a CLO, OLACLO, OLA AntagonismoAntagonismo 22 CLO, QUE, CLO, QUE, RISRIS

SEROTONINASEROTONINA:: Agonismo Agonismo 5-HT1a (indiretto?)5-HT1a (indiretto?) CLOCLO Antagonismo Antagonismo 22 RISRIS InibizioneInibizione reuptake reuptake 5-HT5-HT ZIPZIP

NORADRENALINANORADRENALINA::AntagonismoAntagonismo 5-HT2a 5-HT2a CLO, OLACLO, OLAAntagonismoAntagonismo 22 CLO, OLACLO, OLAInibizioneInibizione reuptake NA reuptake NA ZIPZIP

Effetti collaterali dei farmaci Effetti collaterali dei farmaci antipsicotici: meccanismi recettorialiantipsicotici: meccanismi recettoriali

Recettori dopaminergiciRecettori dopaminergici::– Blocco D-2 Effetti extrapiramidali

Iperprolattinemia Recettori serotoninergiciRecettori serotoninergici::

– Blocco 5-HT2c Aumento di peso Recettori colinergiciRecettori colinergici::

– Blocco M-1 Disturbi accomodazione, xerostomia, stipsi

ritenzione urinaria, disturbi cognitivi

Recettori istaminergiciRecettori istaminergici::– Blocco H-1 Aumento di peso

Sedazione Recettori adrenergiciRecettori adrenergici::

– Blocco alfa-1 Ipotensione, tachicardia riflessa potenziamento azione prazosina

– Blocco alfa-2 Blocco attività antiipertensiva di clonidina

Antipsicotici e aumento di peso L’aumento di peso è un fenomeno

comunemente associato alla terapia antipsicotica

Il meccanismo dell’aumento di peso è tuttora sconosciutoFenomeno complesso influenzato da

molteplici fattoriL’antagonismo dei recettori 5HT-2c e H1 è un

possibile candidato L’aumento di peso è spesso correlato

alla risposta clinica e ai valori basali dell’indice di massa corporea (BMI)

Farmaci antipsicotici: quali sviluppi?Farmaci antipsicotici: quali sviluppi? Farmaci selettivi per Farmaci selettivi per

specifici sottotipi specifici sottotipi recettorialirecettoriali

Farmaci attivi su nuovi Farmaci attivi su nuovi bersaglibersagli–Sistema glutammatergico

Inibitori Trasportatore della glicina

Modulatori recettori NMDA Ampakine Agonisti recettori metabotropi

–Modulazione signalling e meccanismi intracellulari

NRINRISRISRI

5HT5HT 6/76/7

5HT5HT1/31/3

5HT5HT2A2AM1M1 H1H1

1/21/2

D2D2

AtipiciAtipici

D1D1D3/4D3/4

Vulnerabilità cellulare Vulnerabilità cellulare e patologie e patologie

psichiatrichepsichiatriche

Aum

enta

ta v

ital

ità

cel

lula

reRidotta vitalità cellulare

Stato neuronale

Effetti neurotroficied antiapoptotici

Neurogenesi

Effetti neuro-degenerativi

& pro-apoptotici

Neurotrasmettitori

Dopamine DAT knock-out mice

Glutamate PCP treated rats NMDA-R1 KD mice NMDA-R2A knock-out AMPA GluR1 knock-out

Modelli animali per la SchizofreniaNeurosviluppo

Etiological factors Prenatal stress or MD Fetal hypoxia Malnutrition Viral infection

Neuronal maturation Reeler mice Methylazoxymethanol Neonatal lesion

DAT KOmice

Characterization of Locomotion

Gainetdinov et al. Science 1999

Look at that knock-out go go go!!

DADA

THTH

DATDAT

DADA

THTH

Normal Normal NeurotransmissionNeurotransmission

(WT mice)(WT mice)

Lack ofLack ofDopamine TransporterDopamine Transporter

(DAT-KO mice)(DAT-KO mice)

Hyperactivity Is Dependent on Novel

Environment


Fumagalli et al. (2003), Mol. Psychiatry 8:898-899

Hyperactivity is associated with activation of postsynaptic DA receptors


Blocks D2 receptors

Caratteristiche degli AP Caratteristiche degli AP atipici:atipici:

Inibizione da pre-impulso Inibizione da pre-impulso (PPI)(PPI)

La PPI è un meccanismo secondo il quale la risposta ad uno stimolo è ridotta quando tale stimolo è preceduto da un pre-impulso.

Startle Stimulus

ResponseAmplitudePrepulse

Startle Stimulus

ResponseAmplitude

Startle alone

PPI is used as a model of attentional processes, and disruptions in PPI:- Have been observed in schizophrenic patients,- Can be induced by NMDA antagonists, such as MK-801 and PCP;- Is prevented by atypical APDs, including clozapine, risperidone, quetiapine, and olanzapine

Prepulse Inhibition in DAT Knock Out Mice

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