Introduzione alla schizofrenia: i sintomi e le ipotesi sulla loro

origine

Alfonso Tortorella

Dipartimento di Psichiatria

Università di Napoli SUN

.1

Diapositiva 1

.1 Università; 23/06/2006

Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

Traumi InfantiliFattori nutrizionali

Anossia Perinatale/ complicanze

ostetriche/ virus

schizofrenia

Eventi StressantiDivorzio

Anche quando si eredita la vulnerabilità genetica alla schizofrenia, la probabilitàdi sviluppare la malattia èinfluenzata da fattori

ambientali

Premorbid Prodromal

Gestation/Birth

Healthy

10 20 30 40 50

Years

Onset/deterioration Residual/sable

Natural History of Schizophrenia

Worseningseverity ofsigns and symptoms

AbnormalBrain Development

NeurochemicalDysregulation

Neurodegenerative?

Frankle et al., Neuroreport, 2003

Stage of Illness

Ipotesi patogenetiche della schizofrenia

• Alterato neurosviluppo– Migrazione neronale– Selezione neuronale– Sinaptogenesi– Circuitazione cerebrale

• Neurodegenerazione– Neuroplasticità– Necrosi e apoptosi– Fattori neurotrofici

• Alterazione progressiva del neurosviluppo

= neuronesano

= neuronedifettoso

Selezione neuronale corretta Selezione neuronale sbagliata

Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

Migrazione corretta Migrazione sbagliata

Sinaptogenesi

Konradi and Heckers, Biol. Psychiatry, 2001

A B C

D E F

Glutammato, sinaptogenesie circuitazione cerebrale

Konradi and Heckers, Pharmacol. Ther. 2003

A – Normal glutamatesystem

B – Hypoactiveglutamate system

Synapseformation

Synapsestabilization

Formation ofneuronal circuits

Sinaptogenesi nella corteccia visiva primaria

Frankle et al., Neuron, 2003

0

40

100

10 102 103 104 105

Days after conception (log scale)

20

60

80

• Birth

LGN

Puberty

• Death

VI

3

Spine dendritiche dei neuroni piramidali

nella corteccia prefrontale di pazienti con schizofrenia

Glantz & Lewis, Arch. Gen. Psychiatry, 2000

A

0.0

0.3

0.6

Subject group

0.1

0.4

0.5

Mean spine density (spines/µm)

0.2

C S P C S P C S P

A F2.37=2.52, p=0.09 B F2.37=6.01, p=0.006 C F2.37=2.70, p=0.08

Stahl S.M., Essential Psychopharmacology 2000

Connessione corretta

Stahl S. M., Essential Psychopharmacology 2000

Connessione sbagliata

Schizofrenia: disturbo genetico della sinapsi?

GRM3 = metabotropic glutamate receptor 3; G72; DAAO= d-amino acid oxidase;CHRNA7 = α7 nicotinic receptor; RGS4: regulator of G protein signalling 4; PRODH = prolinedehydrogenase; PPP3CC ; Akt1= protein kinase B; NRG1 = neuroregulin 1;DISC1 = disrupted-in-schizophrenia 1

Harrison & Weinberger, Mol. Psychiatry, 2005

GRM3 G72 DAAO CHRNA7 RGS4 PRODH PPP3CC Akt1 NRG1 Dysbindin DISC1

Neurotransmission Plasticity Synaptogenesis

Cellularneuropathology

Dysregulateddopaminergic transmission

Cognitive and othertrait features

Psychoticsymptoms

COMT

Espressione dei geni presinapticinella schizofrenia

PFC Area 9: all genes vs. changed gene groups

Frankle et al., Neuron, 2003

Control subjects

Schizophrenic

100 1000 10000 30000

30000

10000

1000

100

-10 -5 -2 1

2

5

10

Cy5 intensity

Cy3 intensity

Ipotesi patogenetiche della schizofrenia

• Alterato neurosviluppo– Migrazione neronale– Selezione neuronale– Sinaptogenesi– Circuitazione cerebrale

• Neurodegenerazione– Neuroplasticità– Necrosi e apoptosi– Fattori neurotrofici

• Alterazione progressiva del neurosviluppo

Neuroplasticità

– Neuroplasticità = capacità dei neuroni di rispondere agli stimoli modificando la forza delle connessioni sinaptiche, la citoarchitettura, la connettività e l’attività

• Include: funzione dendritica, ramificazione assonale, neurogenesi, sinaptogenesi, e long term potentiation

• Mediata, in parte, dalla “cascata” di secondi messaggeri indotta dall’interazione neurotrasmettitori-recettori

– Il cervello non è “fisso” dopo la fase di mielinizzazione che si completa con l’ adolescenza

– Va incontro ad un continuo rimodellamento morfologico

• Sinapsi, spine, arborizzazione dendritica, connettività

– La plasticità del cervello è essenziale per l’apprendimento e la memoria

Stahl SM, Esential Psychopharmacology, 2000

ApoptosiNecrosi

Suicidiodel neurone

Assassiniodel neurone

-7.5

0.0

7.5

Frontal Lobe Tissue Change (%

)-5.0

2.5

-2.5

5.0

PatientsControls

-25

50Cortical SulcalCSF Change (%

)

25

0

PatientsControls

-40

0

50

Frontal Lobe CSF Change (%

)

-30

30

-20

40

PatientsControls

Schizofrenia e neurodegenerazione

20

10

-10

Ho et al., Arch. Gen. Psychiatry, 2003

A B C

Fattori neurotrofici (BDNF*)

– I fattori neurotrofici garantiscono la sopravvivenza neuronale, la plasticità, la differenziazione,la sinaptogenesi, la connettività

• rimodellamento continuo delle sinapsi, spine, e dendriti

– BDNF è presente soprattutto nell’ippocampoe nella corteccia cerebrale

– Dati preliminari evidenziano alterazioni dei livellinella schizofrenia

*Brain-derived neurotrophic factor.

Il BDNF nella corteccia prefrontaledei soggetti con schizofrenia

Weickert et al., Mol. Psychiatry, 2003

Npg BDNF mRNA/20 µµ µµ

gRNA

0

1.0

2.5

2.0

1.5

0.5

S

*

NBONF PROTEIN

(% Con

trol)

0

60

120

100

80

20

S

*

40 Grains/cell

0

60

80

20

40

II III

*

V VICortical Layer

Neurogenesi

– Neurogenesi si riferisce alla produzione di nuovi neuroni• Si verifica nel cervello dell’adulto (Eriksson 1998; Kempermann 1999). I neuroni stabiliscono nuove connessioni• ↑ da un ambiente ricco di stimoli, esercizio, apprendimento (Gould 1999, 2000)• ↓ da stress, invecchiamento, e elevati livelli di glucocorticoidi (Gould 2000)

– Neurogenesi evidenziata nella zona subventricularee nell’ippocampo del cervello adulto (Gould 1999)

– Potenzialmente implicata nei cambiamenti delle aree cerebrale• Morfologia Cellulare, plasticità neuronale,e rimodellamento

– Verosimilmente mediata dalle neurotrofine (BDNF)

Ipotesi patogenetiche della schizofrenia

• Alterato neurosviluppo– Migrazione neronale– Selezione neuronale– Sinaptogenesi– Circuitazione cerebrale

• Neurodegenerazione– Neuroplasticità– Necrosi e apoptosi– Fattori neurotrofici

• Alterazione progressiva del neurosviluppo

Alterazione progressivadel neurosviluppo

– La schizofrenia si realizza quale conseguenza di alterazioni molteplici del neurosviluppo, di cui alcunesi verificano nelle fasi precoci della vita e nella prima infanzia (neurosviluppo precoce), altre durante l’adolescenza/prima vita adulta (neurosviluppo tardivo)

– Queste alterazioni tardive, già attive nei mesi precedenti l’inizio del primo episodio, continuano ad esercitare i loro effetti dannosi durante i primi anni di malattia

– Quali siano i meccanismi di neurosviluppo che garantiscono tale progressione della malattia non ènoto

Ho et al., 2003

Neuropatologia della schizofrenia

Andreasen et al., 2001

Dilatazioneventricolare

Controllo Pazientecon schizofrenia

Wright et al., 2000; Callicott & Weinberger, 1999

Alterazioni macroscopiche�Dilatazione dei ventricoli cerebrali�Riduzione del volume cerebrale (ippocampo, corteccia prefrontale, corteccia temporale superiore, talamo)

�Riduzione dello spessore corticale�Riduzione della girificazione corticale�Alterazioni morfologiche dell’ippocampo�Asimmetria cerebrale

Tali alterazioni sono presenti:● nei pazienti al primo episodio● nei pazienti drug-naive● prima dell’esordio● nei parenti sani a rischio

Punti critici:● risultati spesso contraddittori●modificazioni spesso di entità modesta ed espressi come media di gruppo

● aspecificità

Neuropatologia della schizofrenia

Alterazioni microscopiche� Riduzione delle dimensioni dei neuroni piramidali ippocampali e neocorticali PFC� Riduzione delle arborizzazioni e spine dendritiche dei neuroni piramidali PFC� Riduzione dei neuroni GABAergici “a candelabro” nella PFC � Riduzione markers funzionalità presinaptica (sianptofisina, complexina…)� Riduzione del numero dei neuroni talamici (nucleo medio-dorsale)� Riduzione del numero degli oligodendrociti� Riduzione dei livelli di acido N-acetilaspartico (marker di integrità neuronale) anche in pazienti al primo episodio o drug-naive in PFC e ippocampo� Presenza di raggruppamenti neuronali aberranti (per locazione e/o aggregazione) nella lamina III della corteccia entorinale e della sostanza bianca neocorticale� Globalmente tali alterazioni suggeriscono un deficit nell’elaborazione delle informazioni nella PFC e della sua connettività con altre aree cerebrali che, verosimilmente, sono responsabili della disfunzione cognitiva

Selemon, Goldman-Rakic,1999; Rajkowska et al., 1998; Glantz & Lewis, 2000; Garey et al., 1998Woo et al. 1998; Jakob & Beckmann 1986; Arnold et al., 1991; Bertolino & Weinberger, 1999

In definitiva la neuropatologia della schizofrenia sembra consistere in alterazioni quantitative di vari parametri che regolano i microcircuiti cerebrali e che interessano:

– l’arborizzazione denditrica

– i corpi neuronali

– gli assoni

– i terminali sinaptici

– elementi gliali

Esse sono responsabili della così detta disconnessione funzionale per cui la schizofrenia è oggi considerata una

Patologia della sinapsi